強(qiáng)心藥的研究進(jìn)展

1、學(xué)號(hào)：XXXXXXX哈爾濱師范大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文題 目 強(qiáng)心藥的研究進(jìn)展 學(xué) 生 XXX指導(dǎo)教師 XXXX 講師年 級(jí) XXX級(jí)X班專 業(yè) 材料化學(xué)系 別 化學(xué)系學(xué) 院 化學(xué)化工學(xué)院哈 爾 濱 師 范 大 學(xué)學(xué)士學(xué)位論文開(kāi)題報(bào)告論文題目 強(qiáng)心藥的研究進(jìn)展 學(xué)生姓名 XXX指導(dǎo)教師 XXX年 級(jí) XXX級(jí)X班專 業(yè) 材料化學(xué)2012 年 3 月課題來(lái)源：指導(dǎo)教師擬題課題研究的目的和意義： 目的：通過(guò)對(duì)強(qiáng)心藥物的種類及相應(yīng)作用機(jī)理的研究，強(qiáng)心藥物所追求的活性譜與強(qiáng)心藥物發(fā)展的描述，為更進(jìn)一步的研究強(qiáng)心藥物的臨床應(yīng)用，為強(qiáng)心藥物進(jìn)一步的深入研究奠定理論基礎(chǔ)。 意義：為不同種類的強(qiáng)心藥物的臨床用量提供了

2、數(shù)據(jù)參考，對(duì)強(qiáng)心藥物進(jìn)一步的發(fā)展研究提供了理論基礎(chǔ)，在藥物化學(xué)強(qiáng)心藥物領(lǐng)域具應(yīng)用價(jià)值。國(guó)內(nèi)外同類課題研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)： 研究現(xiàn)狀：由廣州市眾為生物技術(shù)有限公司研發(fā)、具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的鈣增敏劑類強(qiáng)心藥鹽酸椒苯酮胺在衛(wèi)生部直屬北京醫(yī)院順利完成了期臨床試驗(yàn)。因鈣增敏劑獨(dú)特的強(qiáng)心作用及安全的特點(diǎn)，在心血管界引起了廣泛關(guān)注，研發(fā)新的鈣增敏劑類強(qiáng)心藥物成為全球新藥研發(fā)的一大熱點(diǎn)。發(fā)展趨勢(shì)：多數(shù)強(qiáng)心藥包括新型強(qiáng)心藥PDE 抑制劑通過(guò)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高、cAMP水平升高發(fā)揮強(qiáng)心作用，根據(jù)cAMP升高致心律失常、Ca2+超負(fù)荷致心律失常和使心肌損傷的假說(shuō)，長(zhǎng)期應(yīng)用這些強(qiáng)心藥必定影響心肌功能。另外，PDE抑

3、制劑強(qiáng)心作用依賴于心臟內(nèi)源性。cAMP的生成，而心衰時(shí)因?yàn)樾呐K神經(jīng)末梢去甲腎上脈素貯庫(kù)的降低心臟cAMP的合成是受抑的，這也是PDE抑制劑的局限性。因此通過(guò)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高、cAMP升高來(lái)強(qiáng)心的途徑不是最合適的。倒是應(yīng)該重視單純通過(guò)增強(qiáng)收縮蛋白對(duì)鈣敏感性這條強(qiáng)心途徑，至少有以下優(yōu)點(diǎn): (1)不會(huì)因?yàn)閏AMP升高致心律失常(2)不會(huì)因?yàn)閏AMP升高，Troponin磷酸化致TnC對(duì)Ca2+的親和力下降，產(chǎn)生可能的負(fù)性肌力；(3)可避免Ca2+超負(fù)荷而致心律失常、細(xì)胞損傷；(4)心功能不全并不一定由于心肌細(xì)胞內(nèi)激活Ca2+濃度下降而致,可，在收縮蛋白對(duì)Ca2+敏感性下降，因此心衰時(shí)通過(guò)升高TnC

4、對(duì)Ca2+的親和力來(lái)恢復(fù)收縮力是符合要求的。但至今沒(méi)有一種單純的鈣增敏劑，因此這個(gè)領(lǐng)域的研究應(yīng)集中在:(l)尋找單純的鈣增敏劑和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,后者幫助闡明鈣增敏的強(qiáng)心作用；(2)鈣增敏劑在治療充血性心衰上的臨床意義。課題研究的主要內(nèi)容和方法，研究過(guò)程中的主要問(wèn)題和解決辦法： 內(nèi)容：1.前言 2. 強(qiáng)心藥的種類及相應(yīng)的作用機(jī)理 2.1強(qiáng)心苷2.2 -受體激動(dòng)劑 2.3磷酸二酯酶抑制劑 2.4鈣敏化劑 3.強(qiáng)心藥所應(yīng)具備的活性譜 4.強(qiáng)心藥研究的發(fā)展概況 4.1強(qiáng)心苷類藥的發(fā)展 4.1.1地高辛 4.1.2五甲酚吉妥辛 4.1.3Acrihellin 4.1.4Mitiphyllin 4.2 -受

5、體激動(dòng)劑類藥的發(fā)展4.2.1多巴酚丁胺4.2.2扎莫特羅和普瑞特羅 4.3嘌呤類（磷酸二酯酶抑制劑）藥的發(fā)展4.3.1氨力農(nóng)和米力農(nóng)4.3.2 伊洛昔酮和匹羅昔酮 4.3.3磺甲唑 4.4鈣敏化劑類藥的發(fā)展 4.4.1匹莫苯 4.4.2左西孟旦 4.4.3 鹽酸椒苯酮胺方法：查閱大量文獻(xiàn)課題研究起止時(shí)間和進(jìn)度安排： 2012年 3月5 日 - 3月12日 查閱資料 2012年3月12日 - 4月16日 擬定初稿 2012年4月16日 - 5月15日 論文定稿 2012年5月18日 論文答辯課題研究所需主要設(shè)備、儀器及藥品：外出調(diào)研主要單位，訪問(wèn)學(xué)者姓名：指導(dǎo)教師審查意見(jiàn)：指導(dǎo)教師 （簽字） 年

6、 月 教研室（研究室）評(píng)審意見(jiàn)：_教研室（研究室）主任 （簽字） 年 月院（系）審查意見(jiàn)：_院（系）主任 （簽字） 年 月學(xué) 士 學(xué) 位 論 文題 目 強(qiáng)心藥的研究進(jìn)展學(xué) 生 韓銘洋指導(dǎo)教師 郭剛 講師年 級(jí) 2008級(jí)1班專 業(yè) 材料化學(xué)系 別 化學(xué)系學(xué) 院 化學(xué)化工學(xué)院哈爾濱師范大學(xué)2012年5月強(qiáng)心藥的研究進(jìn)展 XXX摘要：心臟及心腦血管疾病是對(duì)人體健康危害極大的一種疾病，易致患者死亡。強(qiáng)心藥作為治療心力衰竭的藥物，在心臟及心腦血管疾病的治療中具重要意義，是醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域研究創(chuàng)新的重點(diǎn)之一。本文按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑對(duì)強(qiáng)心苷、-受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑和鈣敏化劑進(jìn)行了綜述；強(qiáng)心苷的代表

7、藥物為洋地黃毒苷、地高辛等，-受體激動(dòng)劑的代表藥物為多巴酚丁胺等，磷酸二酯酶抑制劑的代表藥物為氨力農(nóng)等，鈣敏化劑的代表性藥物為匹莫苯等。并對(duì)四類強(qiáng)心藥物相應(yīng)的作用機(jī)理、追求的活性譜和發(fā)展概況進(jìn)行了闡述。關(guān)鍵詞：強(qiáng)心藥 作用譜 治療寬度 正性肌力作用 1. 前言 心臟及心腦血管疾病是發(fā)達(dá)國(guó)家人群的第一死因，隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，人民生活水平的提高，目前也是中國(guó)人病死的主要原因，因而發(fā)明心血管系統(tǒng)的創(chuàng)新藥已成為世界各國(guó)醫(yī)學(xué)及藥學(xué)領(lǐng)域科學(xué)家們格外重視的科學(xué)問(wèn)題。強(qiáng)心藥物在心臟及心腦血管疾病的治療和研究中占有重要地位，在此對(duì)強(qiáng)心藥物的種類、作用機(jī)理、所應(yīng)具備的活性譜和發(fā)展概況進(jìn)行表述。 2. 強(qiáng)心藥

8、的種類及相應(yīng)的作用機(jī)理嚴(yán)重的心肌收縮力損傷可引起慢性心力衰竭，心臟不能將血泵至外周部位，無(wú)法滿足機(jī)體代謝需要，這種心力衰竭稱為充血性心力衰竭（Congestive Hearts Failure,CHF），CHF是一種常見(jiàn)病，其起因?yàn)樾募【植咳毖?、高血壓、非阻塞性心肌病變及先天性心臟病等。強(qiáng)心藥（Cardiotonic Agents）指加強(qiáng)心肌收縮性的藥物，又稱為正性肌力藥。按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑，將強(qiáng)心藥分為如下四類：1.抑制膜結(jié)合的Na+-K+ ATP酶活性的強(qiáng)心苷；2.具-受體激動(dòng)作用的-受體激動(dòng)劑；3.激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸

9、二酯酶抑制劑；4.加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca2+的敏感性的鈣敏化藥。很多藥物具有加強(qiáng)心肌收縮力的作用,但由于正性肌作用正性變力作用的選擇性不高、作用微弱，或藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的問(wèn)題而不適于應(yīng)用。到本世紀(jì)七十年代為止，只有洋地黃類、兒茶酚胺類、嗓吟類和胰高血塘素具有不同程度的臨床實(shí)用的地位。2.1強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷早在公元前1500年便作為藥用，同時(shí)也是一種有毒物質(zhì)。強(qiáng)心苷純品的使用至今已有百余年。目前，仍是治療心衰的重要藥物。15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭；1785年，W. Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用。20世紀(jì)初，洋地黃開(kāi)始用于治療心房顫動(dòng)。20世紀(jì)20年代，發(fā)

10、展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。20世紀(jì)50年代，發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。20世紀(jì)60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷類的種類較多，主要有紫花洋地黃強(qiáng)心苷類、毛花洋地黃強(qiáng)心苷類、毒毛旋花子強(qiáng)心苷類、羊角拗強(qiáng)心苷類、夾竹桃強(qiáng)心苷類和鈴蘭強(qiáng)心苷類等。其中，主要品種有洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及鈴蘭毒苷。圖 1：天然強(qiáng)心苷類藥物這類藥物的作用性質(zhì)基本相似，不同點(diǎn)在于起效速度、作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。其主要缺點(diǎn)是安全范圍小、強(qiáng)度不夠大。另外，在吸收、消除途徑及速度等方面也需要改進(jìn)。強(qiáng)心苷的作用機(jī)理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)的Ca2+是觸發(fā)心肌興奮

11、-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)的游離Ca2+能和心肌鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，解除原肌球蛋白對(duì)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制，從而使肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)游離的Ca2+的濃度，對(duì)時(shí)相和動(dòng)作電位的改變與收縮張力的提高平行。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使三個(gè)Na+逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外的同時(shí)兩個(gè)K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)

12、游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對(duì)Na+-K+ATP酶具有選擇性抑制作用。圖 2：強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)同其他苷類藥物類似，強(qiáng)心苷類藥物由糖苷基和配糖基兩部分組成，其糖苷基部分與其他甾體類藥物有一定的差別，在強(qiáng)心苷類藥物分子中，環(huán)A-B和環(huán)C-D之間為順勢(shì)稠合，而環(huán)B-C之間為反式稠合，這種稠合方式?jīng)Q定其分子形狀的U形特征，分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為-構(gòu)型，3位羥基通常與糖相連接。而14位的-羥基通常為游離。在17位的內(nèi)酯環(huán)也是此類藥物的特征之一，此類藥物在植物體內(nèi)通常為五元環(huán)，而在動(dòng)物體內(nèi)則為六元環(huán)。又將前者稱為卡烯內(nèi)酯，后者稱為蟾二

13、烯羥酸內(nèi)酯，C-17位上的內(nèi)酯環(huán)的構(gòu)型對(duì)其活性也有影響，-構(gòu)型活性降低，另外，若雙鍵被飽和，則活性也降低。強(qiáng)心苷的糖多連接在3位的羥基上，這些糖多為D-葡萄糖、D-洋地黃毒糖、L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。圖3：強(qiáng)心苷的糖糖的連接方式多為-1,4苷鍵，有些糖會(huì)以乙?；男问匠霈F(xiàn)，由于改變了苷的脂溶性，所以對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響很大。強(qiáng)心苷中的糖苷基并不具有強(qiáng)心作用，但它卻可以影響配糖基的作用強(qiáng)度，3位羥基上的糖越少，其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。而糖苷基與配糖基相連的鍵為-體或-體對(duì)活性并無(wú)影響。強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究表明：17位的，-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對(duì)于酶的抑制是非常重要的，飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低

14、，此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體，電性參數(shù)與內(nèi)酯環(huán)相似的開(kāi)鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮對(duì)藥物與心肌上Na+-K+ ATP酶的相互作用是至關(guān)重要的。另外，強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對(duì)于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú)的，-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無(wú)強(qiáng)心作用的，甾核的四個(gè)環(huán)的結(jié)合方式中，尤其以C-D環(huán)的順勢(shì)至關(guān)重要。在甾核上的其他位置，如在C-1，C-5，C-11，C-12和C-16等位置引入羥基，可以增強(qiáng)強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)吸收率降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)時(shí)間較短。若當(dāng)羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時(shí)間長(zhǎng)。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較游離的羥基化合物弱。C-19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)

15、活性增強(qiáng)，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則活性顯著降低。以氫置換C-19甲基，活性也顯著降低。將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大，易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此，苷元不能作為治療藥物。2.2 -受體激動(dòng)劑-受體激動(dòng)劑中也有部分藥物在臨床上用作強(qiáng)心藥物，心肌上的腎上腺素受體多為1-受體，當(dāng)興奮1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動(dòng)劑由于可以加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值。臨床上治療心衰使用的腎上腺素1-受體

16、激動(dòng)劑為多巴胺衍生物。多巴胺為去甲腎上腺素的前體，因此，盡管具有強(qiáng)的興奮1-受體作用，但仍存在一些副作用。然而，多巴胺的衍生物卻保持了強(qiáng)心作用并且對(duì)心率、動(dòng)脈收縮及心律失常的影響較小。多巴酚丁胺為此類藥物的代表，它為心臟1-受體選擇性激動(dòng)劑。雖有輕微的受體興奮作用，但主要為1-受體興奮作用，用于治療心衰。2.3磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑為與強(qiáng)心苷類作用靶點(diǎn)不同的強(qiáng)心藥。其作用為水解和滅活cAMP和cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)七種同工酶，其中PDE-型位于細(xì)胞膜，活性也高、選擇性強(qiáng)，為心肌細(xì)胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-的活性，明顯減少心肌細(xì)胞cAMP的降解而提高cAMP含量。因此，將研

17、究強(qiáng)心藥的靶點(diǎn)集中在PDE-。2.4鈣敏化劑鈣敏化劑能增加肌纖維絲對(duì)Ca2+ 敏感性的藥物稱為鈣敏化劑(Calcium-sensitizers)，它們可直接提高心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的情況不會(huì)下提高心肌這種收縮力，又稱收縮蛋白Ca2+敏感性增強(qiáng)劑。這種鈣敏劑作用與細(xì)胞內(nèi)cAMP含量無(wú)關(guān)，不會(huì)因心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多而致心律失常、細(xì)胞損傷甚至死亡。代表性藥物包括匹莫苯(Pimobendan)、左西孟旦 (levosimendan) 。3.強(qiáng)心藥所應(yīng)具備的活性譜心力衰竭心功能不全時(shí)，外周的血液灌流不足，反射地提高了交感神經(jīng)的張力，而動(dòng)靜脈收縮，以維持動(dòng)脈壓和足夠的

18、輸出量。由于抗利尿激素的分泌增加，腎素一血管緊張素機(jī)制的激活，以致循環(huán)體液增加而前負(fù)荷提高。強(qiáng)心藥必須能加強(qiáng)心肌收縮性,減輕心臟的負(fù)荷。有更高的正性肌力作用和更強(qiáng)的擴(kuò)張血管的作用。正性肌力作用增加氧耗，正性心率作用更甚，而前者所增加的氧耗，又可被室壁張力下降和射血速度加快而抵消。故為保持心肌對(duì)氧的供需平衡，必須避免心率加快,又能口服有效，作用持久，沒(méi)有耐藥性的表現(xiàn)。還必須有較大的治療寬度安全范圍。心力衰竭時(shí)，非但心肌收縮力減弱，其松弛性亦然，所以兼具正性肌力作用和正性松弛效應(yīng)的強(qiáng)心藥應(yīng)有較高的療效。松弛效應(yīng)雖不直接影響心室射血，但通過(guò)改變心臟的充盈程度，可以間接地、有時(shí)甚至于顯著地改變心臟的泵

19、血功能1。如果尚能具備洋地黃樣的神經(jīng)作用主要為其對(duì)植物神經(jīng)的作用增敏感受器、加強(qiáng)迷走神經(jīng)的張力和對(duì)抗交感神經(jīng)等作用2就更理想了?？傊瑢?duì)強(qiáng)心藥所應(yīng)追求的活性譜是、較洋地黃為強(qiáng)的正性肌力作用、較洋地黃為強(qiáng)的血管松弛作用、不加快心率、口服有效、作用持久沒(méi)有耐藥現(xiàn)象、治療寬度大有正性松弛作用、有神經(jīng)作用3。4.強(qiáng)心藥研究的發(fā)展概況4.1強(qiáng)心苷類藥的發(fā)展4.1.1地高辛本品在體內(nèi)可迅速吸收并分布于組織中，生物利用度約為60%-80%，治療血藥濃度為0.5-1.5ng/mL，而中毒血藥濃度為2ng/mL，治療窗狹窄。因此，應(yīng)嚴(yán)格控制藥品的使用劑量并監(jiān)測(cè)其生物利用度。本品主要以原型在尿中排泄，比洋地黃毒苷

20、排泄快，靜脈注射1mg后，在24小時(shí)內(nèi)尿排出劑量為26.8%，其中93.9%為原型，劑量的14.8%從糞便中排泄，主要為代謝產(chǎn)物，其中之一為地高辛失去一分子糖產(chǎn)生的雙洋地黃毒糖異羥洋地黃毒苷。地高辛臨床主要用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對(duì)心房顫動(dòng)及室上性心動(dòng)過(guò)速有利，不宜與酸、堿類藥物配伍。4.1.2五甲酚吉妥辛凡須從腎臟排泄的洋地黃類，因受腎功能的影響，不易掌握劑量，尤其老年人容易中毒。本藥有不經(jīng)腎消除的優(yōu)點(diǎn)，在體內(nèi)迅速脫去搪部分結(jié)合的甲酸基而形成吉它洛辛。每日口服0.06mg，達(dá)治療血濃度6-30ng/mL后，改為維持量，全效量為維持量的10倍，與洋地黃毒苷相似4。4.1.3 Acrih

21、ellin中文名稱為阿克西林，本藥的最大特點(diǎn)為不提高心肌的掙息張力，類似兒茶酚胺類，即具有一定的松弛作用。其正性肌力作用的濃度范圍為10-9-10-8M，故治療寬度較大。經(jīng)腸吸收良好（貓為90%）5。4.1.4 Mitiphyllin中文名稱為米替非林。一個(gè)天然的氨基苷，從南亞產(chǎn)的夾竹桃科止瀉木屬植物Holarrhena mitis R.Br的葉片中提得，為洋地黃毒苷元的單洋地黃毒糖的衍生物。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為糖的3位處有一甲基，4位有一甲氨基。其引起離體豚鼠左心房正性肌力作用的濃度范圍為5×10-9-5×10-7g/mL，表明治療寬度較大2。圖4：強(qiáng)心苷類藥4.2 -受體激動(dòng)劑

22、類藥的發(fā)展-受體激動(dòng)劑類藥按結(jié)構(gòu)可分為多巴胺衍生物和非多巴胺衍生物。多巴胺衍生物主要代表藥物為多巴酚丁胺；非多巴胺衍生物代表性藥物有扎莫特羅和普瑞特羅。4.2.1多巴酚丁胺 原認(rèn)為其為單純的1激動(dòng)劑,后發(fā)現(xiàn)其對(duì)1亦有激動(dòng)作用（對(duì)1為完全激動(dòng)劑，對(duì)1為部分激動(dòng)劑）。結(jié)構(gòu)上為異丙腎上腺素的衍生物，但不似后者之既增強(qiáng)心肌的收縮力，又加快心率，而是于加強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)并不明顯加快心率。臨床觀察表明，心力衰竭者靜脈滴注2.5-15ug/kg/min時(shí)，增加輸出量而降低肺楔壓。大量加快心率，小量則否。持續(xù)用藥，可于24小時(shí)后呈現(xiàn)耐藥性6為一突出的缺點(diǎn)。雖有擴(kuò)張骨骼肌血管的作用，但缺乏多巴胺擴(kuò)張腎與腸系膜

23、血管和利尿排鈉的作用。作用短暫且不能口服。本藥與多巴胺的比較：于泵衰竭患者，在增加心輸出量至相似程度時(shí)，多巴胺有較本藥為強(qiáng)的升高動(dòng)脈壓和較弱的降低外周阻力的作用7。但由于多巴酚丁胺在體內(nèi)可由兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶催化代謝，所以僅限注射劑。本藥的改構(gòu)品Butopamine（本藥苯環(huán)上3位羥基移至側(cè)鏈），失去兒茶酚的特點(diǎn)，口服即可吸收。惜有較強(qiáng)的加快心率的作用，不夠滿意。為解決其口服問(wèn)題，對(duì)多巴酚丁胺進(jìn)行一些結(jié)構(gòu)修飾，得到異波帕胺、地諾帕明、多培沙明及布托巴胺等。4.2.2扎莫特羅和普瑞特羅 非多巴胺衍生物的-受體激動(dòng)劑，主要有扎莫特羅和普瑞特羅。扎莫特羅對(duì)心臟具有選擇性興奮作用，當(dāng)交感神經(jīng)功能低

24、下時(shí)，可產(chǎn)生正性肌力作用和正性頻率作用，而當(dāng)交感神經(jīng)亢進(jìn)時(shí)，可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。適用于對(duì)使用普萘洛爾等其他-受體阻斷劑可能在休息時(shí)產(chǎn)生心肌抑制或心動(dòng)過(guò)速的中速心衰病人。普瑞特羅是選擇性的心臟1-受體激動(dòng)劑，對(duì)肺與血管的2-受體則無(wú)明顯興奮作用，用于治療伴有心肌梗死的心力衰竭的治療。圖5：-受體激動(dòng)劑類藥4.3嘌呤類（磷酸二酯酶抑制劑）藥的發(fā)展嘌呤類的茶堿,正性肌力作用微弱，作用時(shí)間短暫，又有加快心率、增加氧耗的缺點(diǎn)，所以雖有可以口服的優(yōu)點(diǎn)不能完全滿足治療充血性心力衰竭的要求。尋找新的具有較佳活性譜的磷酸二酯酶抑制劑的努力亦有進(jìn)展，如Buquineran抑制磷酸二酯酶的活性較茶堿強(qiáng)20 倍，而加

25、快心率的作用較低?？上г谂R床觀察期間發(fā)現(xiàn)其延長(zhǎng)Q-T間期，有潛在的致心律失常的可能，而放棄了。其改構(gòu)品Carbazaeran沒(méi)有這一缺點(diǎn)，靜滴給藥巳證明其有強(qiáng)心作用。尚待深入臨床觀察,以確定其地位。4.3.1氨力農(nóng)和米力農(nóng)1978年，氨力農(nóng)作為磷酸二酯酶抑制劑第一次在臨床上使用。此類藥物對(duì)心臟有正性肌力作用，對(duì)血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對(duì)血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解CHF癥狀。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無(wú)效的住院患者心衰時(shí)短期治療。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重低血壓等。氨力農(nóng)8為雙吡啶衍生物，具有顯著的

26、正性肌力作用和擴(kuò)張血管的作用，治療寬度較大對(duì)洋地黃繼續(xù)服用卻不顯效的并已在洋地黃中毒中的頑固性心力衰竭亦可奏效?？煽诜?，作用持久（100mg bid）未見(jiàn)耐藥現(xiàn)象不加快心率，不增加心肌氧耗，亦不降低動(dòng)脈壓。其擴(kuò)張血管的作用有直接與間接(反射)兩種因素，而洋地黃則只有后一因素，其直接因素反呈收縮血管。該藥作用機(jī)理與受體、環(huán)化酶與ATP酶都無(wú)關(guān)系，但對(duì)磷酸二酯酶卻有較強(qiáng)的抑制作用增加胞內(nèi)cATP與鈣的內(nèi)流但部分病人(約20%) 于接受本藥的治療中，產(chǎn)生可逆性血小板減少癥。此一不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，減低劑量可以恢復(fù)，小劑量(不超過(guò)300m g/日)不至發(fā)生。由于本藥小劑量即有正性肌力作用,而心力衰竭者

27、需要大量以擴(kuò)張血管、降低心臟的負(fù)荷。為了克服這一矛盾可并用阱苯噠嗪等擴(kuò)管藥9。米力農(nóng)是氨力農(nóng)的同系物對(duì)PDE-選擇性更高，強(qiáng)心活性為氨力農(nóng)的10-20倍，不良反應(yīng)很少，且口服有效，但仍有致心律失常的潛在危險(xiǎn)。米力農(nóng)又稱甲腈吡酮，效價(jià)為母體的10-30倍，治療指數(shù)(ED（50）:LD（50）)為100。試用于重型心力衰竭,明顯改善泵血功能，心率輕度上升；未見(jiàn)耐藥現(xiàn)象，口服達(dá)11個(gè)月，療效不減,未見(jiàn)血小板減少癥10,11。尚待繼續(xù)觀察。4.3.2 伊洛昔酮和匹羅昔酮伊洛昔酮是咪唑類衍生物，為PDE-強(qiáng)效選擇性抑制劑，主要代謝產(chǎn)物為亞砜衍生物和痕跡量的酮。二者均有較母體弱的強(qiáng)心活性。本品可長(zhǎng)期口服，

28、耐受性良好。匹羅昔酮為伊洛昔酮的類似物，但作用比后者強(qiáng)5-10倍。4.3.3磺甲唑?yàn)楸竭溥蝾惢衔?，具有類似茶堿的抑制磷酸二酯酶的作用。正性肌力作用顯著，亦有直接擴(kuò)張血管的作用。作用時(shí)間較短,略有加快心率和增加心肌氧耗的作用。臨床試用(200mg口服) 于充血性心臟病:肺動(dòng)脈壓下降29%，輸出量增加33%，射血分?jǐn)?shù)增加35%。試用于冠心病者(iv2mg/kg)：心臟指數(shù)上升25%，左室舒張期末壓降低44%，dp/dtMax增加30 %,氧耗量增加41 %,但并未引起心絞痛。未見(jiàn)耐藥現(xiàn)象12。圖6：磷酸二酯酶抑制劑類藥4.4鈣敏化劑類藥的發(fā)展4.4.1匹莫苯匹莫苯為新型強(qiáng)心藥，尚在進(jìn)一步研究中，

29、口服有效。目前已知本品能增強(qiáng)心肌收縮力，對(duì)血壓及心肌氧耗量無(wú)影響，有抑制磷酸二酯酶作用。健康人口服本品后大約0.8小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，半衰期約為1小時(shí)。1日2次，連用7日，血中濃度未見(jiàn)蓄積性。關(guān)于進(jìn)食，未見(jiàn)對(duì)AUC的影響。但達(dá)峰時(shí)間與禁食相比，延長(zhǎng)2小時(shí)，血濃峰值約低40%，對(duì)臨床安全性末見(jiàn)特殊影響。本品與血漿蛋白結(jié)合率高，但未見(jiàn)對(duì)并用藥物的影響。4.4.2左西孟旦左西孟旦( levosimendan)是由芬蘭Orion公司研發(fā)上市的第1個(gè)鈣增敏劑，2000年在瑞典首次獲批。左西孟旦通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性而增強(qiáng)心肌收縮力， 治療劑量不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和心肌耗氧量， 致心律失常作

30、用等同于安慰劑13； 同時(shí)其還可通過(guò)開(kāi)ATP依賴性鉀離子通道產(chǎn)生擴(kuò)張血管和抗心肌缺血的作用14。左西孟旦可降低肺毛細(xì)血管楔壓、提高心輸出功量、改善左心室能， 與利尿劑、硝普鈉、-受體阻滯劑、地高辛及ACEI抑制劑合用安全，主要不良反應(yīng)是頭痛和血壓降低15。Silva-Cardoso等16評(píng)價(jià)了左西孟旦靜脈給藥對(duì)急性心力衰竭患者的有效性及安全性。試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、前瞻性研究, 選擇129例患者, 靜脈注射左西孟旦10ug/( kg·min)，10min給完， 其后以0.05-0.2ug/( kg·min)靜脈滴注維持24h, 結(jié)果顯示, 給左西孟旦后1d和5d有效率分別為8

31、0.6%和79.7%, 用藥后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院天數(shù)較用藥前顯著下降(P<0.01)。以背向散射積分作為反映心肌缺血的指標(biāo)， 比較左西孟旦和多巴胺對(duì)非活動(dòng)性缺血性心力衰竭的作用， 發(fā)現(xiàn)左西孟旦不會(huì)導(dǎo)致心肌缺血， 用藥前后心室各壁背向散射積分周期變異均無(wú)顯著改變， 而多巴胺組則普遍顯著下降17。左西孟旦可明顯改善三尖瓣縱向收縮功能， 對(duì)雙室心力衰竭患者右室功能的作用也優(yōu)于多巴胺18。SURVIVE試驗(yàn)觀察了左西孟旦對(duì)1327例急性心力衰竭患者生存率影響， 先靜脈注射12ug/( kg·min)， 10min給完，然后靜脈滴注0.1-0.2ug/( kg·min)維持

32、24h， 結(jié)果顯示，左西孟旦組與多巴胺組比較，5d、1個(gè)月和6個(gè)月病死率均無(wú)顯著差異。但最近Mebazaa等19篩選出669例在靜脈給予左西孟旦或多巴胺之前曾服-受體阻斷劑的心力衰竭患者，行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 用藥后5d和14d左西孟旦組較多巴胺組引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)比率HR顯著下降( d5: 3.4%對(duì)5.8%, HR: 0.58,CI: 0.331.01, P= 0.05; d14: 7.0%比10.3%,HR: 0.67, CI: 0.450.99, P<0.045), 用藥后5d左西孟旦組病死率也顯著低于多巴胺組( 1.5%對(duì)5.1%HR: 0.29; CI: 0.1

33、10.78, P=0.01)。提示對(duì)給藥前曾經(jīng)服用-受體阻斷劑的心力衰竭患者，左西孟旦治療效果較多巴胺更好。在對(duì)患者左心房功能改善方面， 左西孟旦也比多巴胺更好， 可使左心房收縮末期容積下降， 主動(dòng)排空分?jǐn)?shù)、被動(dòng)排空分?jǐn)?shù)及射血分?jǐn)?shù)均顯著改善20。PERSIST試驗(yàn)選擇307例NYHA分級(jí)為B-的慢性心力衰竭患者， 隨機(jī)、雙盲分至左西孟旦組和安慰劑組， 口服左西孟旦或安慰劑1mg/次，每日1-2次， 至少180d， 探索性初級(jí)終點(diǎn)包括患者行走距離、綜合癥狀評(píng)價(jià)、心力衰竭及60d病死率， 同時(shí)記錄心功能不全生活質(zhì)量量表(MLHFQ)及檢測(cè)腦鈉肽( NF-ProBNP)含量。結(jié)果顯示， 兩組主終點(diǎn)指

34、標(biāo)無(wú)顯著差異， 但左西孟旦組MLHFQ分?jǐn)?shù)有幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)顯著提高(P<0.001)， 同時(shí)NT-ProBNP水平顯著降低(P< 0.001)21。該研究表明，左西孟旦對(duì)慢性心力衰竭有一定的治療作用，但口服左西孟旦的有效性及安全性還有待進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)22選擇24例NYHA-級(jí)慢性心力衰竭患者， 研究口服左西孟旦與地高辛的藥物相互作用。左西孟旦1mg/次，3次/天， 共12-16 d。檢測(cè)指標(biāo)為心電圖( ECG)、超聲心動(dòng)圖、24h動(dòng)態(tài)ECG、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及活性代謝物OR-1855和OR-1896等。結(jié)果表明， 口服地高辛與左西孟旦可產(chǎn)生一定的正性肌力協(xié)同

35、作用， 但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與早前報(bào)道左西孟旦靜脈給藥對(duì)地高辛產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用結(jié)果不同； 地高辛與左西孟旦合用不會(huì)導(dǎo)致心律失常。Duygu等23選擇長(zhǎng)期應(yīng)用卡維地洛的心力衰竭患者40例， 分別給予左西孟旦和多巴胺， 以超聲心動(dòng)圖指標(biāo)反映治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)左西孟旦對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)( LVEF)、二尖瓣瓣環(huán)收縮期速度、E峰下降時(shí)間、E峰速度與A峰速度比值和肺動(dòng)脈收縮壓均有顯著作用， 而多巴胺組左室收縮、舒張參數(shù)及肺動(dòng)脈收縮壓均無(wú)顯著改變； 左西孟旦不改變心率和血壓， 而多巴胺組則顯著升高， 提示左西孟旦和多巴胺對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用卡維地洛的心力衰竭患者作用不同， 可作為此類患者用藥的參考。圖7：鈣敏化劑類藥物

36、4.4.3 鹽酸椒苯酮胺PPTA是中國(guó)自主研發(fā)的鈣增敏劑類強(qiáng)心藥及心肌保護(hù)劑， 具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)， 藥物物質(zhì)及其合成工藝、適應(yīng)證、中間體合成工藝等3個(gè)發(fā)明專利均獲授權(quán)， 2022年到期； 2007年申請(qǐng)了制劑及單晶的2個(gè)發(fā)明專利24。2008年1月獲得1.1類化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)批件25， 目前已完成127例期臨床試驗(yàn)26。期臨床試驗(yàn)共16個(gè)組， 觀察了健康受試者對(duì)PPTA的耐受性及藥物代謝特點(diǎn)， 結(jié)果顯示該藥的人體耐受性良好、臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征與臨床前實(shí)驗(yàn)一致。臨床前研究發(fā)現(xiàn)， 其具有良好的保護(hù)受損心肌、增強(qiáng)心功能并降低心肌耗氧量的雙重作用； 可增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性， 而不增加

37、心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，甚至有抗Ca2+超載作用， 無(wú)致心律失常的危險(xiǎn)27,28； 可通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感鉀離子通道產(chǎn)生舒張血管作用； 藥物代謝快， 不會(huì)在體內(nèi)積蓄29； 目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同類藥物。大鼠離體心臟停灌-復(fù)灌損傷模型研究表明，PPTA明顯改善復(fù)灌期的心肌收縮力與冠狀動(dòng)脈血流量， 對(duì)抗損傷所致的心肌ATP、磷酸肌酸、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的下降， 保護(hù)氧自由基所致的心肌線粒體損傷， 減輕損傷時(shí)的線粒體丙二醛含量增加、ATP酶活性降低、谷胱甘肽含量減少及線粒體膜流動(dòng)性降低。對(duì)心肌損傷線粒體有明顯的保護(hù)作用， 使線粒體膜流動(dòng)性保持正常， 明顯減輕線粒體的超微結(jié)構(gòu)損傷。貓

38、心肌缺血與再灌流損傷模型研究顯示, 靜注PPTA4-8mg/kg使ECG的缺血反應(yīng)明顯減輕：心率與平均動(dòng)脈壓(MAP)明顯降低， 心肌耗氧減輕，對(duì)心輸出量與心臟作功無(wú)明顯影響， 且較早地恢復(fù)到缺血前水平； 給藥組的總外周血管阻力明顯降低。用戊巴比妥鈉或維拉帕米致豚鼠、貓與犬急性心力衰竭模型研究表明， 靜注PPTA劑量依賴性增加左室收縮壓與壓力變化速度、心肌收縮力與收縮力變化速度、心輸出量、心臟作功、冠狀動(dòng)脈和股動(dòng)脈血流量等。其作用強(qiáng)度與磷酸二酯酶抑制劑( PDEI)類強(qiáng)心藥相似。然而，PDEI可增加心率,易致心律失常，并且降低MAP； PPTA則減慢心率,增加心力衰竭動(dòng)物的MAP。PPTA無(wú)急

39、性耐受現(xiàn)象， 小劑量持續(xù)給藥可延長(zhǎng)作用時(shí)間。PPTA對(duì)心力衰竭有良好的治療作用。多數(shù)強(qiáng)心藥包括新型強(qiáng)心藥PDE 抑制劑通過(guò)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高、cAMP水平升高發(fā)揮強(qiáng)心作用，根據(jù)cAMP升高致心律失常、Ca2+超負(fù)荷致心律失常和使心肌損傷的假說(shuō)，長(zhǎng)期應(yīng)用這些強(qiáng)心藥必定影響心肌功能。另外，PDE抑制劑強(qiáng)心作用依賴于心臟內(nèi)源性。cAMP的生成，而心衰時(shí)因?yàn)樾呐K神經(jīng)末梢去甲腎上脈素貯庫(kù)的降低心臟cAMP的合成是受抑的，這也是PDE抑制劑的局限性。但至今沒(méi)有一種單純的鈣增敏劑，因此這個(gè)領(lǐng)域的研究應(yīng)集中在:(l)尋找單純的鈣增敏劑和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,后者幫助闡明鈣增敏的強(qiáng)心作用；(2)鈣增敏劑在治療充血性心衰

40、上的臨床意義。近年發(fā)展起來(lái)的新型強(qiáng)心藥，保留了洋地黃苷類的一些優(yōu)點(diǎn)，克服了其缺點(diǎn)。盡管新型強(qiáng)心藥物并非完美無(wú)缺，但它們?cè)谥委熜牧λソ咧邪l(fā)揮著重要的作用。在對(duì)強(qiáng)心藥物作用機(jī)理和活性譜更加深入的研究基礎(chǔ)上，必將有更加完善的新型強(qiáng)心藥物面世。參考文獻(xiàn)：1Smith V E, etal : Eur Heart J ,1983 ,4(Suppl A) : 72C hoay P, etal : Eur J Pharmacol ,1978 ,50 : 3173呂富華 : 藥理學(xué)進(jìn)展(待發(fā)表) 19844Rietbroek N, etal : Arzneim Forsch ,1984 ,34 : 9155Ae

41、henbach C, etal : Ar Arzneim Forsch, 1983 ,33 ：14256Renard M, etal : J Cardiovasc Pharmacol ,1980 ,2：5437Loeb HS, etal ：Circul ,1977 ,55 : 3758Ward A，etal ：Drugs ,1983 ,26 :4689Siegel LA：Circul ,1981 ,63 : 83810Barm DS，etal：N Engl J Med, 1983 ,309 : 74811Markins CS，etal：Circul ,1983 ,67 : 106512Thor

42、mann J，etal：Eur Heart J, 1982 ,3（Suppl D）：87 13Parissis JT, Andreadou I, BistolaV, etal. Novel biologic mechanisms of levosimendan and its effect on the failing heartJ. Expert Opin Invest Drugs, 2008, 17(8): 1143-1150.14Antoniades C, Tousoulis D, Koumallos N, etal. Levosimendan:beyond its simple ino

43、tropic effect in heart failure J. Pharmacol Ther, 2007, 114(2): 184-19715Kota B, Prasad AS, Economides C, etal. Levosimendan and calcium sensitization of the contractile proteins in cardiac muscle: impact on heart failure J. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2008, 13( 4): 269-27816 Silva-Cardoso J, Ferre

44、ira J, Oliveira-Soares A, etal. Effectiveness and safety of levosimendan in clinical practice J. RevPort Cardiol, 2009, 28(2): 143-154.17Duygu H, Nalbantgil S, Zoghi M, etal. Comparison of ischemic side effects of levosimendan and dobutamine with integrated backscatter analysisJ. Clin Cardiol, 2009,

45、 32(4): 187-19218Yilmaz MB, Yontar C, Erdem A, etal. Comparative effects of levosimendan and dobutamine on right ventricular function in patients with biventricular heart failure J. Heart Vessels, 2009,24( 1): 16-2119Mebazaa A, Nieminen MS. Levosimendan vs dobutamine: outcomes for acute heart failur

46、e patients on betablockers in SUR-VIVE J. Eur J Heart Fail, 2009, 11(3): 304-31120Duygu H, Nalbantgil S, Ozerkan F, etal. Effects of levosimendan on left atrial functions in patient swith ischemic heart failure J. Clin Cardiol, 2008, 31(12): 607-61321Nieminen MS, Cleland JG, Eha J, etal. Oral levosi

47、mendan in patients with severe chronic heart failure-the PERSIST study J.Eur J Heart Fail, 2008, 10(12): 1246-125422Harjola VP, Oikarinen L. The hemodynamic and pharmacokineic interactions between chronic use of oral levosimendan and digoxin in patients with NYHA Classes- heart failure J. Int J Clin

48、 Pharmacol Ther, 2008, 46( 8): 389-399.23Duygu H, Turk U, Ozdogan O, etal. Levosimendan versus dobutamine in heart failure patients treated chronically with carvedilol J. Cardiovasc Ther, 2008, 26(3): 182-18824周力踐, 衷小惠, 劉鐵球. 椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法: 中國(guó), ZL02125318.8 P. 2004-09-01. 椒苯酮胺或其鹽用作制備治療心血管疾病藥物的應(yīng)用: 中國(guó), ZL02125316. 1P. 2005-06-15. N-甲基胡椒乙胺鹽的制備方法: 中國(guó), ZL02125317. XP. 2004-09-15.25廣東省食品藥品監(jiān)督管理局. 業(yè)務(wù)受理處領(lǐng)取國(guó)家局藥品注冊(cè)批件的通知EB/OL. (2008-01-08)2009-08-01. 26程增江. 轉(zhuǎn)讓鹽酸椒苯酮胺及其凍干針臨床批件EB/OL.(2009-07-28) 2009-