慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)、終點(diǎn)和策略

1、慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)、終點(diǎn)和策略根據(jù)2002年全國(guó)hbv感染者血清流行病學(xué)調(diào)查，乙型肝炎農(nóng)而抗原(hbsag)流行率為9. 09%,約1. 2億 人，其中慢性乙型肝炎患者約為3000萬人，如無正確治療，慢性乙型肝炎患者5年后約10%20%可發(fā) 展為肝硬化，20%23%可發(fā)展為火代償期肝硬化，6%15%可發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌(1icc) o而5年存活率， 代償期肝硬化為55%,失代償期肝硬化為14%。每年死于乙型肝炎相關(guān)性肝病者約30萬人。此外，母親 為hbv攜帶者可通過垂直傳播使嬰兒受染，嬰兒時(shí)期感染iibv者90%以上將成為慢性iibv攜帶者，隨著年 齡的増長(zhǎng)，可反復(fù)發(fā)作肝炎，最后演變?yōu)槁?/p>

2、肝炎、肝硬化、肝衰竭和hcc,影響下一代的健鹿，危害極 大，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。一、慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)散導(dǎo)讀由于慢性乙肝的特殊性，其治療往往難以達(dá)到理想治療終點(diǎn)；那么臨床常用的治療終點(diǎn)是怎樣的呢？2移酶(alt)恢復(fù)正常，達(dá)到上述指標(biāo)后，還應(yīng)繼續(xù)治療至少半年，如仍保持上述指標(biāo)者，可考慮停藥觀察治療h標(biāo)應(yīng)是長(zhǎng)期、持續(xù)抑制和消除hbv復(fù)制，從而減輕和防止肝炎病變加重、復(fù)發(fā)和肝纖維化;減少和預(yù)防進(jìn)展為肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和hcc：提高患者的生活質(zhì)屋和生存期a町。二、慢性乙型肝炎的治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)應(yīng)符介治療fi標(biāo)。故終和理想的治療終點(diǎn)應(yīng)是hbsag 轉(zhuǎn)陰或hbsag血清轉(zhuǎn)換(血清

3、hbsag陰性，抗hbs陽性)。但h 前抗hbv的約物和方法很少能達(dá)到這樣的治療終點(diǎn)，可能需要很長(zhǎng) 吋期的有效治療。因此，it前抗病毒治療，尤其是核訂類似物的治療 終點(diǎn)如下。對(duì)乙型肝炎e抗原(hbeag)陽性的慢性乙型肝炎患者，應(yīng) 是hbeag血清轉(zhuǎn)換，血清hbvdna低于檢測(cè)值下限、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)日前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為libeag血淸轉(zhuǎn)換是1iby復(fù)制受抑制和肝組織病變好轉(zhuǎn)的標(biāo)志，并不等于病潭消除 和肝臟病變恢乩但亦有文獻(xiàn)報(bào)道，在拉米夫定治療出現(xiàn)iibeag血清轉(zhuǎn)換后,持久應(yīng)答率差別很大為38% 77%。3年累積復(fù)發(fā)率為36%54%"j。因此,出現(xiàn)hbeag血清轉(zhuǎn)換后,還應(yīng)繼續(xù)治療更長(zhǎng)時(shí)

4、間。對(duì)hbeag 陰性慢性乙型肝炎患者，不能用hbeag血清轉(zhuǎn)換作為治療終點(diǎn)，而是hbv dna水平達(dá)到檢測(cè)値下限、alt 恢復(fù)正常。療程至少1年,最好能達(dá)到ilbsag陰性或血清轉(zhuǎn)換。停止抗病毒治療后,須密切隨訪觀 察血清1ibv dna水平的變化。如有冋升趨勢(shì)，應(yīng)立即應(yīng)用有效的抗病毒治療，使z達(dá)到長(zhǎng)期持續(xù)抑制iibv 復(fù)制的目的。三、慢性乙型肝炎的治療策略綜介治療的方法仍是乙肝治療的主導(dǎo)。包括不同方法的聯(lián)介應(yīng)用以及同種方法屮不同藥物的聯(lián)合等。慢性乙型肝炎應(yīng)采用綜合治療方法：抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、改善肝功能和抗肝纖維化治療。而 抗病毒是主要和關(guān)鍵的治療。目前公認(rèn)，有效的抗病毒藥物是a -干

5、擾素，包括聚乙二醇化a -干擾素 (pegylated interferon- a , peg-a干擾素)和核昔類似物。但目前抗hbv治療的療效尚不滿意,只能 抑制而不能徹底淸除病毒。其原因很多，如iibvcccdna難以消除；產(chǎn)生免疫耐受；iibv可發(fā)牛耐藥突 變而對(duì)核背(酸)類似物產(chǎn)生耐藥；以及hbvdna可與宿主細(xì)胞的dna整合難以消除等。但目前認(rèn)為主要 因素：一是hbv復(fù)制的原始模板一一hbv cccdna半哀期長(zhǎng)，不易降解；目前的抗病毒藥不能消除hbv cccdnao iibv cccdna是iibv持續(xù)復(fù)制和抗病毒治療復(fù)發(fā)的原因。二是患者存在不同程度對(duì)hbv的免疫耐 受，使hi3v

6、不易被免疫清除，長(zhǎng)期其至終身在體內(nèi)存留和復(fù)制。曰如何清除hbv cccdna?目前-認(rèn)為冇兩種策略： 通過有效、長(zhǎng)療程的抗hbv商物治療：可長(zhǎng)期、明顯抑制hbv外源性感染和內(nèi)源性復(fù)制，持續(xù)減 少和阻斷對(duì)hbv cccdna庫的補(bǔ)充,最后達(dá)到使其耗竭的目的。因此,必須強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期、有效的抗hbv治療。 打破免疫耐受，捉高特界性免疫功能：消除免疫耐受，提高人體免疫功能，尤其是特界性細(xì)胞免疫功能，通過細(xì)胞溶解機(jī)制和非細(xì)胞溶解機(jī)制,消除細(xì)胞內(nèi)、外的11bv,包括hbv cccdna,這是根治iibv 關(guān)鍵的治療措施。但由丁-免疫耐受的機(jī)制迄今尚不晴楚，ii前尚無有效治療方法。而免疫耐受機(jī)制和程度，個(gè)體差異

7、很 大，治療效果亦不同。到忖前為止，尚無針對(duì)免疫耐受有效的特并性免疫治療，各種治療性疫苗尚在研究 中。研究hbv感染的免疫耐受機(jī)制和治療，雖然難度很大，但這是治療hbv感染的根本措施，應(yīng)加強(qiáng)研如何進(jìn)行長(zhǎng)期有效的抗病毒治療？近年來，髙效、低毒的抗hbv藥不斷出現(xiàn)，為有效治療慢性乙型 肝炎創(chuàng)造了條件。單一抗病毒藥如a -干擾素，尤其是peg- a干擾素療效優(yōu)于a -干擾素，每周注射 1次，使用方便，因其有免疫調(diào)節(jié)作用,常有治療后效應(yīng),易獲得持續(xù)療效,不產(chǎn)生耐藥性。但不良反應(yīng) 較多且大，不宜用于肝功能失代償?shù)幕颊?，且須注射治療。新的核昔類似物不斷出現(xiàn)，抗hbv療效快而 強(qiáng)，適應(yīng)證較廣，不良反應(yīng)少，可

8、以口服，使用方便，但須長(zhǎng)期治療；停藥后易岀現(xiàn)病情惡化；長(zhǎng)期治 療易發(fā)生病毒耐藥突變，可產(chǎn)生耐藥而使病情反彈。曰近年來，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者采用以下治療方法： 聯(lián)合治療：是否可以提高抗hbv的療效？到目前為i匕尚無肯定冇效的聯(lián)合治療方法。但聯(lián)合應(yīng)用抗hbv不同作用靶位和機(jī)制的藥物，可能會(huì)產(chǎn)生抗iibv的協(xié)同作用。應(yīng)選用何種藥物聯(lián)合？如何聯(lián)合？其耐藥性和不良反應(yīng)如何？尚須進(jìn)一步研究。且聯(lián)合治療跖費(fèi)較貴，是否符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，有待進(jìn)一步研究。 序貫治療：將有效的抗hbv藥連續(xù)、交替和順序應(yīng)用于治療。其可長(zhǎng)療程并有效地抗hbv,防止 病毒耐藥突變和減少藥物不良反應(yīng)。新的冇效抗hbv藥的不斷研制和臨床應(yīng)用，為

9、序貫治療創(chuàng)造了更多可 供選擇的有效藥物和良好的治療條件，符介長(zhǎng)期、有效抗hbv治療的原則。但應(yīng)選擇哪些冇效的抗11bv藥 物？如何進(jìn)行有效的序貫治療？還須進(jìn)一步研究。 個(gè)體治療：根據(jù)病毒的特點(diǎn)（如hbv的基因型、病毒變異情況等）、患者的個(gè)體因索（如年齡、肥 胖等）和免疫狀態(tài)；對(duì)抗hbv治療的應(yīng)答和耐受性等。個(gè)體治療是減少抗hbv治療個(gè)體差杲，提高抗hbv 療效的冇效治療方法。但影響因素很多而且復(fù)雜，尚須進(jìn)一步研究。慢性乙型肝炎是一種難治性疾病，h前耍徹底淸除hbv,達(dá)到疾病治愈的ii標(biāo)，還有很大的難度。如何打破患者的免疫耐受？如何清除hbvcccdna?如何監(jiān)測(cè)和防止病毒的耐藥突變？合理的抗病

10、毒藥物 的治療終點(diǎn)是什么？適宜的療程應(yīng)該多長(zhǎng)？均有待進(jìn)-步的研究和解決。參考文獻(xiàn)1梁曉峰，陳園生，王曉軍，賀雄，陳麗娟，王駿，林長(zhǎng)纓，白呼群，嚴(yán)俊，崔鋼，于競(jìng)進(jìn).中國(guó)3 歲以上人群乙型肝炎血淸流行病學(xué)研究.中華流行病學(xué)雜志，2005, 26： 655658.2 lok as, mcmahon bj： practice guidelines committee, american association for the study of liver diseases(aasi.d) chronic hepatitis b： update of recommenda-tions. hepatolo

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