細胞信號傳導

1、細胞信號通路 細胞通訊：一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞細胞通訊：一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應的反應。到另一個細胞產(chǎn)生相應的反應。 多細胞生物通過細胞間的通訊與信號轉(zhuǎn)導，調(diào)多細胞生物通過細胞間的通訊與信號轉(zhuǎn)導，調(diào)節(jié)代謝相關(guān)酶活性，控制細胞的物質(zhì)和能量代謝。節(jié)代謝相關(guān)酶活性，控制細胞的物質(zhì)和能量代謝。 細胞間的通訊對于多細胞生物體的發(fā)生和組織細胞間的通訊對于多細胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細胞的功能，控制細胞的生長、分的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細胞的功能，控制細胞的生長、分裂、分化和凋亡是必須的。裂、分化和凋亡是必須的。1.1.通過質(zhì)膜表面結(jié)合分子的直接接觸進行細通過質(zhì)膜表面結(jié)合分子的

2、直接接觸進行細胞間通訊胞間通訊2.2.通過間隙連接通道進行直接細胞間通訊通過間隙連接通道進行直接細胞間通訊3.3.通過分泌化學信號分子進行間接細胞間通通過分泌化學信號分子進行間接細胞間通訊訊三種類型的細胞通訊三種類型的細胞通訊: :細胞通過分泌化學信號進行通訊的作用方式內(nèi)分泌信號內(nèi)分泌信號自分泌信號自分泌信號旁分泌信號旁分泌信號信號分子信號分子受受體體細胞通訊的基本步驟 化學信號分子的合成 信號細胞釋放化學信號分子 信號分子轉(zhuǎn)運至靶細胞 細胞識別 信息的跨膜傳遞 生物效應主要胞間化學信號分子分類類別類別名稱名稱作用作用內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素腎上腺素腎上腺素糖原分解糖原分解胰島素胰島素糖的利用，刺

3、激蛋白質(zhì)、糖的利用，刺激蛋白質(zhì)、脂肪合成脂肪合成神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿乙酰膽堿神經(jīng)肌接頭處興奮神經(jīng)肌接頭處興奮細胞生長因子細胞生長因子表皮生長因子表皮生長因子刺激細胞增殖刺激細胞增殖細胞因子細胞因子白介素白介素參與細胞增殖分化參與細胞增殖分化氣體信號分子氣體信號分子NONO血管功能調(diào)節(jié)血管功能調(diào)節(jié)細胞識別：細胞通過其表面的受體與胞外信號物質(zhì)分子(或配體)選擇性相互作用，從而導致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應的過程。 受體受體（receptor）受體是與配體相對應的概念 受體是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子。當與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導作用將胞外信

4、號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)物理或化學的信號，以啟動一系列過程，最終表現(xiàn)出生物學效應。 受體多為糖蛋白，一般包括兩個功能區(qū)：與與配體結(jié)合的區(qū)域配體結(jié)合的區(qū)域以及以及產(chǎn)生效應的區(qū)域。分別產(chǎn)生效應的區(qū)域。分別具有結(jié)合特異性和效應特異性具有結(jié)合特異性和效應特異性。胰島素受體胰島素受體胰島素受體底物底物(IRS) (IRS) IRS細胞質(zhì)膜受體分類：(1)(1)離子通道受體離子通道受體(2)G(2)G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(3)(3)酶活性受體酶活性受體離子通道受體:乙酰膽堿受體 細胞外細胞外胞質(zhì)胞質(zhì)配體結(jié)合位點配體結(jié)合位點 - -螺旋螺旋G G蛋白結(jié)合位點蛋白結(jié)合位點NCG蛋白偶聯(lián)受體腎上腺素受體腎上腺素受體毒蕈

5、堿型乙酰膽堿受體毒蕈堿型乙酰膽堿受體視網(wǎng)膜視紫紅質(zhì)受體等視網(wǎng)膜視紫紅質(zhì)受體等通過與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使如cAMP、肌醇磷脂等，從而將胞外信號跨膜傳遞到胞內(nèi)。G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)構(gòu)具有驚人的相似，為一個單肽鏈，形成7個螺旋的跨膜結(jié)構(gòu)，每個疏水跨膜區(qū)由20-25個氨基酸組成，受體胞外結(jié)構(gòu)域識別胞外信號分子并與之結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)。 第二信使（第二信使（second messenger） 一般將細胞外信號分子稱為一般將細胞外信號分子稱為“第一信使第一信使”，第一信使與受體作用后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子第一信使與受體作用后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子稱為稱為“第二信使第二信

6、使”。 第二信使學說第二信使學說 胞外物質(zhì)（第一信使）不能進入細胞，它作胞外物質(zhì)（第一信使）不能進入細胞，它作用于細胞表面受體導致胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而用于細胞表面受體導致胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應，最后產(chǎn)生一定的生理效應，激發(fā)一系列生化反應，最后產(chǎn)生一定的生理效應，第二信使的降解使其信號作用終止。第二信使的降解使其信號作用終止。 信號途徑cAMP激素激素GG蛋白蛋白耦聯(lián)受體耦聯(lián)受體GG蛋白蛋白腺苷酸腺苷酸環(huán)化酶環(huán)化酶cAMPcAMP依賴依賴cAMPcAMP的蛋白激的蛋白激酶酶AA基因調(diào)基因調(diào)控蛋白控蛋白基因基因轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄。腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶磷酸肌醇信號途徑l 胞外信號分子

7、胞外信號分子GG蛋白耦聯(lián)蛋白耦聯(lián)受體受體GG蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C(PLC) C(PLC) 磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸(PIP(PIP2 2) )水水解解三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP(IP3 3) )和和二酰二酰甘油甘油(DG)(DG)l IP IP3 3 IPIP3 3配體門控鈣通道配體門控鈣通道 CaCa2+2+蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)的Ser/Thr殘基磷酸殘基磷酸化化細胞反應細胞反應(如細胞分泌、如細胞分泌、增殖和分化等增殖和分化等)。蛋白激酶蛋白激酶C (Protein Kinase C，PKC)二酰基甘油二?；视兔富钚允荏w 胰島素受體胰島素受體 表皮生長因子表皮生長因子(EGF)(EG

8、F)受體受體 血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子(PDGF)(PDGF)受體受體 受體酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶(RTPK)(RTPK)：具有酪氨酸：具有酪氨酸蛋白激酶活性的受體，當與生長因子結(jié)合后，蛋白激酶活性的受體，當與生長因子結(jié)合后，酶活性被激活，引起級聯(lián)磷酸化反應，最終調(diào)酶活性被激活，引起級聯(lián)磷酸化反應，最終調(diào)節(jié)基因表達和細胞反應。節(jié)基因表達和細胞反應。胰島素受體胰島素受體胰島素受體底物底物(IRS) (IRS) IRS生長因子受體與細胞增殖信號傳遞配體配體RTPKadaptorGEFRasMAPKKKMAPKKRTPKadaptorGEFRasMAPKKKMAPKKMAPKM

9、APK進入細胞核進入細胞核轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子基因表達基因表達細胞增殖細胞增殖MAPK (mitogen-activated protein kinase,有絲分裂原活化蛋白有絲分裂原活化蛋白激酶激酶)信號途徑信號途徑:MAPK信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)廣泛存在于各種動信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)廣泛存在于各種動物細胞中的一條信號轉(zhuǎn)導途徑，它由一組以級聯(lián)物細胞中的一條信號轉(zhuǎn)導途徑，它由一組以級聯(lián)方式依次磷酸化活化的絲方式依次磷酸化活化的絲/蘇氨酸蛋白激酶組成，蘇氨酸蛋白激酶組成，包括包括MAPKKK (MAPK kinase kinase) 、MAPKK (MAPK kinase，MAPKK)及及MAPK，以此

10、將細胞，以此將細胞外信號逐級放大并傳導到細胞內(nèi)乃至細胞核，把外信號逐級放大并傳導到細胞內(nèi)乃至細胞核，把與膜受體結(jié)合的胞外刺激物和細胞質(zhì)及細胞核中與膜受體結(jié)合的胞外刺激物和細胞質(zhì)及細胞核中的效應分子連接起來，調(diào)控細胞的生長、分化和的效應分子連接起來，調(diào)控細胞的生長、分化和凋亡。胞外信號調(diào)節(jié)激酶凋亡。胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular-signal regulated kinase，ERK)是是MAPK信號通路的核心信號通路的核心分子，它與其上游激活分子分子，它與其上游激活分子MAPKK和下游效應分和下游效應分子組成一個準確高效的信號轉(zhuǎn)導體系。子組成一個準確高效的信號轉(zhuǎn)導體系。信號從細胞

11、外傳遞到細胞核的信號從細胞外傳遞到細胞核的MAPK級聯(lián)信號通路級聯(lián)信號通路 Growth factor鳥苷酸交換因子MAPKKKMAPKKMAPK進入細胞核進入細胞核轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子基因表達基因表達Ras細胞凋亡信號途徑細胞凋亡細胞凋亡(apoptosis)，或稱為程序性細胞死亡，或稱為程序性細胞死亡(programmed cell death) ，是指細胞在基因調(diào)控下，是指細胞在基因調(diào)控下按一定程序主動地走向死亡的過程，它調(diào)節(jié)著機體按一定程序主動地走向死亡的過程，它調(diào)節(jié)著機體細胞增殖與死亡的平衡，維持組織器官正常生理功細胞增殖與死亡的平衡，維持組織器官正常生理功能和細胞數(shù)量的穩(wěn)定。某些致病因

12、子可以使細胞凋能和細胞數(shù)量的穩(wěn)定。某些致病因子可以使細胞凋亡的基因調(diào)控失常，引起細胞凋亡的增強或減弱，亡的基因調(diào)控失常，引起細胞凋亡的增強或減弱，從而破壞機體細胞的自身穩(wěn)定狀態(tài)，導致疾病的發(fā)從而破壞機體細胞的自身穩(wěn)定狀態(tài)，導致疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，細胞凋亡是貫穿整個生命活動過生和發(fā)展。因此，細胞凋亡是貫穿整個生命活動過程的一種普遍存在的生物現(xiàn)象，不僅存在于正常組程的一種普遍存在的生物現(xiàn)象，不僅存在于正常組織和器官，也存在于各種疾病組織中。織和器官，也存在于各種疾病組織中。細胞凋亡與壞死細胞凋亡與壞死(necrosis) 細胞凋亡過程中，細胞質(zhì)膜反折，包裹斷裂的染色質(zhì)片段或細胞器，然后逐漸分離

13、，形成眾多的凋亡小體（apoptotic bodies），凋亡小體則為鄰近的細胞所吞噬。整個過程中，細胞質(zhì)膜的整合性保持良好，死亡細胞的內(nèi)容物不會逸散到胞外環(huán)境中去，因而不引發(fā)炎癥反應。 細胞壞死是細胞受到強烈刺激被動死亡的過程。在細胞壞死時，細胞質(zhì)膜發(fā)生滲漏，細胞內(nèi)容物，包括膨大和破碎的細胞器以及染色質(zhì)片段，釋放到胞外，導致炎癥反應。 細胞核：細胞核固縮，染色質(zhì)密度增加并聚集在核膜周邊，細胞核：細胞核固縮，染色質(zhì)密度增加并聚集在核膜周邊，DNADNA斷裂為斷裂為180180200bp200bp及其倍數(shù)的、末端為及其倍數(shù)的、末端為3-OH3-OH的寡核的寡核苷酸片段，瓊脂糖凝膠電泳中呈特征性梯

14、形苷酸片段，瓊脂糖凝膠電泳中呈特征性梯形DNADNA條帶。條帶。 細胞膜：凋亡早期細胞膜還是完整的，但位于膜上的磷脂細胞膜：凋亡早期細胞膜還是完整的，但位于膜上的磷脂酰絲氨酸酰絲氨酸(PS)(PS)會從細胞膜的內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到外側(cè)。凋亡晚期細會從細胞膜的內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到外側(cè)。凋亡晚期細胞膜完全破損。胞膜完全破損。 細胞：細胞皺縮，胞漿內(nèi)出現(xiàn)空泡，細胞膜內(nèi)陷將細胞分細胞：細胞皺縮，胞漿內(nèi)出現(xiàn)空泡，細胞膜內(nèi)陷將細胞分割為多個外有膜包裹，內(nèi)有完整細胞器的凋亡小體割為多個外有膜包裹，內(nèi)有完整細胞器的凋亡小體(apoptosis bodies)(apoptosis bodies)。細胞凋亡的特征:Caspase家族

15、與凋亡Caspase家族家族 Caspase活性位點是半活性位點是半胱氨酸，裂解靶蛋白胱氨酸，裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵。后的肽鍵。Caspase活化活化 Caspase自身以非活化自身以非活化的的Procaspase存在，存在，其激活依賴于其他的其激活依賴于其他的Caspase在它的天冬氨在它的天冬氨酸位點裂解活化或自酸位點裂解活化或自身活化。身活化。凋亡信號通路凋亡信號通路 當細胞接受凋亡信號分子當細胞接受凋亡信號分子(Fas,TNF等等)后，凋亡細胞表后，凋亡細胞表面信號分子受體相互聚集并與細胞內(nèi)的銜接蛋白面信號分子受體相互聚集并與細胞內(nèi)的銜接蛋白(Adapt

16、or protein)結(jié)合，這些銜接蛋白又募集結(jié)合，這些銜接蛋白又募集Procaspases聚集在受聚集在受體部位，體部位，Procaspase相互活化并產(chǎn)生級聯(lián)反應，使細胞凋相互活化并產(chǎn)生級聯(lián)反應，使細胞凋亡。亡。下游下游Caspases活化后，作用底物：活化后，作用底物： 裂解核纖層蛋白，導致細胞核形成凋亡小體；裂解核纖層蛋白，導致細胞核形成凋亡小體； 裂解裂解DNase結(jié)合蛋白，使結(jié)合蛋白，使DNase釋放，降解釋放，降解DNA形成形成DNA Ladder; 裂解參與細胞連接或附著的骨架和其他蛋白，裂解參與細胞連接或附著的骨架和其他蛋白，使凋亡細胞皺縮、脫落，便于細胞吞噬；使凋亡細胞皺縮

17、、脫落，便于細胞吞噬； 導致膜脂導致膜脂PS重排，便于吞噬細胞識別并吞噬。重排，便于吞噬細胞識別并吞噬。Bcl-2家族、線粒體與細胞凋亡 Bcl-2是一種原癌基因，能抑制細胞凋亡；與線粒體是一種原癌基因，能抑制細胞凋亡；與線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相結(jié)合；及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相結(jié)合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿線蛋白的羧基末端有一穿線粒體膜的結(jié)構(gòu)域；粒體膜的結(jié)構(gòu)域；Bcl-2家族成員的基因中，常常含家族成員的基因中，常常含有三個保守的有三個保守的Bcl-2同源區(qū)，即同源區(qū)，即BH1，BH2和和BH3。 當當Caspase 8活化后，活化后， 它一方面作用于它一方面作用于procaspase 3，另一方面使另一方

18、面使Bid裂解成裂解成2個片段，其中含個片段，其中含BH3結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)域的C-端片段被運送到線粒體，與端片段被運送到線粒體，與Bcl-2/Bax的的BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域形成復合物，導致細胞色素形成復合物，導致細胞色素C釋放。釋放。CytC與胞質(zhì)中與胞質(zhì)中Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)結(jié)合并活化結(jié)合并活化Apaf-1，活化的，活化的Apaf-1再再活化活化Procaspase 9，最后引起細胞凋亡。，最后引起細胞凋亡。細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導通路 死亡受體信號通路死亡受體信號通路 線粒體信號通路線粒體信號通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激信號通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激信號通路Apoptosis-Death Receptor SignalingCell deathFasFasLTNF-R1TNFTRADDFADDCas8Ca