心源性卒中二級預防

1、會計學1心源性卒中二級預防心源性卒中二級預防心源性卒中患者治療指南的變遷心源性卒中患者治療指南的變遷心源性卒中二級預防刻不容緩心源性卒中二級預防刻不容緩新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥在心源性卒中在心源性卒中二級預防中的應(yīng)用二級預防中的應(yīng)用Tsai CF, et al. Neurology. 2013;81(3):264-72中國大陸和臺灣地區(qū)45歲-74歲人群170170- -335/100000 335/100000 年年205205- -584/100000584/100000年年白種人VS1. Yang G, et al, Lancet. 2013;381(9882):1987-20152

2、. Lancet. 2014 Dec 17. pii: S0140-6736(14)61682-2. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2. Epub ahead of print全球疾病負擔報告2013：評估了1990-2013年間188個國家的死亡情況與“全球疾病負擔報告2010”一致，卒中居中國人死亡原因的首位是否為腦卒中？是否為缺血性腦卒中？腦卒中的嚴重程度？是否進行溶栓治療？病因分型？2015/6/35中國急性缺血性腦卒中診治指南2014. 中華神經(jīng)科雜志. 2015; 48(4): 246-257大動脈粥樣硬化性大動脈粥樣硬化性卒中卒中小動脈栓塞小動

3、脈栓塞心源性卒中心源性卒中心房顫動心房顫動 瓣膜病瓣膜病 心室血栓心室血栓 其他其他原因不明原因不明 其他原因其他原因血栓前狀態(tài)血栓前狀態(tài)夾層夾層動脈炎動脈炎偏頭疼偏頭疼/ /血管痙攣血管痙攣藥物濫用藥物濫用其他其他缺血性卒中缺血性卒中卒中卒中原發(fā)性出血原發(fā)性出血 腦出血腦出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血Circulation. 2015 Jan 27;131(4):e29-322. Front Neurol. 2011 Feb 15;2:6; Tsai CF, et al. Neurology. 2013;81(3):264-72早期及遠期預后更差早期及遠期預后更差二級預防措施不同二級預防

4、措施不同20012001年年 CHEST 回顧85%85%的卒中為缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的的卒中為缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%20%20%20%心源性卒中（心源性卒中（CECE）動脈粥樣硬化性動脈粥樣硬化性腦血管病腦血管病20%20%其他非其他非常見常見原因原因5%5%25%25%穿支動脈病型卒中穿支動脈病型卒中隱源性卒中隱源性卒中30%30%17.52%25.15%27.82%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%1979-19871988-19951996-2003心源性卒中占缺血性卒中比例(%)Lausanne卒

5、中登記研究：卒中登記研究：25年住院卒中趨勢分析年住院卒中趨勢分析2010年人口普查數(shù)據(jù)顯示：中國房顫患者約有526萬之多既往研究數(shù)據(jù)表明：如未經(jīng)抗凝治療，每10萬例房顫患者中每年將會發(fā)生4,500例卒中據(jù)此估算：如未經(jīng)有效抗凝治療，我國每年由房顫導致的卒中患者約為23.7萬例526萬萬房顫患者房顫患者4500例例/10萬萬房房顫患者發(fā)生卒中顫患者發(fā)生卒中23.7萬萬房顫相關(guān)性卒中患者房顫相關(guān)性卒中患者102.510.8024681012無既往腦梗死的房顫患者n=2014既往卒中/TIA的房顫患者n=566卒中患者數(shù)卒中患者數(shù)(每每100患者年患者年)3.132.961.961.791.590

6、0.511.522.533.5缺血性卒中任何血栓事件全身性栓塞未分類卒中TIA各種缺血性卒中危險因素的危險比213181165170175180185190195200205210215缺血性卒中復發(fā)卒中/TIA/全身性栓塞風險增加（%）11既往缺血性卒中既往缺血性卒中 vs. 無缺血性卒中無缺血性卒中21140510152025顱內(nèi)出血大出血風險增加（%）HR3.132.8195%CI2.96-3.322.68-2.95HR1.211.1495%CI1.02-1.441.04-1.24TIA：短暫性腦缺血發(fā)作2014 AHA/ASA 卒中/TIA二級預防指南2014 中國缺血性腦卒中/TIA

7、二級預防指南2012 ESC房顫管理指南 2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南抗凝治療是缺血性卒中合并房顫治療的基石抗凝治療是缺血性卒中合并房顫治療的基石1. Europace(2012) 14, 13851413.2. J Am Coll Cardiol.2014Dec 2;64(21):e1-76.3. Chin J Neurol, April 2015,Vol.48,No.4.4. Stroke. 2014;45:00-00.心源性卒中患者治療指南的變遷心源性卒中二級預防刻不容緩新型口服抗凝藥在心源性卒中二級預防中的應(yīng)用新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)和興起變化三抗凝治療地位提升，抗血小板

8、地位逐漸下降。變化二缺血性卒中伴房顫患者管理由簡至繁，日趨完善變化一缺血性卒中伴房顫患者管理日趨細化，日趨完善。變化一4.8%25.0%26.0%21.0%23.0%中國中國2010n=2283澳大利亞澳大利亞2011n=26,960加拿大加拿大2013n=10,528日本日本2005n=15,831美國美國2013n=147,780各國缺血性卒中合并各國缺血性卒中合并AF的比例的比例1.Hanchate, AD, et al. Stroke. 2013 Feb;44(2):469-76. 2.Kimura, K, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2

9、005 May;76(5):679-83.3.McGrath ER, et al. Neurology. 2013 Aug 27;81(9):825-32. 4.Gattellari, M, et al. Cerebrovasc Dis. 2011;32(4):370-82.5.Wang YL, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Aug;37(8):775-81.12354我國缺血性卒中合并房顫診斷率低的重要原因：漏診漏診2014年年AHA/ASA卒中二級預防指南卒中二級預防指南無其他明顯病因的急性缺血性卒中或無其他明顯病因的急性缺血性卒中或TIA

10、患者，建議患者，建議在發(fā)病在發(fā)病6個個月之內(nèi)對其進行為期月之內(nèi)對其進行為期1個月左右的心律監(jiān)測個月左右的心律監(jiān)測，以明確是否存在房，以明確是否存在房顫（顫（a類，類，C級證據(jù)）新推薦級證據(jù)）新推薦a，C住院住院30天天123456789101112131415161718192021222324252627282930入院時約10%的卒中/TIA患者被診斷出房顫接受持續(xù)心電監(jiān)測的卒中患者出院時，診斷出伴發(fā)房顫的比例增加11%Kernan WN, et al. Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236. 7.16%9.90%8.47%發(fā)生率檢出率*用藥率房顫是房顫是卒中患者卒

11、中患者重要危險因素之一，但其檢出率重要危險因素之一，但其檢出率和用藥率頗低，僅為和用藥率頗低，僅為9.90%和和8.47%*檢出率，來自20112013年度“卒中高危因素篩查和干預項目”篩查登記的卒中患者數(shù)據(jù)分析。Holter監(jiān)測監(jiān)測事件記錄事件記錄住院患者心電圖住院患者心電圖遙測遙測心電圖心電圖A1. 醫(yī)生可獲得未確診醫(yī)生可獲得未確診NVAF的不明原因卒中門診患者的心律資料，以確的不明原因卒中門診患者的心律資料，以確診患者隱匿性診患者隱匿性NVAF (證據(jù)證據(jù)級別級別 C).A2. 醫(yī)生可獲得未確診醫(yī)生可獲得未確診NVAF的不明原因卒中門診患者長時間的不明原因卒中門診患者長時間(如如1周或更

12、周或更久久)的心律資料，而不僅僅是的心律資料，而不僅僅是短短時間時間(如如24小時小時)，以提高識別患者隱匿性，以提高識別患者隱匿性NVAF (證據(jù)證據(jù)級別級別 C).34.165.992.702040608010024小時HolterCEMaCEM檢出率（%）n=41P0.001*P75 歲歲所有研究所有研究（n=8項）RRR 38%(95% CI: 1852%)相對危險降低相對危險降低(95% CI)華法林更優(yōu)華法林更優(yōu)阿司匹林更優(yōu)阿司匹林更優(yōu)誤差范圍 = 95% 置信區(qū)間; 所有卒中（缺血性和出血性）的相對危險度下降 (RRR)華法林更優(yōu)華法林更優(yōu)安慰劑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)RRR (%)100

13、10050050AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究所有研究RRR 64%(95% CI: 49 74%)真實世界房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率真實世界房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率口服抗凝口服抗凝藥：藥：1.66/1001.66/100患者年患者年（范圍（范圍：0-4.90-4.9）抗血小板抗血小板治療：治療：4.45/1004.45/100患者年患者年（范圍（范圍：2.0-102.0-10）未未治療：治療：4.45/1004.45/100患者年患者年 范圍范圍：0.25-5.90.25-5.9缺血缺血性卒中性卒中發(fā)生率相當發(fā)生率相當62.7%發(fā)生率發(fā)生率5.62.3

14、93.931.4012345678主要有效性終點腦卒中事件發(fā)生率(%)ACTIVE W研究研究氯吡格雷 + 阿司匹林n=3335華法林n=3371P=0.0003P=0.00130%41%HR(95%CI)華法林單藥治療華法林單藥治療阿司匹林單藥治療阿司匹林單藥治療氯吡格雷單藥治療氯吡格雷單藥治療阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷華法林華法林+阿司匹林阿司匹林華法林華法林+氯吡格雷氯吡格雷三三聯(lián)治療聯(lián)治療1參考參考0.93(0.88-0.98)1.06(0.87-1.29)1.66(1.34-2.04)1.83(1.72-1.96)3.08(2.32-3.91)3.70(2.89-4.76)H

15、R(95%CI) 非致死性非致死性(n=12191)和致死和致死性性(n=1381)出血與出血與抗凝藥物抗凝藥物單藥單藥治療、治療、抗凝抗凝+抗血小板的抗血小板的雙聯(lián)及三聯(lián)雙聯(lián)及三聯(lián)治療之間的風險治療之間的風險比比HR(95%CI)華法林單藥治療華法林單藥治療阿司匹林單藥治療阿司匹林單藥治療氯吡格雷單藥治療氯吡格雷單藥治療阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷華法林華法林+阿司匹林阿司匹林華法林華法林+氯吡格雷氯吡格雷三三聯(lián)治療聯(lián)治療1參考1.83(1.73-1.94)1.86(1.52-2.27)1.56(1.17-2.10)1.27(1.14-1.40)0.70(0.35-1.40)1.45(

16、0.84-2.52)HR(95%CI) 非致死性非致死性(n=9785)和致死性和致死性(n=3537)缺血性卒中與缺血性卒中與抗凝抗凝藥物單藥藥物單藥治療、治療、抗凝抗凝+抗血小抗血小板的雙聯(lián)及三聯(lián)板的雙聯(lián)及三聯(lián)治療之間的治療之間的風險比風險比指南不推薦指南不推薦所有缺血性卒中或TIA患者進行雙抗治療雙抗治療，但對于臨床明顯冠狀動脈疾病患者是可應(yīng)用的，尤其是急性冠脈綜合征或植入支架的患者 (證據(jù)等證據(jù)等級級IIb; 證據(jù)級別證據(jù)級別C). (新推薦新推薦)目前無明顯證據(jù)無明顯證據(jù)表明雙雙抗治療抗治療較抗凝單療可降低可降低房顫患者卒中或心肌缺血風險，反而有確切證據(jù)表明其增加出血風險確切證據(jù)表明

17、其增加出血風險。因此，對于大部分卒中相關(guān)房顫患者大部分卒中相關(guān)房顫患者，應(yīng)避免應(yīng)避免在抗凝藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿司匹林。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP 9）推薦）推薦Chest. 2012;141;e531S-e575S新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)和興起變化三抗凝治療地位提升，抗血小板地位下降變化二缺血性卒中伴房顫患者管理日趨細化，日趨完善變化一新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)和興起變化三一級預防一級預防二級預防二級預防所有研究所有研究研究數(shù)量516患者人數(shù) (n)24614392900華法林 vs. 安慰劑的ARR (%)2.78.43.1華法林 vs. 安慰劑的RRR (%)626864NNT

18、371232比較劑量校正華法林和安慰劑的研究的薈萃分析比較劑量校正華法林和安慰劑的研究的薈萃分析0.61.50.42.11.32.601.60.20.40.90.700.511.522.53AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT年發(fā)生率%華法林增加了主要出血的風險華法林安慰劑0.30.80.20.40000.80000.200.10.20.30.40.50.60.70.80.9AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT年發(fā)生率%華法林增加了顱內(nèi)出血的風險華法林安慰劑藥物-食物相互作用藥物-藥物相互作用緩慢起效/失效華法林抵抗/禁忌抗凝療效不可預測狹窄的治

19、療窗(INR 范圍2.03.0)需要常規(guī)抗凝監(jiān)測頻繁的劑量調(diào)整華法林局限性131064622328010203040506070卒中后3個月卒中后12個月百分比(%)華法林抗血小板無抗栓所有卒中和全身性栓塞所有卒中和全身性栓塞卒中亞組卒中亞組新型抗凝藥新型抗凝藥華法林華法林權(quán)重權(quán)重風險比風險比M-H,隨機效應(yīng)隨機效應(yīng)95%CI風險比風險比M-H,隨機效應(yīng)隨機效應(yīng)95%CI事件總患者數(shù)事件總患者數(shù)既往卒中/TIA1. RE-LY10624286511952.7%0.800.59,1.082. ROCKET-AF179375418737146.2%0.950.78,1.163. ARISTOTLE

20、3716949817422.8%0.770.57,1.03小計小計(95%CI)7876665111.8%0.870.75,1.00總事件數(shù)358350異質(zhì)性2 = 0.002 = 1.68，df = 2 (P = 0.43)I2 = 0%總體效應(yīng)檢驗Z = 1.95 (P = 0.05)亞組差異檢驗P = 0.34; I2 = 0%卒中亞組卒中亞組新型抗凝藥新型抗凝藥華法林華法林權(quán)重權(quán)重風險比風險比M-H,隨機效應(yīng)隨機效應(yīng)95%CI風險比風險比M-H,隨機效應(yīng)隨機效應(yīng)95%CI事件總患者數(shù)事件總患者數(shù)既往卒中/TIA1. RE-LY16724289711954.0%0.850.67,1.08

21、2. ROCKET-AF178375418337144.5%0.960.79,1.183. ARISTOTLE77169410617423.4%0.750.56,0.99Subtotal(95%CI)7876665111.9%0.870.76,1.00總事件數(shù)422386異質(zhì)性2 = 0.002 = 2.10，df = 2 (P = 0.35)I2 = 5%總體效應(yīng)檢驗Z = 1.93 (P = 0.05)亞組差異檢驗P = 0.99; I2 = 0%既往卒中既往卒中/TIA1. RE-LY1924283011955.5%0.310.18,0.552. ROCKET-AF34375446371

22、47.6%0.730.47,1.143. ARISTOTLE1516944117425.3%0.380.21,0.68Subtotal(95%CI)7876665118.3%0.450.26,0.78總事件數(shù)68117異質(zhì)性2 = 0.162 = 6.36，df = 2 (P = 0.04)I2 = 69%總體效應(yīng)檢驗Z = 2.84 (P = 0.004)亞組差異檢驗P = 0.96; I2 = 0%大出血大出血顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血心源性卒中患者治療指南的變遷心源性卒中二級預防刻不容緩新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥在心源性卒中在心源性卒中二級預防中的應(yīng)用二級預防中的應(yīng)用項目項目華法令華法令達比加群

23、酯達比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依杜沙班依杜沙班前體藥否是否否否生物利用度90%95%6%66%100%50%60%血漿峰濃度時間7296h13h24h34h12h蛋白結(jié)合率99%35%92%95%87%40%59%代謝途徑肝臟80%腎臟33%腎臟67%肝臟肝臟和腎臟50%肝臟50%腎臟監(jiān)測凝血功能是否否否否 RE-LY1ROCKET-AF2ARISTOTLE3ENGAGE-AF4Drug Dabigatran RivaroxabanApixabanEdoxabanDrug targetFactor IIa Factor Xa Factor Xa Factor XaRenal cl

24、earance80% 35% 25% 50%Drug dosing150 mg twice a day;110 mg twice a day20 mg once a day(15 mg forcreatinine clearance50 mL/min)5 mg twice a day (2.5 mg when two of threefollowing criteria are met: age 80 years, weight60 kg, creatinine 15 mg/dL 133 mol/L60 mg once a day (30 mg forcreatinine clearance

25、3050 mL/min,weight 60 kg, or strongP-glycoprotein inhibitor)Drug metabolismP-glycoprotein P-glycoprotein andCYP3A4P-glycoprotein andCYP3A4P-glycoproteinMean CHADS score2.13.52.12.8designDesign Open label(dabigatran vsWarfarin)blindedblindedblinded 可預測的藥代動力學較少的藥物相互作用新型口服抗凝藥物(NOAC)不存在飲食因素影響顱內(nèi)出血風險更低迅速橋

26、接非腸道抗凝治療，無需初始化過程J Am Coll Cardiol.2014Dec 2;64(21):e1-76.機制產(chǎn)品治療領(lǐng)域在中國的批準適應(yīng)在中國的批準適應(yīng)癥癥劑量和用法直接Xa因子抑制劑利伐沙班關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預防非瓣膜性房顫卒中預防深靜脈血栓的治療和二級預防10mg QD20mg 或15mg QD*15mg BID 20mg QD阿哌沙班關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預防2.5mg bid直接凝血酶抑制劑達比加群房顫卒中預防110mg bid150mg bid*華法林華法林穩(wěn)定可預測的抗凝效果無需抗凝監(jiān)測無需頻繁調(diào)整劑量不受治療窗限制起效迅速不經(jīng)CYP450酶，藥物相互作用少無藥物-食物相互作

27、用泰畢全泰畢全 (達比加群達比加群)強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)同時阻斷循環(huán)中和血栓中的凝血酶泰畢全泰畢全24%P=0.03 (Sup)泰畢全泰畢全 150mg BIDRE-LY 6%P=0.58利伐沙班利伐沙班 20 mg QDROCKET-AF8%P=0.42阿哌沙班阿哌沙班 5 mg BIDARISTOTLE 60 mg 30 mg NS 41% P=0.97 P7575歲（歲（A)A)12糖尿?。ㄌ悄虿。―)D)11卒中卒中/TIA/TIA/血栓栓塞史（血栓栓塞史（S)S)22血管疾病血管疾病(V)(V)1年齡年齡65746574歲歲(A)(A)1性別（女性）性別（女性）(

28、Sc)(Sc)1總分總分6 69 9推薦推薦推薦級別推薦級別證據(jù)水平證據(jù)水平采用采用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險評分評估卒中風險IB房顫患者的卒中復發(fā)率（/1000患者-年）（n=554）HR:1.22, 95%CI:1.05-1.41, P=0.01HR:1.22, 95%CI:1.07-1.38, P3 .0但5.0(無出血并發(fā)癥)適當降低華法林劑量或停服1次，12 d后復查INR。當INR回復到目標值以內(nèi)后調(diào)整華法林劑量并重新開始治療INR5.0但9.0(無出血并發(fā)癥)停用華法林，肌注維生素K1(1.025mg)，612 h后復查INR。INR(3后重新以小劑量華法林開始治療

29、INR90(無出血并發(fā)癥)停用華法林，肌注維生素K1(5 mg)，612 h后復查INR；INR3后重新以小劑量華法林開始治療；若患者具有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴重出血(無論INR水平如何)停用華法林，肌注維生索K1(5 mg)，輸注凝血因子，隨時監(jiān)測INR。病情穩(wěn)定后需要重新評估應(yīng)用華法林治療的必要性腺素再攝取抑制劑等中國是全球卒中發(fā)病率和死亡率較高國家之一，房顫是缺血性卒中中國是全球卒中發(fā)病率和死亡率較高國家之一，房顫是缺血性卒中/TIA的重要病因，應(yīng)重視對缺血性卒中的重要病因，應(yīng)重視對缺血性卒中TIA患者的患者的AF篩查。篩查。國內(nèi)外卒中指南一致強調(diào)：抗凝治療是缺血性卒中合并房顫治療的國內(nèi)外卒中指南一致強調(diào)：抗凝治療是缺血性卒中合并房顫治療的基石?；?。我國缺血性卒中合并房顫患者診療率低、抗凝率不足、規(guī)范抗凝率我國缺血性卒中合并房顫患者診