NSAIDs所致消化道粘膜損傷的防治

1、1會(huì)計(jì)學(xué)NSAIDs所致消化道粘膜損傷的防治所致消化道粘膜損傷的防治中國(guó)早期的阿司匹林廣告中國(guó)早期的阿司匹林廣告創(chuàng)傷創(chuàng)傷/ /過(guò)敏原過(guò)敏原細(xì)胞膜磷脂細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸內(nèi)過(guò)氧化物內(nèi)過(guò)氧化物白三烯及相關(guān)化合物白三烯及相關(guān)化合物前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放紅腫紅腫瘙癢瘙癢疼痛疼痛NSAIDsNSAIDs環(huán)氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.蔣宗濱.非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床研究.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志. 2006 12(4) Angel L

2、ANAS et al. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.有結(jié)直腸腺瘤病史的患者預(yù)防性長(zhǎng)期服用羅非昔布有結(jié)直腸腺瘤病史的患者預(yù)防性長(zhǎng)期服用羅非昔布增加發(fā)生血管栓塞的累患率增加發(fā)生血管栓塞的累患率兩組間前兩組間前18個(gè)月血管栓塞累患率無(wú)明顯差異，后個(gè)月血管栓塞累患率無(wú)明顯差異，后18個(gè)月羅非昔布組血個(gè)月羅非昔布組血管栓塞累患率明顯高于對(duì)照組管栓塞累患率明顯高于對(duì)照組Bresalier RS , Sandler RS et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 102 .三組年均發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每三組年均發(fā)病死

3、于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分別例每年）分別為為11.4、7.8、3.4n=2035Solomon SD , McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 80 .粘液層粘液層上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞pH2pH7胃腔胃腔管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一發(fā)于胃角附近的原因之一表皮生長(zhǎng)因表皮生長(zhǎng)因子子EGFEGF上皮細(xì)胞移行上皮細(xì)胞移行分裂分裂, ,分化分化, ,增殖增殖NSAIDs在胃腔酸性環(huán)境中呈脂溶性，透過(guò)胃黏膜屏障到達(dá)胃黏膜表面在胃腔酸性環(huán)境中呈脂

4、溶性，透過(guò)胃黏膜屏障到達(dá)胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面電離，產(chǎn)生在胃黏膜表面電離，產(chǎn)生H H+ +干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復(fù)干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復(fù)消化道損傷消化道損傷NSAIDs在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生H H+ +消耗粘液消耗粘液- -碳酸氫鹽屏障中的碳酸氫鹽屏障中的HCO-COX-1COX-1( (生理性生理性) )COX-2COX-2（炎癥誘導(dǎo)）（炎癥誘導(dǎo)）NSAIDsNSAIDs細(xì)胞保護(hù)作用細(xì)胞保護(hù)作用血小板活性血小板活性前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素花生四烯酸花生四烯酸 COX-2 COX-2 選擇性選擇性NSAIDsNSAIDs Vane JR, Bottl

5、ing RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258. 花生四烯酸花生四烯酸COX途徑抑制途徑抑制LOX途徑增強(qiáng)途徑增強(qiáng)白三烯生成增多白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）代謝途徑代謝途徑脂加氧酶脂加氧酶（LOX）代謝途徑代謝途徑中性粒細(xì)胞趨化中性粒細(xì)胞趨化黏附血管內(nèi)皮黏附血管內(nèi)皮黏膜血流灌注減少黏膜血流灌注減少欒好波，齊魯要事，2007 26（5）：297-299黏膜防御屏障黏膜防御屏障NSAIDs損傷機(jī)制損傷機(jī)制粘液粘液碳酸氫鹽層碳酸氫鹽層 對(duì)細(xì)胞的毒性作用，破壞細(xì)胞的分泌功能，損害粘對(duì)細(xì)胞的毒性作用，破壞細(xì)胞的分泌功能，損害粘

6、液碳酸氫鹽屏障液碳酸氫鹽屏障上皮細(xì)胞層上皮細(xì)胞層多重因素破壞上皮細(xì)胞及腺體多重因素破壞上皮細(xì)胞及腺體胃黏膜血流胃黏膜血流抑制抑制PG合成合成炎性介質(zhì)釋放炎性介質(zhì)釋放中性粒細(xì)胞黏附中性粒細(xì)胞黏附Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.高危因素高危因素相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度年齡年齡6075歲歲2.05.5有上消化道疾病史有上消化道疾病史1.25.3有消化性潰瘍病史有消化性潰瘍病史2.33.1有過(guò)消化道出血史有過(guò)消化道出血史2.613.5大劑量大劑量NSAIDs7.0中等劑量中等劑量NSAIDs9.0持續(xù)小

7、劑量阿司匹林持續(xù)小劑量阿司匹林1.512.7持續(xù)抗凝治療持續(xù)抗凝治療6.419.3長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素1.62.2長(zhǎng)期服用選擇性長(zhǎng)期服用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）6.3嚴(yán)重的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2.3心臟病史心臟病史1.31.8幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性1.82.4Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.Fries JF, Williams CA et al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):21

8、3-22.Huang JQ , Sridhar S. Lancet 2002 ; 359 : 14 22 .中華消化雜志編委會(huì)，2008 28(7) 447-450 Miederer SE ,et al. 2003 4(3): 140-146(7)PPIPPI抑制胃壁細(xì)胞抑制胃壁細(xì)胞Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性酶活性胃酸分泌胃酸分泌減少減少保護(hù)胃黏膜免受保護(hù)胃黏膜免受H H+ +侵襲侵襲達(dá)喜于胃黏膜表面達(dá)喜于胃黏膜表面層狀網(wǎng)絡(luò)晶格沉積層狀網(wǎng)絡(luò)晶格沉積及時(shí)中及時(shí)中和胃酸和胃酸形成保護(hù)膜及形成保護(hù)膜及HCO3-HCO3-儲(chǔ)池儲(chǔ)池中和中和NSAIDsNSAIDs電離出的電離出的H

9、H+ +，減少，減少NSAIDsNSAIDs對(duì)胃黏膜的直接刺激對(duì)胃黏膜的直接刺激孫波 李兆申,世界華人消化雜志, 2000 8(3)NSAIDsNSAIDs減少內(nèi)源性前列腺素生成減少內(nèi)源性前列腺素生成改善胃黏膜血流改善胃黏膜血流胃黏膜血供不足胃黏膜血供不足胃黏膜上皮細(xì)胞胃黏膜上皮細(xì)胞保護(hù)保護(hù)損傷損傷促碳酸氫鹽分泌促碳酸氫鹽分泌保護(hù)保護(hù)達(dá)喜促進(jìn)前列腺素合成達(dá)喜促進(jìn)前列腺素合成張金章，黃裕新世界華人消化雜志，1999，7(5)：410411達(dá)喜促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞達(dá)喜促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞EGF與與EGFR表達(dá)表達(dá)胃黏膜上皮細(xì)胞胃黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)修復(fù)NSAIDs致胃黏膜上皮致胃黏膜上皮細(xì)胞膜凋亡細(xì)胞膜凋

10、亡PPI誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡Tarnanski AS, et al.JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98G1期期G2期期S期期對(duì)照組49.518.429.4奧美拉唑組45.3*27.4#30.3奧美拉唑致胃奧美拉唑致胃SGC-7901細(xì)胞株細(xì)胞周期改變細(xì)胞株細(xì)胞周期改變()與對(duì)照組比較，與對(duì)照組比較，*:P0.05，#:P0.05。表明奧美拉唑早期致細(xì)。表明奧美拉唑早期致細(xì)胞周期改變，后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡胞周期改變，后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡朱永良、杜勤，中華消化雜志2001 21(4)：212-214傷指數(shù)傷指數(shù)（LI）水平水平孫波 李兆申，世界華人消化雜志，2000 8（3）Tarnanski AS,Tomikawa M. JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98張冬紅 董秀云等，中華消化雜志， 2008，28（5）：328332Dollinger HC, Liszkay M. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5 (3): 133-137 平平均均黏黏膜膜損損傷傷指指數(shù)數(shù)