英國肝素應(yīng)用和監(jiān)控指南

1、英國肝素使用和監(jiān)控指南簡介英國肝素使用和監(jiān)控指南簡介1 英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會2005制定 起草小組: 英國醫(yī)學(xué)專家代表 證據(jù)來源: Medline檢索到的出版物，在ACCP和SIGN的基礎(chǔ)上增加了新近研究的結(jié)果。 針對：抗凝治療的醫(yī)療專業(yè)人士2肝素類藥物的基礎(chǔ)肝素類藥物的基礎(chǔ)肝素類藥物的監(jiān)控肝素類藥物的監(jiān)控 治療建議治療建議肝素類藥理化特性常見問題解答VTE預(yù)防VTE治療動脈血栓栓塞治療特殊情況肝素類藥物禁忌癥副反應(yīng)如何監(jiān)控3肝素的化學(xué)性質(zhì)肝素的化學(xué)性質(zhì)化學(xué)成分為天然氨基葡聚糖，分子量分子量5,000-35,000 D，平均分子量：，平均分子量：13,000-15,000

2、D，比活性180-220 IU/mg體內(nèi)由肥大細(xì)胞產(chǎn)生藥用的肝素由豬或牛的黏膜提取雖然普通肝素雖然普通肝素(UFH)仍然在使用，但目前對于很多適應(yīng)癥仍然在使用，但目前對于很多適應(yīng)癥傾向于使用低分子量肝素傾向于使用低分子量肝素(LMWH)4低分子肝素的化學(xué)性質(zhì)低分子肝素的化學(xué)性質(zhì) LMWH是由UFH解聚產(chǎn)生，LMWH比UFH均一性好，60-80%的多糖分子量在2,000-8,000 D之間 LMWH仍為分子量大小不同的混合物仍為分子量大小不同的混合物，其生物學(xué)特性生物學(xué)特性主要由分子量分布決定，而非平均分子量決定主要由分子量分布決定，而非平均分子量決定 目前在臨床使用的制劑平均分子量為目前在臨床

3、使用的制劑平均分子量為3,000-5,000 D5肝素的抗凝活性肝素的抗凝活性 UFH和LMWH的抗凝活性有賴于特殊的戊多糖序列戊多糖序列，后者能高親和力地結(jié)合抗凝血酶，增強(qiáng)其抗凝作用 對對Xa的抑制的抑制(抗抗Xa活性活性)只需要戊多糖序列只需要戊多糖序列(MW約約1,700 D)，但對凝血酶的抑制(抗IIa活性)則需要至少18多糖的總糖鏈(MW約5,400 D)。因此所有因此所有LMWH的抗的抗Xa活性都超過抗活性都超過抗IIa活性活性6肝素的代謝肝素的代謝與蛋白結(jié)合與蛋白結(jié)合體內(nèi)肝素與多種蛋白質(zhì)結(jié)合后，抗凝活性降低，其中最重要的是血小板因子4(PF4)和魚精蛋白PF4或魚精蛋白對于低于或

4、魚精蛋白對于低于18多糖鏈的肝素中和作用多糖鏈的肝素中和作用很小，很小， MW較小的肝素與這些蛋白的親和力低各種各種LMWH都有一部分可能不被中和，都有一部分可能不被中和，用PF4或魚精蛋白中和LMWH需要比中和UFH更高的濃度動物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為魚精蛋白可以抵消LMWH引起的出血7肝素的代謝肝素的代謝與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合 UFH清除的主要機(jī)制為與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，UFH與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合率極高 LMWH與UFH相比，較少與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放的酶（脂蛋白脂酶和肝酯酶）濃度也低， LMWH更少與血小板相互作用8肝素的清除機(jī)制肝素的清除機(jī)制 UFH清除機(jī)制飽和機(jī)制：經(jīng)與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后由網(wǎng)狀內(nèi)皮

5、系統(tǒng)清除不飽和機(jī)制：部分由腎臟排出兩種機(jī)制對UFH都很重要 LMWH主要經(jīng)腎臟清除主要經(jīng)腎臟清除 沒有證據(jù)說明UFH或LMWH能通過胎盤9肝素藥代動力學(xué)肝素藥代動力學(xué)半衰期半衰期UFH半衰期比半衰期比LMWH短，短，皮下注射的生物利用度不到50%LMWH靜脈注射的半衰期以抗Xa活性算約2h，以抗IIa活性算約80 minLMWH皮下注射LMWH的半衰期以抗Xa活性算約4 h，生物利用度有90-100%10肝素的標(biāo)準(zhǔn)化肝素的標(biāo)準(zhǔn)化UFH用國際單位(IU)檢定，可以是WHO國際標(biāo)準(zhǔn)，也可以是USP標(biāo)準(zhǔn)，兩種單位之間有7-10%的差別有關(guān)LMWH的國際標(biāo)準(zhǔn)于1968年建立，現(xiàn)在所有的廠商都以此為標(biāo)準(zhǔn)

6、校準(zhǔn)他們的產(chǎn)品，采用采用抗抗Xa和抗和抗IIa活性兩種國際單位活性兩種國際單位11UFHLMWH意義分子量1318KD38KD來源豬或牛粘膜提煉蛋白結(jié)合率高低半衰期（靜脈）短長（約2h）以抗Xa活性計(jì)算半衰期（皮下）4560min4h皮下注射生物利用度5090100PF4充分部分魚精蛋白充分部分動物試驗(yàn)*清除血管內(nèi)皮系統(tǒng)腎臟不祥12低分子肝素種類低分子肝素種類產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 Tinzaparin：亭扎肝素48001.6 Enoxaparin：依諾肝素32003.9 Dalteparin：達(dá)肝素50002.5 Certoparin31002.4 Parnaparin37

7、002.3 Reviparin：瑞維肝素36004.2 Bemiparin29009.6 Nadroparin：那屈肝素36003.313所有低分子肝素的總稱化合物名稱所有鈣鹽或鈉鹽的總稱通用名商品名低分子肝素低分子肝素鈉低分子肝素鈣進(jìn)口：法安明，克賽， 諾易平國產(chǎn)：吉哌林，齊征， 海普寧，蘇可諾， 尤尼舒進(jìn)口：速碧林國產(chǎn)：立邁青，博璞青14鈣鹽好還是鈉鹽好？鈣鹽好還是鈉鹽好？皮下注射同等劑量，鈣鹽的抗凝活性要低皮下注射同等劑量，鈣鹽的抗凝活性要低于鈉鹽，但不影響臨床效果。于鈉鹽，但不影響臨床效果。鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑，但其它出血癥狀無大的差別15LMWH抗抗Xa和抗和抗IIa活性哪個更重要？

8、活性哪個更重要？ 目前臨床上應(yīng)用的LMWH的劑量推薦與抗Xa活性相關(guān)沒有提供抗IIa活性的數(shù)據(jù)。LMWH的抗的抗Xa和抗和抗IIa活性在體內(nèi)都很重要活性在體內(nèi)都很重要生物化學(xué)研究顯示：血漿凝血酶的抑制主要靠抗IIa活性動物實(shí)驗(yàn)顯示：僅有抗Xa活性的LMWH部分也有抗栓作用MW較高的分子有較高的抗較高的分子有較高的抗IIa活性，體內(nèi)清除較快活性，體內(nèi)清除較快MW較低的分子有較高抗較低的分子有較高抗Xa活性，體內(nèi)清除較慢活性，體內(nèi)清除較慢1617使用使用LMWH還是還是UFH？在英國，LMWH已經(jīng)取代已經(jīng)取代UFH成為許多臨床情況的首成為許多臨床情況的首選用藥，選用藥，如靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療以

9、及多數(shù)急性如靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療以及多數(shù)急性冠脈綜合征病人的治療冠脈綜合征病人的治療在決定制劑、劑量時(shí)，必須考慮每個病人具體情況：在決定制劑、劑量時(shí)，必須考慮每個病人具體情況：病人危險(xiǎn)：病人止血功能、血栓形成和出血的內(nèi)在危險(xiǎn)疾病危險(xiǎn)：手術(shù)及/或病種相關(guān)的血栓形成和出血危險(xiǎn)肝素危險(xiǎn)：不同肝素制劑的效果和相關(guān)的出血危險(xiǎn)18肝素類藥物的基礎(chǔ)肝素類藥物的基礎(chǔ)肝素類藥物的監(jiān)控肝素類藥物的監(jiān)控 治療建議治療建議肝素類藥物的理化特性常見問題解答VTE預(yù)防VTE的治療動脈血栓栓塞治療特殊情況肝素類藥物禁忌癥副反應(yīng)如何監(jiān)控19肝素的禁忌癥肝素的禁忌癥1. 未經(jīng)治療的血友病和其他出血性疾病2. 血小板6010

10、9/L的血小板減少癥3. 有HIT病史者4. 肝素過敏癥5. 消化性潰瘍6. 新近的腦出血7. 嚴(yán)重高血壓8. 嚴(yán)重肝臟疾病9. 食道靜脈曲張10.大的創(chuàng)傷以及新近做神經(jīng)外科手術(shù)和眼部手術(shù)11.治療量的肝素不能用于脊柱和硬膜外的麻醉的病人12.亭扎肝素含有亞硫酸鹽，會使嚴(yán)重腎衰的病情加重20對腎衰患者要慎重使用肝素對腎衰患者要慎重使用肝素LMWH主要經(jīng)腎臟清除，用在腎衰病人要慎重如果肌酐清除率低于30ml/min，可以選用UFH；同時(shí)用APTT監(jiān)控LMWH用于血栓預(yù)防或治療，有藥物累積的危險(xiǎn)，應(yīng)減少劑量并嚴(yán)密觀察出血是否增加?？捎每筙a測定監(jiān)控，但這種監(jiān)控方法有局限性21HIT的診斷和處理的診

11、斷和處理 HIT是一種威脅生命的并發(fā)癥，一定要監(jiān)控血小板計(jì)數(shù)，否則會有致命后果 應(yīng)該在第一次使用肝素的第4天開始或者再次使用肝素的第1天起每日檢查血小板計(jì)數(shù) 一項(xiàng)針對HIT診斷和處理的BCSH循證指南正在草擬當(dāng)中 在接觸肝素14天后不可能發(fā)生HIT22LMWH誘發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)低于誘發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)低于UFH幾項(xiàng)臨床證據(jù)提示，用用LMWH發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)比危險(xiǎn)比UFH低，低，動物模型研究也發(fā)現(xiàn)用LMWH發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)比UFH低這些研究證實(shí)長期應(yīng)用要首先選擇LMWH，臨床醫(yī)生和病人要知曉骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，并將此納入肝素治療的利弊考量中23出血并發(fā)癥的處理出血并發(fā)癥的處理

12、硫酸魚精蛋白能迅速抵消硫酸魚精蛋白能迅速抵消UFH的抗凝作用。的抗凝作用。UFH使用后使用后15min內(nèi)，內(nèi)，1mg魚精蛋白能中和魚精蛋白能中和80-100U的的UFH。靜脈注射的肝素半衰期很短，使用較長時(shí)間后魚精蛋白所需量要相應(yīng)減少從肝素的作用方式可以推測，血漿輸注對逆轉(zhuǎn)肝素的抗凝作用是無效的，所以不能以該用途使用魚精蛋白不完全抵消LMWH抗凝活性重組重組VIIa已經(jīng)被用于治療已經(jīng)被用于治療LMWH使用過程中威脅使用過程中威脅生命的出血，但經(jīng)驗(yàn)還非常有限生命的出血，但經(jīng)驗(yàn)還非常有限24肝素的監(jiān)控肝素的監(jiān)控對肝素抗凝作用強(qiáng)度的監(jiān)控是必須的，特別在治對肝素抗凝作用強(qiáng)度的監(jiān)控是必須的，特別在治療急

13、性療急性VTE方面，這樣能保證最大的抗栓作用而方面，這樣能保證最大的抗栓作用而沒有因過度抗凝導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加沒有因過度抗凝導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加但無論是但無論是LMWH或者或者UFH，精確的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控都精確的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控都很困難很困難25UFH治療劑量的監(jiān)測治療劑量的監(jiān)測APTT 活化的部分凝血活酶時(shí)間活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)已被廣泛應(yīng)用于肝素治療已被廣泛應(yīng)用于肝素治療VTE時(shí)時(shí)劑量的監(jiān)控，正常劑量的監(jiān)控，正常APTT值中點(diǎn)的目標(biāo)比例是值中點(diǎn)的目標(biāo)比例是1.5-2.5 APTT實(shí)驗(yàn)所用的儀器和試劑有很大不同，對肝素的敏感性不一致，實(shí)驗(yàn)室之間就APTT用于肝素治療監(jiān)控難實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。 抗凝劑、標(biāo)

14、本貯存時(shí)間、分離血漿的條件以及實(shí)驗(yàn)中的凝塊檢出方法都影響結(jié)果。因此各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該對每批新的試劑做各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該對每批新的試劑做APTT實(shí)實(shí)驗(yàn)校正，以確定驗(yàn)校正，以確定UFH的治療范圍，保持治療的前后一致并實(shí)現(xiàn)有的治療范圍，保持治療的前后一致并實(shí)現(xiàn)有關(guān)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化關(guān)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化 可以用抗Xa測定進(jìn)行校正。0.35-0.7抗XaU/ml對應(yīng)于魚精蛋白滴定法的0.2-0.4U/ml 在枸櫞酸抗凝血，隨著貯存時(shí)間延長，肝素活性會大量喪失，改用CTAD抗凝，或者標(biāo)本采集后1-2h內(nèi)離心可以避免活性的喪失26LMWH的監(jiān)測的監(jiān)測抗抗Xa活性活性 不同不同LMWH的抗凝活性在同一血漿抗的抗凝活性在同一血漿抗Xa

15、濃度的基礎(chǔ)上沒有可比濃度的基礎(chǔ)上沒有可比性：性：抗抗Xa/抗抗IIa比例關(guān)系在不同比例關(guān)系在不同LMWH制劑之間不同，其抗制劑之間不同，其抗IIa活活性對抗凝效果仍有貢獻(xiàn)性對抗凝效果仍有貢獻(xiàn) 第第4次國際肝素標(biāo)準(zhǔn)會議對次國際肝素標(biāo)準(zhǔn)會議對LMWH活性的標(biāo)化過度強(qiáng)調(diào)抗活性的標(biāo)化過度強(qiáng)調(diào)抗Xa活性活性而對抗而對抗IIa活性估計(jì)不足活性估計(jì)不足 市售的抗Xa檢測試劑可比性差，使抗Xa活性監(jiān)控LMWH的局限性更加復(fù)雜化。 LMWH抗栓作用的確切機(jī)制尚未完全弄清楚抗栓作用的確切機(jī)制尚未完全弄清楚，可能不單純是抗可能不單純是抗Xa和抗和抗IIa作用。作用。比如釋放組織因子通路抑制物（TFPI）。不同LMW

16、H制劑與血漿中存在的PF4和肝素輔因子II之間的相互作用不一樣，影響抗凝作用27LMWH的的監(jiān)控監(jiān)控隨機(jī)試驗(yàn)證明LMWH治療和預(yù)防血栓不需要常規(guī)監(jiān)控。但這些臨床試驗(yàn)把高危出血的病人高危出血的病人、非常肥胖非常肥胖的病人和嚴(yán)重腎衰的病人排除在外，此外在嬰兒和妊娠婦女，LMWH的藥代動力學(xué)也會變化。這些情況說明，抗抗Xa活性檢測可以為上述情況的病人提供活性檢測可以為上述情況的病人提供某些用藥量的指導(dǎo)某些用藥量的指導(dǎo)如果實(shí)施LMWH監(jiān)控，建議抗建議抗Xa產(chǎn)色實(shí)驗(yàn)產(chǎn)色實(shí)驗(yàn)，在LMWH皮下注射后4-6 h取樣評估抗Xa活性。如果懷疑LMWH蓄積，比如在腎衰的病人，可增加采樣時(shí)點(diǎn)，包括在最后一劑LMWH使用后24 h采樣以了解抗Xa活性的谷底水平281. 預(yù)防劑量的UFH，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測2. 預(yù)防劑量的LMWH，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測抗Xa活性測定