動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則修訂版20150610

1、動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則2015年修訂版（征求意見稿）一、前言本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人/ 制造商對動物源性醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準(zhǔn)備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等） 、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險。因此，對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，

2、需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果注冊申請人/ 制造商在準(zhǔn)備醫(yī)療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比，進而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。本指導(dǎo)原則是在注冊申報資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（研究資料、風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點提出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/ 制造商應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊管理辦法的相關(guān)要求并參照醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定、關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告（國食藥監(jiān)械2006 407 號） 、 關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊

3、申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（總局公告2014 年第 43 號） 、 YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2007 動物源醫(yī)療器械第 1 部分： 風(fēng)險管理應(yīng)用、 YY/T 0771.2-2009/ISO22442-2:2007 動物源醫(yī)療器械第 2 部分：來源、收集與處珞的控制、YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007 動物源醫(yī)療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病（TSEE因 子去除與滅活的確認(rèn)等其它相關(guān)文件的要求。注冊申請人/ 制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人/ 制造商還應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確

4、定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/ 制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）的注冊申報。本指導(dǎo)原則同樣

5、適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。三、基本要求（一）動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求動物源性醫(yī)療器械的產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還需增加下述內(nèi)容：1. 研究資料對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/ 或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險評價起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響

6、著動物源性材料所具有風(fēng)險的高低。對于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)需建立起一套追溯體系，以便在發(fā)現(xiàn)不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發(fā)生。此外，定點飼養(yǎng)、定點采購、定點屠殺，以及根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風(fēng)險的必要手段。為降低動物源性材料的免疫原性風(fēng)險，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)、a -Gal

7、抗原和其他小分子物質(zhì)等）進行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M行消除/ 隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。因此，產(chǎn)品技術(shù)報告至少需增加以下內(nèi)容： 動物的種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來源（對于無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體

8、描述； 對于常規(guī)定點飼養(yǎng)的動物種類（如牛、羊、豬、馬、雞等） ，提供制造商與動物定點飼養(yǎng)單位（或雙方分別與中間商）簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商（如動物源性材料供應(yīng)商），需提供所有中間商的有關(guān)資質(zhì)證明； 對于常規(guī)定點屠宰的動物種類，提供制造商（或動物源性材料供應(yīng)商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明； 對于所取材動物的檢疫/ 防疫證明性資料, 在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等； 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、 屠宰及加

9、工方面的情況）的承諾；注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。 對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（具體內(nèi)容可參見本章第（二）節(jié)）； 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗（例如按照 GB/T16886.20/ISO 10993-20 進行的免疫毒理學(xué)試驗，參照YY/T0606.25進行的殘留DNA僉測及a -Gal抗原的檢測，或通過其他物理的或化學(xué)的試驗間接地證明產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制）數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。注： 在按照 GB/T16886.20/ISO 10993-20 進行動物試

10、驗的免疫毒理學(xué)評價時宜充分考慮到動物種屬對動物源性生物材料 /醫(yī)療器械免疫反應(yīng)的敏感性和特異性。如：a -Gal抗原是 一種引起人體超急性或慢性免疫排斥反應(yīng)的主要靶抗原，其廣泛存在于除古世紀(jì)猴、類人猿、狒狒之外的低等動物體內(nèi)。因此，使用常規(guī)的野生型動物不能充分地評價a-Gal抗原殘留可能給人體帶來的免疫排斥反應(yīng)風(fēng)險。國內(nèi)外均已研發(fā)出a-Gal抗原缺失的小動物模型，如a -Gal抗原缺失小鼠。建議使用特殊的模式動物，如：a -Gal抗原缺失的模式動物進行 動物源性生物材料/醫(yī)療器械可能帶來的不期望的免疫反應(yīng)評價。2. 風(fēng)險分析資料對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和 / 或傳染性

11、病原體感染以及免疫原性風(fēng)險的分析、控制 以及殘余風(fēng)險的分析。鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，申請者/ 制造商需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風(fēng)險/ 受益比。對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎(chǔ)上再對其進行有效地控制。對感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。因此，產(chǎn)品風(fēng)險分析報告需至少增加以下內(nèi)容： 使用動物源性材料的原因，對

12、于所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析； 對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/ 或傳染性病原體的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、動物源性蛋白質(zhì)飼料的使用情況、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件）； 對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，需提交原件或公證件）； 對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/ 或傳染性病原體的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施； 對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的

13、免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。注：該項內(nèi)容可按照YY/T 0771 / ISO 22442 提供。3. 產(chǎn)品技術(shù)要求當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)一般是通過體外試驗測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細胞數(shù)量、殘留 DNA含量、殘留a -Gal抗原表位含量、殘留雜蛋白含量等）。產(chǎn)品性能研究資料中需給出制定這些具體指標(biāo)及檢測方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可控制在可接受范圍。注：可結(jié)合a -Gal抗原缺失小動物模型的免疫學(xué)評價制定產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的技

14、術(shù)指標(biāo)和可接受范圍，如殘留DN哈量及殘留a -Gal抗原表位含量的技術(shù)指標(biāo)。4. 產(chǎn)品說明書出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。（二）病毒滅活有效性驗證資料為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝。因此，在動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料中需增加對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。注： 關(guān)于進行滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝有效性驗證的驗證機構(gòu)的資質(zhì)要求需遵循相應(yīng)的法規(guī)?？紤]到某些病毒可能會對從事驗證研究的人員造成健康危害，宜考慮采取適宜的保護措施。對這些

15、工藝的去除/ 滅活病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則：1 . 驗證研究的設(shè)計（ 1）病毒滅活有效性驗證研究通常是將已知量的指示用活病毒，加入到模擬的原液（材料）或者不同生產(chǎn)工藝階段的中間產(chǎn)品中，然后定量測定經(jīng)特定工藝步驟或者技術(shù)方法處理后病毒滴度下降的幅度，由此評價工藝的去除/ 滅活病毒效果。所采用的病毒定量檢測分析方法需具有充分的靈敏度和可重復(fù)性，需設(shè)計適宜的重復(fù)樣本試驗和對照，以確保結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義上足夠的精確性（ 同一檢測方法內(nèi)不同樣本間差異的95%可信限宜達到±0.5log 以內(nèi)，否則需對檢測結(jié)果的可信度進行充分的論證） 。需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會對檢測的準(zhǔn)確

16、度造成干擾，盡量設(shè)計采取相應(yīng)措施避免這些干擾。若無法避免，必要時需對干擾進行定量評估。若采用感染性病毒檢測以外的其他方法進行病毒測定，需提供充分的論證依據(jù)和理由。（ 2）需合理設(shè)計與實際生產(chǎn)工藝相關(guān)的病毒去除/ 滅活研究試驗方案。一般只對病毒去除/ 滅活的有效工藝步驟進行驗證，不必對每個生產(chǎn)工藝步驟都進行驗證。采用模擬生產(chǎn)工藝 （縮小的工藝）的方法， 需盡可能模擬真實生產(chǎn)過程，按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進行設(shè)計。需分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對病毒滅活效果的影響。（ 3）如果可能，試驗樣品中的病毒宜不經(jīng)過進一步的處理（如超速離心、透析）或儲存而直接進行檢測。在進一步處理或儲

17、存無法避免時，宜采用適當(dāng)?shù)膶φ眨源_定這些處理和儲存過程對研究結(jié)果的影響。需詳細說明樣本制備及驗證試驗的過程并論證其合理性。（ 4）病毒滅活、去除的有效性同材料的結(jié)構(gòu)、尺寸和形狀以及病毒在材料中的分布有關(guān)，在研究設(shè)計中宜對此予以考慮。當(dāng)驗證樣品為固體材料時，需盡量模擬生物材料的病毒負載方式，使負載病毒充分而且均勻地浸入到材料的內(nèi)部。若此法不可行，則需采用對于去除/ 滅活效果更為不利的病毒負載方式。（ 5）為達到有效的去除/ 滅活效果，通常需聯(lián)合使用滅活與去除步驟，甚至多個從機制上能夠互補的去除和/ 或滅活步驟。要獲得對每個有效步驟的準(zhǔn)確評價，必須保證每個步驟在起始時加入了足夠多的病毒負載量。然

18、而，所加入的病毒懸液的體積不宜超過將要染毒的試驗樣品總體積的10%，以使試驗樣品在成分方面與生產(chǎn)材料保持相近。一般需將病毒加入到每個待驗證步驟的中間品內(nèi)，有些情況下則將高滴度的病毒直接加入到未處理的原液（材料）中，然后檢測兩個步驟之間病毒滴度的下降情況。計算病毒滴度的降低量要基于染毒的原材料中可檢測的病毒量，而不是基于所加入的病毒量。（ 6）滅活研究宜設(shè)計為在不同的時間點（包括零時）采樣，從而建立滅活動力學(xué)曲線。（ 7）在進行去除研究時，如通過將病毒分離為沉淀物或去除某些組分來降低病毒感染性，則需對被除去的樣品也進行研究。宜盡可能給由病毒在不同部分間的對比分布。2 .指示病毒的選擇首先，需要選

19、擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病 毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性 質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需 有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三， 指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需A106/mL）。表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù) 生產(chǎn)工藝研究情況，對物理和 /或化學(xué)處理具有不同的耐受 性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒 生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實 際結(jié)果會隨著處理情況的變化而變化。表1已用于病毒清除研究的病毒舉例病是科屬

20、膜大小(nm )形狀耐受性宿主基因組小囊狀口腔炎病毒彈狀病毒水泡性病毒馬牛RNA有70 X 175子彈狀低副流感病是副粘液病是副粘液病是多種RNA有100-200多面體/球形低鼠白血病病是（MuLS逆轉(zhuǎn)錄病毒C型腫瘤病毒小鼠RNA有80-110球形低辛德比斯病毒披蓋病毒阿爾發(fā)病毒人RNA有6070球形低牛病毒性腹瀉病披蓋病毒瘟病毒牛RNA有50-70多面體/低(PRV皰疹病毒水痘病毒豬DNA有120-200球形中脊髓灰質(zhì)炎/賓1型病毒（polio微小RNAW毒腸道病毒人RNA無25-30二十面體中V)腦心肌炎病毒（EMC微小RNAW毒心病是小鼠RNA無25-30二十面體中呼腸孤病毒3型呼腸孤病

21、毒正呼腸孤病毒各種RNA無60-80球形中猿猴空泡病毒40（SV40）多瘤病毒多瘤病毒猴DNA無40-50二十面體很高人類免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒慢病母人RNA有80-100球形低甲型肝炎病毒微小RNAW毒肝炎病是人RNA無25-30二十面體高細小病毒（犬、細小病毒細小病毒犬豬DNA無18-24二十面體很高球形偽狂犬病毒豬）（ppy毒（BVDV3 .效果的判定（1）病毒去除/滅活的總量（降低系數(shù)）驗證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全過程中估計去除/滅活病毒的總量（用去除/滅活 前后病毒滴度的常用對數(shù)的差值表示）。如果產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟（

22、這里指不同機制的步驟），需分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低 的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限 性，如分步驟中病毒降低量w110g則不宜將其計算在總量中。原則上病毒降低總量6 logs （即病毒滴度下降到未滅活時滴度的百萬分之一）表示該工藝去除/滅活病毒有效。在分析試驗結(jié)果時需注意，如果將多步驟的去除/ 滅活病毒降低系數(shù)相加（特別是將滅活效果不明顯的步驟相加）或者將工藝過程中重復(fù)采用的同樣或者類似滅活機制形成的滅活效果累加，可能會高估工藝實際能達到的效能。需注意有效步驟對病毒的去除/ 滅活效果可能與實際生產(chǎn)工藝中使用的效果有一定偏差。需認(rèn)清的是，即使驗證研究證明了去除/ 滅

23、活病毒工藝的有效性，這僅說明動物源材料中殘留病毒的感染性大幅度降低，但其數(shù)值永遠不可能降至零。（ 2）病毒去除/滅活動力學(xué)評價驗證結(jié)果不能僅考慮病毒降低量，同時也要考慮病毒滅活動力學(xué)。需以作圖的形式報告滅活動力學(xué)驗證結(jié)果。如果病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果病毒滅活速率緩慢，在滅活結(jié)束時才達到最低檢出限度值，則不能認(rèn)為是一個有效的病毒滅活方法。如果滅活曲線與歷史數(shù)據(jù)相比不夠典型，宜給予特別的考慮和解釋。4. 關(guān)于朊蛋白由于目前尚難以采用朊蛋白（如傳播性海綿狀腦病因子）的指示因子對去除朊蛋白的工藝進行驗證，因此對牛、羊源性材料制品的傳播性海綿狀腦病安全性還主要

24、是對源頭進行控制。基于目前對朊蛋白滅活工藝驗證的認(rèn)知程度，對于牛、羊源性醫(yī)療器械，可以接受按照本節(jié)第1、 2、 3 條規(guī)定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應(yīng)的要求也將隨時調(diào)整。四、其它需要注意的問題（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/ 制造商需進行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊證、GMPE書等），若能證明已經(jīng)達到了以上提到的對動物源性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，需提交原件或公證件），以及相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)或資料，并