創(chuàng)建生物學(xué)反應(yīng)計(jì)算機(jī)模型的兩大難題及其解決方法

1、創(chuàng)建生物學(xué)反應(yīng)計(jì)算機(jī)模型的兩大難題及其解決方法【關(guān)鍵詞】 計(jì)算機(jī)模型；生物學(xué)反應(yīng)；自由基【關(guān)鍵詞】 計(jì)算機(jī)模型；生物學(xué)反應(yīng)；自由基0引言創(chuàng)建生物學(xué)反應(yīng)的計(jì)算機(jī)模型是很有意義的. 例如，國(guó)外一個(gè)研究小組創(chuàng)建了一個(gè)包括近8000化學(xué)信號(hào)的介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞凋亡模型，就被美國(guó)科學(xué)雜志評(píng)為2005年十大科學(xué)突破之一. 近兩年來(lái),我們也在創(chuàng)建一個(gè)能根據(jù)細(xì)胞或機(jī)體的反應(yīng)而創(chuàng)作和顯示各種生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖的計(jì)算機(jī)模型. 我們?cè)谘芯恐懈械? 創(chuàng)建僅能創(chuàng)作和顯示一種生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖的計(jì)算機(jī)模型并不難,而要?jiǎng)?chuàng)建能創(chuàng)作和顯示各種生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖的計(jì)算機(jī)模型則困難較大.在這方面有兩大難題必須解決;但是,通

2、過(guò)反復(fù)研究,我們已找出了解決這兩大難題的方法.1兩大難題及其解決方法其一，將各種生物學(xué)反應(yīng)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在同一數(shù)據(jù)庫(kù)后,計(jì)算機(jī)雖能創(chuàng)作出很多反應(yīng)機(jī)制圖,但多數(shù)都是不符合實(shí)際的,或只能顯示輸入的原圖,而不能進(jìn)行創(chuàng)作. 例如，當(dāng)我們將細(xì)胞的增殖與分化，凋亡與壞死，血管的擴(kuò)張與收縮，機(jī)體的免疫與炎癥等反應(yīng)的數(shù)據(jù)都存儲(chǔ)到同一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，在達(dá)到329個(gè)數(shù)據(jù)時(shí)，如果要查閱內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（EGF）對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）的作用及其機(jī)制,在鍵入“EGF”和“EC”作為關(guān)鍵詞, 并鍵入“(contin )”表示“要求顯示各種可能的反應(yīng)結(jié)果”，計(jì)算機(jī)就立即創(chuàng)作出202個(gè)反應(yīng)機(jī)制圖. 但是,其中絕大多數(shù)都是不符合實(shí)際的；如關(guān)于E

3、GF對(duì)EC的作用的反應(yīng)結(jié)果有些竟是細(xì)胞凋亡，抑止呼吸，產(chǎn)生細(xì)胞因子，產(chǎn)生抗體，吞噬殺菌等等. 分析這些反應(yīng)機(jī)制圖可以看出，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的主要原因,是由于細(xì)胞增殖及其他許多生物學(xué)反應(yīng)都涉及superoxide自由基的作用;計(jì)算機(jī)在創(chuàng)作這些反應(yīng)機(jī)制圖的過(guò)程中,常常是在到達(dá)選用superoxide自由基的步驟時(shí)就步入歧途.在研究自由基在生物學(xué)反應(yīng)中作用的基礎(chǔ)上，我們?cè)岢鲆粋€(gè)新學(xué)說(shuō)1，這個(gè)學(xué)說(shuō)認(rèn)為,生物學(xué)反應(yīng)常涉及兩類介質(zhì)(specific and general mediators)的作用，specific enzymes, transcription factors, cytokines and

4、 eicosanoids 等生物活性分子系生物學(xué)反應(yīng)的specific mediator; 它們?cè)隗w內(nèi)常僅作用于特定的分子,二者之間只有具備鑰匙和鎖樣的結(jié)構(gòu)關(guān)系,才能反應(yīng),因此不需要外在因子來(lái)約束它們的反應(yīng),而super oxide和nitric oxide等自由基則系生物學(xué)反應(yīng)的general mediator,它們都具有直接或通過(guò)生成OH等強(qiáng)氧化劑的途徑而修飾各種生物分子的能力,因此它們?cè)隗w內(nèi)的作用不僅決定于其本身的結(jié)構(gòu)而且還要受其他一些外在因子的約束,以免有關(guān)的反應(yīng)出現(xiàn)紊亂現(xiàn)象. 按照這個(gè)學(xué)說(shuō),我們?cè)跇?gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)，對(duì)這兩類介質(zhì)就應(yīng)給以不同的處理,如為了使計(jì)算機(jī)能正確地選定這些介質(zhì);對(duì)sp

5、ecific mediator只要標(biāo)明其名稱就可以了;對(duì)general mediator,除要標(biāo)明其名稱外,還要說(shuō)明約束其反應(yīng)的因子,否則就會(huì)創(chuàng)作出很多不符合實(shí)際的反應(yīng)機(jī)制圖2-5.當(dāng)我們創(chuàng)建<能創(chuàng)作和顯示各種生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖的計(jì)算機(jī)模型>時(shí),在構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)和編寫(xiě)程序方面,都按照這個(gè)學(xué)說(shuō)將生物學(xué)反應(yīng)介質(zhì)分為兩類而進(jìn)行不同的處理后,計(jì)算機(jī)就確實(shí)不再創(chuàng)作出不符合實(shí)際的反應(yīng)機(jī)制圖,但正常創(chuàng)作能力不受影響. 例如,在經(jīng)過(guò)這樣的改進(jìn)后,再鍵入“EGF”和“EC”作為關(guān)鍵詞,并鍵入“(contin )”表示“要求顯示各種可能的反應(yīng)結(jié)果”，由這329數(shù)據(jù),就只創(chuàng)作出一個(gè)反應(yīng)機(jī)

6、制圖，即內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（EGF）引起內(nèi)皮細(xì)胞（EC）增殖（proliferation）的反應(yīng)機(jī)制圖;但是，在分別鍵入“proliferation and differentiation,”“apoptosis and necrosis”及“antigen”等關(guān)鍵詞后，計(jì)算機(jī)還能創(chuàng)作并顯示16個(gè)關(guān)于細(xì)胞增殖與分化的反應(yīng)機(jī)制圖，47個(gè)關(guān)于細(xì)胞凋亡與壞死的反應(yīng)機(jī)制圖和248個(gè)關(guān)于免疫反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖.其二，在建立數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)必須查閱大量的文獻(xiàn),并從中摘錄出所需要的內(nèi)容,然后再將這些資料按照一定的要求進(jìn)行編寫(xiě),并將它們存入數(shù)據(jù)庫(kù),這必須花費(fèi)大量的人力和時(shí)間. 為了克服這個(gè)困難，我們又編寫(xiě)了兩個(gè)名為Eread

7、er和Ecreator的新程序.Ereader是一個(gè)電子閱讀器. 如果我們已擁有大量文獻(xiàn)，只要將它們都存入專用的文獻(xiàn)庫(kù)；然后輸入關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)就可立即從中摘取出全部含有此關(guān)鍵詞的句子或段落. 例如，當(dāng)我們將涉及自由基在生物體系中作用的數(shù)萬(wàn)篇文獻(xiàn)存入了專用的文獻(xiàn)庫(kù). 為了查閱有關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的內(nèi)容，鍵入“signaling”作為其關(guān)鍵詞，并選定閱讀“全部”或“部分” 文獻(xiàn)，摘取含有此關(guān)鍵詞的“段落”或“句子”，計(jì)算機(jī)就立即從這數(shù)萬(wàn)篇文獻(xiàn)中摘錄出含有signaling的各個(gè)段落或各個(gè)句子,而不顯示其他不需要的部分;同時(shí)，每一段落或每一個(gè)句子都附有參考文獻(xiàn).Ecreator是一個(gè)電子創(chuàng)作器. 對(duì)于用

8、Ereader摘取出來(lái)的段落或句子，可再?gòu)闹羞x出所需要的內(nèi)容及其參考文獻(xiàn)，將它們復(fù)制到Ecreator頁(yè)面; 然后，再按照一定的格式行編寫(xiě)，并傳送到數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)算機(jī)則可用這些數(shù)據(jù)創(chuàng)作生物學(xué)反應(yīng)歷程圖或介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)圖.我們開(kāi)發(fā)的EReader和Ecreator, 從它們的頁(yè)面就可看出,對(duì)于建立數(shù)據(jù)庫(kù)的五個(gè)步驟：收集文獻(xiàn)>.存入文獻(xiàn)庫(kù) >閱讀 >編寫(xiě) >存入數(shù)據(jù)庫(kù),它們不僅可節(jié)省第3步和第4步的時(shí)間,同時(shí),還可節(jié)省由第2步轉(zhuǎn)入第3步,第3步轉(zhuǎn)入第4步及由第4步轉(zhuǎn)入第5步的時(shí)間.由于有了這兩個(gè)工具，在創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫(kù)方面就可節(jié)省大量的人力和時(shí)間. 據(jù)估計(jì)，

9、如果有1015名具有一定外語(yǔ)水平和一定生物學(xué)或醫(yī)學(xué)知識(shí)的人員參加,在1年的時(shí)間內(nèi)就可建成一個(gè)含10萬(wàn)個(gè)以上數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(kù)和能顯示各種生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖的計(jì)算機(jī)模型.2生物學(xué)反應(yīng)計(jì)算機(jī)模型及其數(shù)據(jù)庫(kù)的應(yīng)用2.1創(chuàng)作生物學(xué)反應(yīng)機(jī)制圖只要將新的數(shù)據(jù)存入數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)算機(jī)就可將這些新輸入的數(shù)據(jù)和庫(kù)中原有的有關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)合而創(chuàng)作出新的反應(yīng)機(jī)制圖3-4. 例如，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，已知某試劑(agent_X)可引起癌細(xì)胞凋亡（apoptosis）,并可引起線粒體（mitochondria）內(nèi)細(xì)胞色素C（cytochrome _c）的釋放. 只要將說(shuō)明“Agent_X與Release of cytochrome C 關(guān)系”

10、的數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫(kù)，再鍵入“Agent_X”和“Apoptosis”作為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)就可創(chuàng)作出如下的反應(yīng)機(jī)制圖： Agent_XMitochondria Release_of_cytochrome_C Activation_of_caspase9 Activation_of_caspase3 Cleavage_of_PARP DNA_fragmentation Apoptosis(Death).2.2查閱生物學(xué)反應(yīng)機(jī)制圖如果要查閱一個(gè)生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制，只要鍵入適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)就立即顯示其反應(yīng)機(jī)制圖. 例如，關(guān)于天然殺傷細(xì)胞(NK cell)在免疫反應(yīng)中殺傷腫瘤細(xì)胞(tumor cell

11、)的可能機(jī)制，只要鍵入“Tumor”, “NK”和“death”, 計(jì)算機(jī)就可立即顯示如下的反應(yīng)機(jī)制圖.Tumor_cell_(X/A) NK_cell_(A/G) CD3zeta/gamm(NK_cell)FcgammaR111 IgG CD3zeta_and_gamma(NK)FcgammaR111IgG AgFc(Tumor_cell) CD3zeta/gamma(NK_cell)FcgammaR111/IgGAg/Fc(Tumor_cell) Activated_NK_cell TNFalpha_(G/A) Receptor(Tumor_cell) Activation_of_casp

12、ase8 Activation of caspase3Cleavage_of_PARP DNA_fragmentation Apoptosis(Death).Tumor_cell_(X/A) NK_cell_(A/G) CD3zeta/gamm(NK_cell)FcgammaR111 IgGCD3zeta_and_gamma(NK)FcgammaR111IgG AgFc(Tumor_cell) CD3zeta/gamma (NK_cell)FcgammaR111/IgGAg/Fc(Tumor_cell) Activated_NK_cell Perfoxin_(G/D) Tumor_cell_(

13、D/E) Lysis(Death).生物學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的整體非常復(fù)雜,非常龐大，很難用一個(gè)簡(jiǎn)圖表示;但是，也很易用計(jì)算機(jī)查出其中兩種介質(zhì)的相互關(guān)系. 例如，在鍵入macrophage和neutrophil作為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)就可立即顯示一些如下的簡(jiǎn)圖來(lái)表示這兩種細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的相互關(guān)系:Macrophage_(A/G) AntigenDNA_complex_(G/A) Th1/Th2_balanceTh1_cell_(A/G) IL2_(G/A) Th1_cell_(A/G) IFNgamma_(G/A) Monocyte/Macrophage_(A/G) TNFalpha_(G/A) Ne

14、utrophil_(A/A).Monocyte/Macrophage_(A/G) Superoxide (ROS)_(G/A) Dendritic_cell/APC_(+) Th1/Th2_balance Th1_cell_(A/G) Lymphotoxin_(G/A) Neutrophil_(A/A).創(chuàng)建能創(chuàng)作和顯示各種生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖的計(jì)算機(jī)模型,對(duì)于生物學(xué),生物化學(xué),生理學(xué),病理學(xué),毒理學(xué)及藥理學(xué)等領(lǐng)域的科研工作者和教師,特別是研究細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的人員可能很有用. 在創(chuàng)建這樣的計(jì)算機(jī)模型時(shí),計(jì)算機(jī)常會(huì)出現(xiàn)創(chuàng)作出很多不符合實(shí)際的反應(yīng)機(jī)制圖的現(xiàn)象. 我們的研究認(rèn)為,只要根據(jù)生物學(xué)反應(yīng)常

15、涉及兩類介質(zhì)(general and specific mediators)的學(xué)說(shuō)編寫(xiě)程序和存儲(chǔ)數(shù)據(jù);計(jì)算機(jī)就不會(huì)創(chuàng)作出很多不符合實(shí)際的反應(yīng)機(jī)制圖. 另外,為了構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)我們又開(kāi)發(fā)了一個(gè)電子閱讀器和一個(gè)電子創(chuàng)作器,從而可以大量節(jié)省構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)所需花費(fèi)的人力和時(shí)間. 現(xiàn)在，我們建立的這種計(jì)算機(jī)模型已具雛形；雖然其數(shù)據(jù)庫(kù)還有待輸入大量的數(shù)據(jù)，但已可供廣大研究人員使用，已可通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)輸入數(shù)據(jù)和創(chuàng)作各種生物學(xué)反應(yīng)機(jī)制圖，并可利用它們查閱一些生物學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)制圖和介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)圖(; 服務(wù)器開(kāi)放時(shí)間：周一至周五09:00-17:00).【參考文獻(xiàn)】1 Mo J. A novel theory: biologi

16、cal processes mostly involve two types of mediators, namely general and specific mediators Endogenous small radicals such as superoxide and nitric oxide may play a role of general mediator in biological processes J. Med Hypoth, 2005, 65:728-735.2 Torreilles J. Nitric oxide: one of the conserved and widespread signaling moleculesJ. FrontBiosci 2001, 6:D1161-72.3 Cannio R, Fiorentino G, Morana A, et al. Oxygen: friend or foe? Archaeal superoxide dismutases in the protection of intra and extracellular oxidative stress J. FrontBiosci，