論文資料-新知識拓展

1、.蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖蒅蕆蟻膃蒄蕿袇聿蒃螞蠆羅蒂蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖蒅蕆蟻膃蒄蕿袇聿蒃螞蠆羅蒂蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿

2、膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖蒅蕆蟻膃蒄蕿袇聿蒃螞蠆羅蒂蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖 新知識拓展：糖原合成酶激酶-及其抑制劑研究進展糖原合成酶激酶-3B(GSK-313)是一種多功能的絲氨酸蘇氨酸激酶，存在于所有的真核細胞中，最早于世紀70年代寒被發(fā)現和鑒定，起初人們認為其功能只是磷

3、酸化肝糖原合成酶以調控該酶催化糖酵解的活性，但現在的研究表明，GSK-313參與胰島素、Wntg一連環(huán)蛋白、Hedgehog以及Notch等信號傳導通路，在調控細胞的分化、代謝、燙亡以及基醫(yī)表達等方面都起著蘸要作用。越來越多的證據表鱗，這些信號傳導途徑的失調與2型糖尿病、阿爾茨海默病、癌癥等疾病密切相關，而GSK-3 13作為信號傳導途徑的主要調控酶，已經成為受到廣泛關注的藥物靶點。糖原合成酶激酶-小分子抑制劑GSK3 B小分子抑制劑可分為ATP競爭性和非ATP競爭性兩大類，其中屬前一類的化合物目前已經發(fā)現有PauIIon、靛玉紅、馬來酰胺、嘧啶、吡嚎等，國內已有較多文獻對其進行了綜述，而后一

4、類化合物目前發(fā)現的較少。但由于GSK-313在wht信號通路中起重要作用，目前普遍認為，其被長期抑制可能致癌；同時由于GSK-313與其他絲氨酸蘇氨酸激酶(如PKA等)在致氨基酸殘基磷酸化的活性部位，即與氨基酸殘基和ATP結合的區(qū)域具有一定的保守性，那些與ATP競爭活性位點的抑制劑也可能會對其他激酶有一定的抑制活性。所以，人們在開發(fā)GSK-313抑制劑作為治療糖尿病和AD的藥物時，則希望其具有選擇性而不影響wnt信號通路及其他絲氨酸蘇氨酸激酶，以減少可能的副作用。大多數GSK-313的底物具有需要預磷酸化的特點，預磷酸化的絲氨酸蘇氨酸可與GSK-313上Ar6、Argl80和Lrs205三個帶

5、正電的氨基酸組成的口袋結構相結合，如在胰島素通路中的底物Gs和AD病理變化中的tau蛋白；而在Wnt通路中，GSK-313將B一連環(huán)蛋白磷酸化時，則是由Axin蛋白與另一個Axin蛋白結合位點相結合，與預磷酸化結合位點無關。所以，那些結合于該預磷酸化結合位點的非ATP競爭性GSK-313抑制劑作為治療2型糖尿病及AD的藥物因不影響Wnt通路，可能具有較少的副作用。近年來，非ATP競爭性GSK-313抑制劑的研究與開發(fā)備受關注。展望除了2型糖尿病、AD和癌癥以外，GSK-3B還與其縫神經系統(tǒng)疾病(如帕金森病嘴】、亨懲頓病洶1等)、精神類疾病(如抑郁癥、躁狂癥等1)以及心臟糙大等細胞分裂紊亂疾病洶

6、3相關，但與癌癥發(fā)生發(fā)展的關系尚不明確。所以，相關生物學研究還將探稿更多GSK-3p參與的信號傳導通路、GSK-3f3調控的酶以及GSK-3B棚關的生物學功能。照然目前發(fā)現的絕大多數GSK-313抑制荊均為ATP競爭性的，但因非ATP競爭性GSK-313抑制劑更具優(yōu)勢，其研究與開發(fā)也在積極進行之中。筆者所在課題組目前通過小分子化會物癢與GSK-3貉對接的方法找型一類非ATP競爭性GSK-33小分子抑制劑，并正在對其迸牙衍生化及結構改造研究。相信今后隧著藥物化學工作者們研究的深入，會有更多的GSK-3p小分子牽制劑進入臨床試驗。22】King T D，Bijur G N，Jope R SCasp

7、ase-3 activationinduced by inhibition of mitochondrial complex I is facillratedby glycogen synthase kinase-313 and attenuated bylithiumJBrain Res，200l，919(1)：106-114【233 Carmichael J，Sugars KL，Bao Y P，et a。GSK-3IB inhibitomprevent cellular polyglutamine toxicity caused by theHuntingtons disease muta

8、tionJJ Biol Chern，2002，277(37)：337910379s。24Serrettl A，Benedetti F，Mandelli L，et aAssociationbetween GSK-3§-50TC polymorphism and personalityand psychotic symptoms in mood disordersJ】PsychiatryRes，2008，158(2)：132140二、尿酮體的檢查及其意義1 酮體包括乙酰乙酸、丙酮和B-羥丁酸，后者雖然不屬于酮類，但經常與前兩者同時出現因此也稱為酮體。酮體是脂肪酸分解代謝過程中的產物，正常

9、人血中濃度較低，約2O40mgL，其相對組成為：乙酰乙酸約占2O，丙酮約占2，B-羥丁酸約占78。尿中酮體量(以丙酮計)約為50mg24小時。2 正常情況下，由肝臟產生的酮體，經血液運送至其他組織被氧化成二氧化碳和水，并產生能量。當糖類代謝發(fā)生障礙時，其提供的生理需要能量不足，脂肪的分解代謝加速，不能充分分解氧化，亦產生大量的中間產物酮體，過多的酮體從尿中排出，稱酮尿。糖尿病酸中毒早期尿中的酮體主要是B-羥丁酸，癥狀緩解后尿中乙酰乙酸含量開始增高。3 目前臨床檢驗用尿8A或10A、11A試帶的酮體模塊中含有亞硝基鐵氰化納及堿性緩沖物，尿液中的酮體與其反應后顏色變化從淺黃色到紫色。該法對乙酰乙酸

10、的敏感性較好(敏感度為80mgL)，對丙酮的敏感性較差(敏感度為1000mgL)，與羥丁酸幾乎不發(fā)生反應。所以患者早期尿酮體陰性率比較高。4 為了提高尿液酮體檢驗的陽性率，首先對于直接檢驗為陰性的標本必須將尿液進行處理，然后再檢驗，即檢驗B-羥丁酸(將尿液中的 羥丁酸氧化成乙酰乙酸，再使之分解成丙酮)。特別對于懷疑糖尿病或糖尿病酸中毒的病人，一定要慎重，根據病人癥狀采取分項檢查的方法。丙酮和乙酰乙酸都有揮發(fā)性，且乙酰乙酸容易分解成丙酮，因此檢查時要盡量用新鮮尿(至少在排尿后兩小時內)以提高檢出率。5 正常人尿液用上述方法檢驗均為陰性。尿酮體陽性見于重癥糖尿病、饑餓、高脂飲食、嘔吐、腹瀉、脫水、

11、妊娠中毒血癥、甲狀腺中毒癥、消化吸收障礙等。參考文獻1李 真臨床常見革蘭陰性菌產超廣譜p-內酰胺酶的耐藥性分析及意義。國抗生素雜志，2002，27(3)：1702宗志勇新抗銅綠假單胞菌藥的研究開發(fā)進展國外醫(yī)藥(抗生素分冊)。2002，23(1)：173谷氨酰胺(Glutamine，Gin)是體液中最豐富的氨基酸之一，占總游離氨基酸的61 ，人體內的GlIl主要儲存于腦、骨骼肌和血液中，在骨骼肌和能合成并儲存Gin的器官中的濃度是血液中可循環(huán)濃度的3O倍。雖然Gin在體內組織中的含量很大，但其缺乏會引發(fā)很多疾病，補充Gin對機體各機能有廣泛而重要的作用。現在普遍認為Gin是一種“條件性必需氨基酸

12、”。所以，Gin不僅是一種重要的生化試劑，也是一種極有發(fā)展前景的新藥【1】。1 Gin的結構及其代謝Gin的分子結構顯示其含有一個Ot一氨基和一個酰胺基，是L一谷氨酸的y一羧基酰胺化物，在機體中能有選擇地“釋放”或“吸收”氮源，被認為是氮源的運載工具。通過組織問氮源的轉運，Gin在生命活動中起著重要的作用。它在細胞的氮代謝中作為構成蛋白質的氨基酸參與蛋白質的合成，又可作為氮源參與核酸和糖蛋白等合成。其在腎臟是腎小管泌氨作用的主要氮源，在肝臟是糖異生和尿素合成的原料，在神經組織又是神經遞質的前體物質，在血液中有暫時解除氨毒的作用【2】 。11 Gin的氧化功能 研究表明， 大約有23GlIl的碳

13、被氧化為C0 ，約占腸道所產C02總量的40。其次，Gin代謝中轉氨基作用占先導。同樣有實驗證明，腸粘膜主要的能量來源不是葡萄糖而是Gln。12 Gin轉化為其它的氨基酸腸道中GlIl代謝的一個重要途徑就是合成瓜氨酸，瓜氨酸可進一步合成為精氨酸。腸道中的瓜氨酸具有重要的生理作用。腸道中Gin代謝的另一個重要途徑就是合成鳥氨酸，鳥氨酸可經過一系列的酶促反應生成對腸道十分重要的一種生物活性物質 多胺。13 Gin轉化為尿素 研究發(fā)現。斷奶后的仔豬可利用氨、Gin和精氨酸產生尿素。最近的研究表明。腸道除了對氨基酸進行代謝，將氨通過門脈循環(huán)送至肝臟合成尿素之外，還可自身合成尿素。1 Van Der H

14、ulst R，Van Kreel B，Meyenfeldt M，et a1Gluta一mine and the preservation of gut integrityLancet,1993，341，13632 Rennie MJGlutamine metabolism and transport in skeletal muscle GIn and thei linical releVance·J Nutr，1996，126，142 芀節(jié)蒆羈艿蒞螞襖羋薇蒅袀芇芇螀螆芆荿薃肅芆蒁蝿羈芅薄薁袇莄芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈螅肇罿羋薈羃羈莀袃衿羇蒂蚆螅羆薄葿肄羅芄蚅羀羄莆蕆袆肅葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻肇肁蒃薄羃肀薅蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薀罿膇腿螆裊膆節(jié)蕿螁膅蒄螄螇膄薆蚇肆膃芆蒀羂膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蒆羈艿蒞螞襖羋薇蒅袀芇芇螀螆芆荿薃肅芆蒁蝿羈芅薄薁袇莄芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈螅肇罿羋薈羃羈莀袃衿羇蒂蚆螅羆薄葿肄羅芄蚅羀羄莆蕆袆肅葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻肇肁蒃薄羃肀薅蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薀罿膇腿螆裊膆節(jié)蕿螁膅蒄螄螇膄薆蚇肆膃芆蒀羂膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蒆羈艿蒞螞襖羋薇蒅袀芇