慢乙型肝炎抗病毒治療的熱點(diǎn)問(wèn)題學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1慢乙型肝炎抗病毒治療慢乙型肝炎抗病毒治療(zhlio)的熱點(diǎn)問(wèn)題的熱點(diǎn)問(wèn)題第一頁(yè)，共45頁(yè)。HBV感染(gnrn)的自然病程特點(diǎn)SerumHBV DNASerum ALT 慢性(mn xng)HBV攜帶者 eAg陽(yáng)性慢乙肝 非活動(dòng)性攜帶狀態(tài) eAg陰性慢乙肝免疫(miny)耐受期 免疫(miny)清除期 免疫(miny)控制期 免疫(miny)逃避期HBeAganti-HBeHBsAg Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682。 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181第1頁(yè)/共44頁(yè)第二頁(yè)，共4

2、5頁(yè)。開(kāi)始開(kāi)始(kish)治療的指征治療的指征是什么？是什么？依病情(bngqng)發(fā)展的階段性而體現(xiàn)出靈活性第2頁(yè)/共44頁(yè)第三頁(yè)，共45頁(yè)。治療時(shí)機(jī)治療時(shí)機(jī)(shj)-權(quán)衡利弊的結(jié)果權(quán)衡利弊的結(jié)果 患者年齡(ninlng)和意愿、費(fèi)用利益風(fēng)險(xiǎn)可能出現(xiàn)不良結(jié)局長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答副作用耐藥反彈第3頁(yè)/共44頁(yè)第四頁(yè)，共45頁(yè)。 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韋PegIFN- 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- 2bUSFDASFDA克立夫定

3、替諾福韋恩曲他濱帕拉德福韋第4頁(yè)/共44頁(yè)第五頁(yè)，共45頁(yè)。干擾素（干擾素（IFN）第5頁(yè)/共44頁(yè)第六頁(yè)，共45頁(yè)。1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323第6頁(yè)/共44頁(yè)第七頁(yè)，共45頁(yè)。拉米夫定（拉米夫定（LVD）第7頁(yè)/共44頁(yè)第八頁(yè)，共45頁(yè)。拉米夫定長(zhǎng)期治療延緩疾病拉米夫定長(zhǎng)期治療延緩疾病(jbng)進(jìn)展進(jìn)展: 非肝硬化非肝硬化患者患者1210 8 6 4 2001234567

4、8ControlsYMDD-MTWildtypep=0.024Patients with cirrhosisor HCC (%)No. of patientsLamivudine142142142140 13613312511258Control124124121120117115108 9573Years14p=0.03p=0.39Yuen MF, et al. AASLD 2005. Abstract 985.肝 癌 發(fā)生(fshng)：LAM組1例，對(duì)照組3例肝硬化發(fā)生(fshng)：LAM組6例，對(duì)照組15例第8頁(yè)/共44頁(yè)第九頁(yè)，共45頁(yè)。阿德福韋（阿德福韋（ADV）一定限制一定限制

5、第9頁(yè)/共44頁(yè)第十頁(yè)，共45頁(yè)。48%的患者治療的患者治療(zhlio)5年實(shí)現(xiàn)年實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換周HBeAg血清(xuqng)轉(zhuǎn)換率P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969第10頁(yè)/共44頁(yè)第十一頁(yè)，共45頁(yè)。發(fā)生率（%）# ALT1ULNK Borroto-Esods et al,EASL 2006第11頁(yè)/共44頁(yè)第十二頁(yè)，共45頁(yè)。恩替卡韋（恩替卡韋（ETV）第12頁(yè)/共44頁(yè)第十三頁(yè)，共45頁(yè)。恩替卡韋治療(zhlio)初治的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝23年HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者比例持續(xù)上升48周96周144周 患者(

6、hunzh)比例(%)HBeAg消失/血清(xuqng)轉(zhuǎn)換:48周時(shí)以及96周和144周累積確定患者比例ETV022/901研究：Nucleoside-Nave, HBeAg(+) 3-Year ETV Data第13頁(yè)/共44頁(yè)第十四頁(yè)，共45頁(yè)?；蚧?jyn)耐藥率和病毒學(xué)耐藥率和病毒學(xué)突破突破第14頁(yè)/共44頁(yè)第十五頁(yè)，共45頁(yè)?；蚧?jyn)耐藥率和病毒學(xué)耐藥率和病毒學(xué)突破突破68199101615第15頁(yè)/共44頁(yè)第十六頁(yè)，共45頁(yè)。替比夫定（替比夫定（LDT）第16頁(yè)/共44頁(yè)第十七頁(yè)，共45頁(yè)。P值拉米夫定替比夫定中國(guó)(zhn u)人群基線ALT1.3ULNHBeAg

7、轉(zhuǎn)陰率 (%)HBeAg 血清(xuqng)轉(zhuǎn)換率 (%)替比夫定P值拉米夫定HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%)HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 (%)基線ALT2ULNLai CL et al. Hepatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 222A. Abstract 91. Jia J-D et al. J Hepatology. 2007, 46(Suppl 1): S189. Abstract 497.替比夫定P值拉米夫定HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%)HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 (%)基線ALT1.3ULN第17頁(yè)/共44頁(yè)第十八頁(yè)，共45頁(yè)。替比夫定組替比夫定組24周時(shí)周時(shí)PCR檢測(cè)不

8、到檢測(cè)不到(b do)的患的患者者2年時(shí)臨床療效顯著年時(shí)臨床療效顯著49% 替比夫定組患者(hunzh)24周時(shí)PCR 檢測(cè)不到 (300 copies/mL) 49%HBeAg血清轉(zhuǎn)換（2年時(shí)） 2% 耐藥率 （2年時(shí)）基線ALT 2 x ULN的HBeAg陽(yáng)性患者85%ALT 復(fù)常（2年時(shí)）Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006. 第18頁(yè)/共44頁(yè)第十九頁(yè)，共45頁(yè)。如何如何(rh)提高核苷類(lèi)抗提高核苷類(lèi)抗HBV應(yīng)答率？應(yīng)答率？第19頁(yè)/共44頁(yè)第二十頁(yè)，共45頁(yè)。療程療程(liochng)問(wèn)題問(wèn)題慢性乙型肝炎防治指南(zhnn)。中華肝臟

9、病雜志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962第20頁(yè)/共44頁(yè)第二十一頁(yè)，共45頁(yè)。聯(lián)合聯(lián)合(linh)治療治療第21頁(yè)/共44頁(yè)第二十二頁(yè)，共45頁(yè)。通過(guò)聯(lián)合通過(guò)聯(lián)合(linh)(linh)使用使用IFNIFN可降低拉米夫定耐藥可降低拉米夫定耐藥27%18%1%40%21%出現(xiàn)(chxin)耐藥病人 (%)0102030LAMLAM + PEG-IFN-2a4%Lau et alNEJM 2005L

10、AMLAM + PEG-IFN-2aMarcellin et alNEJM 2005LAMLAM +PEG-IFN-2b40Chan et alAnn Int Med 2005LAMLAM +IFN*16%8%Sarin et alAm J Gastro 2005*八周后加用IFN第22頁(yè)/共44頁(yè)第二十三頁(yè)，共45頁(yè)。改善改善(gishn)(gishn)應(yīng)答的可應(yīng)答的可能策略能策略聯(lián)合治療聯(lián)合治療? ?PEG-IFNNA聯(lián)合(linh)治療LAM-R HBeAg 消失(xiosh) Lau et al. NEJM 2005Marcellin et al. NEJM 2005Janssen e

11、t al. Lancet 2005Yalcin et al. Clin Infect Dis 2003PEG-IFNNA聯(lián)合 + NA維持 HBsAg消失 (?)Petersen et al. Hepatology 2006PEG-IFNNANA 后聯(lián)合LAM-R HBeAg 消失 Sarin et al. Am J Gastroenterol 2005PEG-IFNNALAM-R HBeAg 消失 Chan et al. Ann Int Med 2005Schalm et al. Gut 2000IFN后聯(lián)合再NA第23頁(yè)/共44頁(yè)第二十四頁(yè)，共45頁(yè)。第24頁(yè)/共44頁(yè)第二十五頁(yè)，共45頁(yè)

12、?？共《局委?SSS SS S SRRR RRRRSS第25頁(yè)/共44頁(yè)第二十六頁(yè)，共45頁(yè)。抗病毒耐藥的定義抗病毒耐藥的定義(dngy)(dngy)時(shí)間(shjin)HBV DNA (log10 拷貝(kobi)/毫升)ALT (IU/L)抗病毒藥物治療基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒學(xué)反彈2468ULN生化學(xué)突破肝炎發(fā)作Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539第26頁(yè)/共44頁(yè)第二十七頁(yè)，共45頁(yè)。1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005;

13、 42 (suppl 1): 754A (Abstract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290 各核苷類(lèi)藥物治療(zhlio)核苷初治患者基因

14、型耐藥發(fā)生率1 12 23 34 45 5202038384949666669695 522223 39 942420 03 3111118182929111111110 01010202030304040505060607070耐藥發(fā)生率（%）耐藥發(fā)生率（%）治療時(shí)間（年）治療時(shí)間（年）ETVETVADV HBeAg-ADV HBeAg-ADV HBeAg+ADV HBeAg+LdT HBeAg-LdT HBeAg-LdT HBeAg+LdT HBeAg+LAMLAM第27頁(yè)/共44頁(yè)第二十八頁(yè)，共45頁(yè)。Liaw Y-F. Hepatology 2007;45 (2):266-267; L

15、ocarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693; Richman DD. Antivir Res 1996; 29:3133.減少減少(jinsho)抗病毒耐藥發(fā)生的對(duì)策抗病毒耐藥發(fā)生的對(duì)策第28頁(yè)/共44頁(yè)第二十九頁(yè)，共45頁(yè)。第29頁(yè)/共44頁(yè)第三十頁(yè)，共45頁(yè)。治療應(yīng)答治療應(yīng)答(yngd)的預(yù)測(cè)和管理：的預(yù)測(cè)和管理：Roadmap？第30頁(yè)/共44頁(yè)第三十一頁(yè)，共45頁(yè)。拉米夫定治療早期病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測(cè)拉米夫定治療早期病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測(cè)(yc)5年效年效果果治療(zhlio)第12周時(shí)治療(zhlio)第24周時(shí)治療5年時(shí)的應(yīng)答率（%）M.Yuen

16、 et al. AASLD 2006. Abstract 991靈敏度：50%；特異度：100%靈敏度：60%；特異度：96.2%第31頁(yè)/共44頁(yè)第三十二頁(yè)，共45頁(yè)。經(jīng)替比夫定治療，24周HBV DNA PCR檢測(cè)不到(b do)者2年結(jié)果分析臨床指標(biāo)臨床指標(biāo) 2年時(shí)的可能性年時(shí)的可能性HBeAg 陽(yáng)陽(yáng)性性HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換46%ALT復(fù)常復(fù)常83%HBV DNA檢測(cè)不到（檢測(cè)不到（PCR方法）方法）82%無(wú)耐藥率無(wú)耐藥率96%HBeAg 陰性陰性ALT復(fù)常復(fù)常83%HBV DNA檢測(cè)不到（檢測(cè)不到（PCR方法）方法）88%無(wú)耐藥無(wú)耐藥98%DiBisceglie A, et al

17、. Hepatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.Lai CL, et al. Hepatology. 2005, 42(4 Suppl 1): Abstract 748.24周HBV DNA PCR檢測(cè)不到者的比例，HBeAg陽(yáng)性的替比夫定組和拉米夫定組分別為45%和32%（P=0.001），HBeAg陰性(ynxng)的兩組患者分別為80%和70%（P=0.0129）。第32頁(yè)/共44頁(yè)第三十三頁(yè)，共45頁(yè)。核苷類(lèi)似物治療核苷類(lèi)似物治療(zhlio)路線圖路線圖選擇合適(hsh)的患者開(kāi)始治療病毒學(xué)應(yīng)答(yngd)強(qiáng)103拷貝/m

18、l病毒學(xué)應(yīng)答中等103-105拷貝/ml長(zhǎng)期應(yīng)答的早期預(yù)測(cè) 核苷類(lèi)似物 1224周核苷酸類(lèi)似物 48周維持當(dāng)前治療維持治療/密切隨訪第33頁(yè)/共44頁(yè)第三十四頁(yè)，共45頁(yè)。特殊特殊(tsh)HBV感染人群的感染人群的抗病毒治療抗病毒治療第34頁(yè)/共44頁(yè)第三十五頁(yè)，共45頁(yè)。美國(guó)指南：對(duì)急性美國(guó)指南：對(duì)急性HBV感染抗病毒治療感染抗病毒治療(zhlio)的建議的建議移植則療程不定移植則療程不定第35頁(yè)/共44頁(yè)第三十六頁(yè)，共45頁(yè)。暴露(bol)后的時(shí)間（周）0481216202428323652100第36頁(yè)/共44頁(yè)第三十七頁(yè)，共45頁(yè)。免疫抑制劑或細(xì)胞免疫抑制劑或細(xì)胞(xbo)毒性治療人群建議毒性治療人群建議第37頁(yè)/共44頁(yè)第三十八頁(yè)，共45頁(yè)。v歐美，亞歐美，亞洲不一致性洲不一致性v 4、標(biāo)準(zhǔn)方案：、標(biāo)準(zhǔn)方案：IFN、LVD特殊人群的抗病毒治療特殊人群的抗病毒治療(zhlio)第38頁(yè)/共44頁(yè)第三十九頁(yè)，共45頁(yè)。特殊人群的抗病毒治療特殊人群的抗病毒治療(zhlio)第39頁(yè)/共44頁(yè)第四十頁(yè)，共45頁(yè)。v擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前13個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫