心肌重構(gòu)機制的研究進展及早期干預研究鄒云增教授

1、會計學1心肌重構(gòu)機制的研究進展及早期干預研心肌重構(gòu)機制的研究進展及早期干預研究鄒云增教授究鄒云增教授生理性因素生理性因素: :運動運動妊娠妊娠病理性因素：病理性因素：高血壓高血壓瓣膜病瓣膜病心肌梗死心肌梗死心肌病心肌病基因突變多態(tài)基因突變多態(tài)代謝異常代謝異常心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)生理性和病理性心肌肥厚生理性和病理性心肌肥厚中華醫(yī)學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12):1076-95病理性心肌重構(gòu)的細胞學基礎(chǔ)病理性心肌重構(gòu)的細胞學基礎(chǔ)從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機制：從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機制：n 心肌細胞功能異常

2、：鈣穩(wěn)態(tài)心肌細胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白收縮蛋白、能量代謝能量代謝n 心肌細胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）心肌細胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）n 心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少n 細胞外間質(zhì)增加細胞外間質(zhì)增加: : 細胞外間質(zhì)、纖維化增加細胞外間質(zhì)、纖維化增加n 炎癥免疫因素：致炎因子炎癥免疫因素：致炎因子/ /抑炎因子失衡，細胞抑炎因子失衡，細胞/ /體液免疫體液免疫壓力超負荷心肌肥厚和心力衰竭壓力超負荷心肌肥厚和心力衰竭從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機制：從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機制：n 心肌細胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)心肌細胞功能異常

3、：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白收縮蛋白、能量代謝能量代謝n 心肌細胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖心肌細胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖n 心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少n 細胞外間質(zhì)增加細胞外間質(zhì)增加: : 細胞外間質(zhì)、纖維化增加細胞外間質(zhì)、纖維化增加n 炎癥免疫因素：致炎因子炎癥免疫因素：致炎因子/ /抑炎因子失衡，細胞抑炎因子失衡，細胞/ /體液免疫體液免疫壓力超負荷心肌肥厚和心力衰竭壓力超負荷心肌肥厚和心力衰竭 心肌細胞凋亡是使心肌肥厚從心肌細胞凋亡是使心肌肥厚從“代償代償”向向 “失代償失代償”轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一；轉(zhuǎn)化的關(guān)

4、鍵因素之一； 因凋亡導致的心肌細胞的喪失是心力衰竭因凋亡導致的心肌細胞的喪失是心力衰竭 進行性惡化的重要基礎(chǔ)。進行性惡化的重要基礎(chǔ)。心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬 心肌細胞自噬是心肌對壓力超負荷的適應性心肌細胞自噬是心肌對壓力超負荷的適應性 反應之一；反應之一； 自噬反應的異常也是導致心臟功能低下的自噬反應的異常也是導致心臟功能低下的 原因。原因。自噬自噬凋亡凋亡壞死壞死心肌細胞死亡心肌細胞死亡心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬凋亡凋亡自噬自噬炎癥機制炎癥機制炎癥機制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用炎癥機制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點 炎性因子直

5、接引起心肌肥厚反應炎性因子直接引起心肌肥厚反應:TNF-a a 等等炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：IL, TNF-a a, IGF-1等等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等Kai H et al. Circ J 2009生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚: :運動員的心臟運動員的心臟UCG的結(jié)果:左室腔增大 左房不大 心功能正常Basavarajaiah S, et al. JACC 2008: 51左室肥厚的比例慢性運動后心肌組織的基因芯片分析慢性運動后心肌組織的基因芯片分析Sakamoto M, et al. Circ Res 20

6、06: 99HSF1HSF1敲除小鼠運動后心肌肥厚敲除小鼠運動后心肌肥厚: :心功能低下心功能低下Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99Chronic ExerciseChronic ExerciseHSF1/HSPsHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的機制生理性心肌肥厚的機制心肌細胞增殖與生理性肥厚心肌細胞增殖與生理性肥厚Bostrom P et al. Cell 2010Science 2009Ki67Chronic ExerciseChronic ExerciseHSF1/HSPsHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚心

7、肌細胞增殖心肌細胞增殖生理性心肌肥厚的機制生理性心肌肥厚的機制多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢：多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢： 強心、利尿、擴血管作用強心、利尿、擴血管作用 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 抑制炎癥反應抑制炎癥反應治療慢性心衰的中藥：芪藶強心治療慢性心衰的中藥：芪藶強心芪藶強心不僅能強心、利尿、擴血管，改善血流動力學，顯著緩解芪藶強心不僅能強心、利尿、擴血管，改善血流動力學，顯著緩解心衰癥狀；又能干預神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應、減少心心衰癥狀；又能干預神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應、減少心室重構(gòu)，改善慢性心衰發(fā)生的生物學基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長室重構(gòu)

8、，改善慢性心衰發(fā)生的生物學基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長期預后，期預后，顯示出芪藶強心標本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢。顯示出芪藶強心標本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢。多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢：多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢： 強心、利尿、擴血管作用強心、利尿、擴血管作用 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 抑制炎癥反應抑制炎癥反應心力衰竭的早期干預效果？心力衰竭的早期干預效果？治療慢性心衰的中藥：芪藶強心治療慢性心衰的中藥：芪藶強心芪藶強心早期干預研究設(shè)想芪藶強心早期干預研究設(shè)想JCVP-11-250In revision小動物專用超聲儀研究方法研究方法動物模型：小鼠壓力超負荷（TAC）

9、：壓力升高50mmHg 2周: 心肌肥厚；4周：心力衰竭干預方法：芪藶強心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D）陽性對照：血管緊張素II受體阻斷劑（Losartan）評價方法：超聲，心導管，組織學，分子生物學中等劑量芪藶強心對小鼠生理中等劑量芪藶強心對小鼠生理參數(shù)的影響參數(shù)的影響中等劑量芪藶強心對壓力的影響中等劑量芪藶強心對壓力的影響超聲心動圖評價超聲心動圖評價中等劑量芪藶強心對心肌肥厚中等劑量芪藶強心對心肌肥厚和心臟功能的作用和心臟功能的作用-中等劑量芪藶強心對心臟重量中等劑量芪藶強心對心臟重量和心肌肥厚的作用和心肌肥厚的作用-組織和形態(tài)學評價組織和形態(tài)學評價心肌纖維化檢測心肌纖維化檢測中等劑

10、量芪藶強心對心肌重構(gòu)中等劑量芪藶強心對心肌重構(gòu)的作用的作用-In SituIn Situ Apoptosis Detection TUNEL Apoptosis Detection TUNEL中等劑量芪藶強心對心肌細胞中等劑量芪藶強心對心肌細胞凋亡的作用凋亡的作用免疫組化免疫組化: Anti-LC3b: Anti-LC3b中等劑量芪藶強心對心肌細胞中等劑量芪藶強心對心肌細胞自噬的作用自噬的作用炎癥因子基因和蛋白表達檢測炎癥因子基因和蛋白表達檢測中等劑量芪藶強心對心肌炎癥中等劑量芪藶強心對心肌炎癥的作用的作用-心肌細胞增殖因子心肌細胞增殖因子Bostrom P et al. Cell 2010慢

11、性運動慢性運動生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚C/EBPC/EBPb b / /CITED4CITED4 心肌細胞增殖心肌細胞增殖 TAC4周心肌細胞核分裂標記蛋白周心肌細胞核分裂標記蛋白Ki-67染色染色 芪藶強心對心肌細胞增殖相關(guān)分子芪藶強心對心肌細胞增殖相關(guān)分子C/EBPb b和和CITED4表達的影響表達的影響芪藶強心降低心肌血管緊張素芪藶強心降低心肌血管緊張素II II的表達水平的表達水平，對于血管緊張素對于血管緊張素II II受體（受體（AT1AT1受體）的影響受體）的影響？芪藶強心促進心肌細胞分裂的芪藶強心促進心肌細胞分裂的作用機制：作用機制： ErbB2 /ErbB4? ErbB2

12、 /ErbB4?芪藶強心對心肌組織芪藶強心對心肌組織AT1受體受體表達的影響表達的影響芪藶強心對心肌組織細胞增殖相關(guān)芪藶強心對心肌組織細胞增殖相關(guān)受體活性的影響受體活性的影響總總 結(jié)結(jié)芪藶強心膠囊：延緩壓力超負荷后心室重構(gòu)的發(fā)生；保護壓力超負荷后的心臟收縮功能；減少壓力超負荷晚期的心肌細胞凋亡和自噬；調(diào)節(jié)壓力超負荷引起的炎癥反應；促進壓力超負荷后的心肌細胞增殖反應。芪藶強心作用模式圖芪藶強心作用模式圖高血壓高血壓心肌肥厚心肌肥厚心力衰竭心力衰竭心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)芪藶強心膠囊芪藶強心膠囊ERKs, TNFERKs, TNFa a/IGF-1, ANP, etc./IGF-1, ANP, etc.C

13、/EBPC/EBPb/b/CITED4, etc.CITED4, etc.心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡/ /自噬自噬/ /纖維化纖維化AngII/AT1-RAngII/AT1-RErbB2/4 ErbB2/4 心肌細胞增殖心肌細胞增殖中華醫(yī)學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12):1076-95自噬自噬凋亡凋亡壞死壞死心肌細胞死亡心肌細胞死亡心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬凋亡凋亡自噬自噬炎癥機制炎癥機制炎癥機制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用炎癥機制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點 炎性因子直接引起心肌肥厚反應炎性因子直接引起心肌肥厚反應:TNF-a a 等等炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：IL, T