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文檔簡介
1、會計學(xué)1OPTIMA研究研究(ynji)詳解詳解第一頁,共21頁。研究背景:研究背景:生物制劑出現(xiàn)以來,風(fēng)濕疾病的治療體系發(fā)生了改變。它可以有效生物制劑出現(xiàn)以來,風(fēng)濕疾病的治療體系發(fā)生了改變。它可以有效(yuxio)的緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀,控制疾病進(jìn)展的緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀,控制疾病進(jìn)展但是,一種生物制劑與甲氨蝶呤但是,一種生物制劑與甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)聯(lián)用與甲氨蝶呤單藥治療相比對于維持聯(lián)用與甲氨蝶呤單藥治療相比對于維持RA患者低疾病活動度的長期獲益尚未明確患者低疾病活動度的長期獲益尚未明確研究目的:研究目的:OPTIMA研究旨在評估早期研究旨在評估早期RA(達(dá)到
2、或未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度達(dá)到或未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度)患者使用阿達(dá)木單抗聯(lián)合患者使用阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX或或MTX單藥的治療策略調(diào)整單藥的治療策略調(diào)整Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第1頁/共20頁第二頁,共21頁。研究設(shè)計:研究設(shè)計:本研究為期本研究為期78周,屬于隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究周,屬于隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究來自歐洲、北美、南美、非洲來自歐洲、北美、南美、非洲(fi zhu)、澳大利亞、新西蘭的、澳大利亞、新西蘭的161所醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加所醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加研究分為二個時期:研究分為
3、二個時期:Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第2頁/共20頁第三頁,共21頁。入組標(biāo)準(zhǔn):入組標(biāo)準(zhǔn):18歲,處于疾病活動期的歲,處于疾病活動期的RA患者患者(持續(xù)時間持續(xù)時間1年年),診斷標(biāo)準(zhǔn)參照,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年修訂的年修訂的ACR(美國風(fēng)濕病協(xié)會美國風(fēng)濕病協(xié)會)分類標(biāo)準(zhǔn)分類標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn):之前接受過腫瘤壞死因子抑制劑、之前接受過腫瘤壞死因子抑制劑、 MTX或兩種以上或兩種以上DMARDs治療;免疫功能不全;孕期或計劃懷孕治療;免疫功能不全;孕期或計劃懷孕接受接受NSAID、強(qiáng)的松或
4、相當(dāng)于強(qiáng)的松、強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松(10mg/d)協(xié)同治療的患者需在基線協(xié)同治療的患者需在基線(jxin)之前至少之前至少4周達(dá)到穩(wěn)定的用藥劑量周達(dá)到穩(wěn)定的用藥劑量Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第3頁/共20頁第四頁,共21頁。1636名患者(hunzh)1032名患者(hunzh)1:1隨機(jī)分組阿達(dá)木單抗+ MTX聯(lián)合治療組(n=515)安慰劑+ MTX單藥治療組(n=517)466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究604名患者脫落49名患者脫落57名患者脫落Smolen JS, e
5、t al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第4頁/共20頁第五頁,共21頁。207名達(dá)到穩(wěn)定(wndng)的低疾病活動度(DAS3.2)在第22周和第26周259名未達(dá)到(d do)穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS3.2)在第22周和第26周112名達(dá)到(d do)穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS3.2)在第22周和第26周348名未達(dá)到穩(wěn)定的低疾病活動度(DAS3.2)在第22周和第26周安慰劑+ MTX組(阿達(dá)木單抗中斷組,n=102)阿達(dá)木單抗+ MTX組(阿達(dá)木單抗持續(xù)組,n=105)開放性阿達(dá)木單抗+ MTX組(阿達(dá)木單抗繼續(xù)組,
6、n=259)安慰劑+ MTX組(MTX單藥組,n=112)開放性阿達(dá)木單抗+ MTX組(阿達(dá)木單抗解救組,n=348)89名完成95名完成216名完成97名完成295名完成10脫落43脫落53脫落二期研究分組466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究13脫落15脫落Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第5頁/共20頁第六頁,共21頁。主要終點(diǎn):主要終點(diǎn):隨訪結(jié)束隨訪結(jié)束(第第78周周)時,患者達(dá)到低疾病活動度評價標(biāo)準(zhǔn)時,患者達(dá)到低疾病活動度評價標(biāo)準(zhǔn)(ACR20,50,70以及以及(yj)DAS
7、28)以及以及(yj)影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查(總總Sharp評分評分(TSS)改變改變0.5)疾病無進(jìn)展疾病無進(jìn)展DAS28:28個關(guān)節(jié)的疾病活動度評分 評分范圍:09.4 DAS3.2界定為低疾病活動度ACR20,50,70:患者關(guān)節(jié)腫脹及觸痛的個數(shù)(28 個)有20%,50%,70%的改善以及下列5 項參數(shù)中至少3 項有20%,50%,70%的改善 患者對疼痛的自我評價(VAS) 患者對目前疾病總體狀況的自我評價(VAS) 醫(yī)生對患者疾病總體狀況的評分(VAS) 健康評估問卷(HAQ) 急性反應(yīng)物(ESR、CRP)TSS :Sharp總評分 采用放射相評價關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷 TSS 0.5界定為
8、疾病控制良好Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第6頁/共20頁第七頁,共21頁。結(jié)果:結(jié)果:一期一期(y q)研究結(jié)果,阿達(dá)木單抗組研究結(jié)果,阿達(dá)木單抗組ACR20,50,70反應(yīng)率均高于反應(yīng)率均高于MTX單藥組單藥組二期研究結(jié)果,三組患者二期研究結(jié)果,三組患者ACR20反應(yīng)率相當(dāng);阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組反應(yīng)率相當(dāng);阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組ACR50,70反應(yīng)率顯著高于阿達(dá)木單抗中斷組和反應(yīng)率顯著高于阿達(dá)木單抗中斷組和MTX單藥治療組單藥治療組結(jié)論:持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗結(jié)論:持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤,
9、甲氨蝶呤,RA患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤單藥組n=112阿達(dá)木單抗中斷組n=102阿達(dá)木單抗持續(xù)組n=105患者比例(%)02652780265278 0265278時間(周)時間(周)時間(周)ACR20ACR50ACR70P0.0001P0.05P0.001P0.05P0.001P0.0001第7頁/共20頁第八頁,共21頁。結(jié)果:以結(jié)果:以DAS28為評價標(biāo)準(zhǔn)為評價標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)一期研究以及二期研究前期一期研究以及二期
10、研究前期患者疾病活動度控制良好的順位:阿達(dá)木單抗持續(xù)組阿達(dá)木單抗中斷組甲氨蝶呤單藥組患者疾病活動度控制良好的順位:阿達(dá)木單抗持續(xù)組阿達(dá)木單抗中斷組甲氨蝶呤單藥組二期研究后期:二期研究后期:順位發(fā)生改變:阿達(dá)木單抗持續(xù)組甲氨蝶呤單藥組阿達(dá)木單抗中斷組順位發(fā)生改變:阿達(dá)木單抗持續(xù)組甲氨蝶呤單藥組阿達(dá)木單抗中斷組結(jié)論:即使結(jié)論:即使RA患者治療達(dá)到了低疾病活動度,也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療患者治療達(dá)到了低疾病活動度,也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.患者比例(%)時間(
11、周)02652780265278時間(周)DAS283.2DAS282.6甲氨蝶呤單藥組n=112阿達(dá)木單抗中斷組n=102阿達(dá)木單抗持續(xù)組n=105P0.0001P0.05P0.001P0.05P0.001P0.0001010080604020第8頁/共20頁第九頁,共21頁。相比于基線(jxin)的TSS評分改變時間(shjin)(周)結(jié)果:結(jié)果: 78周二期研究結(jié)束時周二期研究結(jié)束時 TSS改變最小的是阿達(dá)木單抗持續(xù)治療組 改變最大的是MTX單藥治療組結(jié)論:阿達(dá)木單抗結(jié)論:阿達(dá)木單抗+MTX持續(xù)治療控制患者疾病進(jìn)展持續(xù)治療控制患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn))療效最優(yōu)療效最優(yōu)Smole
12、n JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤單藥組阿達(dá)木單抗中斷組阿達(dá)木單抗持續(xù)組患者數(shù)1121041021091029810910298第9頁/共20頁第十頁,共21頁。結(jié)論:甲氨蝶呤單藥治療未達(dá)標(biāo)結(jié)論:甲氨蝶呤單藥治療未達(dá)標(biāo)(第第26周周)時,調(diào)整治療方案,加用阿達(dá)木單抗可有效時,調(diào)整治療方案,加用阿達(dá)木單抗可有效(yuxio)改善達(dá)改善達(dá)標(biāo)率標(biāo)率患者(hunzh)比例(%)患者比例(%)Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)6
13、1751-1.阿達(dá)木單抗+MTX聯(lián)合治療組(一期研究,n=513)阿達(dá)木單抗解救組,第52周,n=348阿達(dá)木單抗解救組,第78周,n=348第10頁/共20頁第十一頁,共21頁。一期研究:一期研究:阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤聯(lián)合治療組能夠更有效甲氨蝶呤聯(lián)合治療組能夠更有效的控制的控制RA患者疾病進(jìn)展患者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)二期研究:二期研究:對于甲氨蝶呤單藥治療未能延緩疾病進(jìn)展的患對于甲氨蝶呤單藥治療未能延緩疾病進(jìn)展的患者,加用阿達(dá)木單抗可以有效的減緩者,加用阿達(dá)木單抗可以有效的減緩RA患患者疾病進(jìn)展者疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)結(jié)論:生物制劑
14、比傳統(tǒng)的結(jié)論:生物制劑比傳統(tǒng)的DMARDs更有效控制更有效控制疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn) ,且起始,且起始就聯(lián)合兩種藥物治療控制效果更佳就聯(lián)合兩種藥物治療控制效果更佳相比于基線的TSS評分(png fn)改變時間(周)聯(lián)合治療組(一期研究,n=508)阿達(dá)木單抗解救組(n=331)Smolen JS, et al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第11頁/共20頁第十二頁,共21頁。不良反應(yīng)發(fā)生率無組間差異不良反應(yīng)發(fā)生率無組間差異(chy)阿達(dá)木單抗中阿達(dá)木單抗中斷組斷組(n=102)(n=102)阿
15、達(dá)木單抗持阿達(dá)木單抗持續(xù)組續(xù)組(n=105)(n=105)阿達(dá)木單抗繼阿達(dá)木單抗繼續(xù)組續(xù)組(n=259)(n=259)MTXMTX單藥組單藥組(n=112)(n=112)阿達(dá)木單抗解阿達(dá)木單抗解救組救組(n=348)(n=348)任意AE79(77.5%)75(71.4%)199(76.8%)83(74.1%)270(77.6%)由于藥物不良反應(yīng)而脫落7(6.9%)3(2.9%)14(5.4%)6(5.4%)20(5.7%)可能與研究藥物相關(guān)的AE27(26.5%)26(24.8%)78(30.1%)32(28.6%)126(36.2%)嚴(yán)重不良事件11(10.8%)12(11.4%)18(6
16、.9%)9(8.0%)32(9.2%)可能與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件4(3.9%)3(2.9%)5(1.9%)1(0.9%)11(3.2%)嚴(yán)重感染性不良反應(yīng)4(3.9%)6(5.7%)4(1.5%)2(1.8%)8(2.3%)機(jī)會性感染(排除肺結(jié)核)1(1.0%)02(0.8%)1(0.9%)4(1.1%)肺結(jié)核1(1.0%)0002(0.6%)惡性腫瘤(排除非黑素瘤皮膚癌)1(1.0%)03(1.2%)2(1.8%)2(0.6%)非黑素瘤皮膚癌00003(0.9%)充血性心力衰竭相關(guān)001(0.4%)03(0.9%)致死性不良事件001(0.4%)02(0.6%)Smolen JS, e
17、t al. Lancet. 2013 Oct 25. pii: S0140-6736(13)61751-1.第12頁/共20頁第十三頁,共21頁。丹麥全國丹麥全國DANBIO登記登記(dngj)庫中臨床實(shí)踐庫中臨床實(shí)踐8年監(jiān)測結(jié)果年監(jiān)測結(jié)果Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 擴(kuò)展擴(kuò)展(kuzhn)研究研究第13頁/共20頁第十四頁,共21頁。療效療效(lioxio)(ACR70反應(yīng)率反應(yīng)率)的優(yōu)勢比的優(yōu)勢比(OR)阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗vs 英夫利昔單抗英夫利昔單抗阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗vs 依那西普依那西普依那西普依
18、那西普vs 英夫利昔單抗英夫利昔單抗停藥的風(fēng)險比停藥的風(fēng)險比(HR)英夫利昔單抗vs 阿達(dá)木單抗英夫利昔單抗vs 依那西普阿達(dá)木單抗vs 依那西普Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 第14頁/共20頁第十五頁,共21頁。16P結(jié)論:阿達(dá)木單抗治療結(jié)論:阿達(dá)木單抗治療(zhlio)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率優(yōu)于依那西普、英夫利昔單抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)率、緩解率優(yōu)于依那西普、英夫利昔單抗Hetland ML, et al. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32. 患者比例(%)第15頁/共20頁第十六頁,共21頁。持續(xù)聯(lián)用阿達(dá)木單抗+MTX,RA患者遠(yuǎn)期疾病活動度控制更佳即使RA患者治療達(dá)到了低疾病活動度,也不應(yīng)該輕易中斷生物制劑的治療阿達(dá)木單抗+MT
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