CTD申報(bào)資料模版

1、C T D 格 式 申 報(bào) 資 料一、目 錄 劑型及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)處方組成 原料藥 輔料制劑研究處方開(kāi)發(fā)過(guò)程制劑相關(guān)特性 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 包裝材料 /容器 相容性生產(chǎn)生產(chǎn)商批處方 生產(chǎn)工藝和工藝控制 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 原輔料的控制 制劑的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法 分析方法的驗(yàn)證 批檢驗(yàn)報(bào)告雜質(zhì)分析 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 對(duì)照品穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文劑型及產(chǎn)品組成（1）本品為淡黃色或類(lèi)白色片，規(guī)格為 50mg單位劑量產(chǎn)品的處方組成，各成分微晶纖維素淀粉60填充劑中國(guó)藥典2010年版用溶劑。26填充劑中國(guó)藥典2010年版（3）適

2、量黏合劑中國(guó)藥典2010年版本品采用用量百分重量作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（2）本品無(wú)專(zhuān)PVC鋁塑*50包裝，外活性成分中國(guó)藥典2010年版加聚酯/二氧化硅助流劑 中國(guó)藥典2010年版鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋。產(chǎn)品開(kāi)發(fā)* 是德國(guó)拜耳開(kāi)發(fā)上市的首個(gè)口服苷酶抑制劑，1990年首先在德國(guó)上市。于1998年進(jìn)入我國(guó)，商品名為“ * ”。我公司以“ * ”為對(duì)照藥品，研制了 *片，規(guī)格為50mg按照國(guó)家藥品注冊(cè)分類(lèi)，屬于化學(xué)藥第 6類(lèi)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品 種。處方組成原料藥*化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:分子式：*分子量：為白色或類(lèi)白色無(wú)定形粉末，在水中極易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中極 微溶解，在乙腈和丙酮中不溶。本品應(yīng)密封、避光、在陰涼處保存

3、。輔料“*”處方中所用的輔料為：微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、二氧化硅。本品處方參照“ *”，除加入粘合劑羥丙甲基纖維素外，其他輔料均與上市對(duì)照藥“ * ”一致，輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果顯示羥丙甲基纖維素對(duì)活性成分無(wú)明顯影響。制劑研究處方開(kāi)發(fā)過(guò)程為盡量保證研制品與上市藥品安全、有效性一致，我們對(duì)上市樣品進(jìn)行了全面的考察 及評(píng)價(jià)，并全面考察原料的性質(zhì)。(1) 輔料相容性試驗(yàn)取* 原料，分別與填充劑微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉；崩解劑低取代羥 丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、；粘合劑PVPK30、HPC潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣、 按一定比例混合，分別置 60C、相對(duì)濕度為75呀口 4500土 500Lx強(qiáng)光

4、條件下，于10天后 取樣測(cè)定，進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)，選擇不影響制劑特性的輔料，結(jié)果見(jiàn)表2。表2輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明。(2) 上市樣品考察及其結(jié)果評(píng)價(jià)上市藥品來(lái)源：我們對(duì)上市樣品進(jìn)行了全面考察，結(jié)果見(jiàn)表.2-2表.2-6，圖(見(jiàn)附件7)。對(duì)照品來(lái)源：中國(guó)藥品生物制品檢定所(批號(hào)：)，含量： (按照干燥品計(jì)算)。表上市樣品考察結(jié)果考察項(xiàng)目外觀片重(mg)硬度(kg f)溶出度(%)丄一 日.標(biāo)小里(%)有關(guān)物質(zhì)(%)對(duì)照藥類(lèi)白色品片表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質(zhì)：水)溶出度(%)、 時(shí)間(min)、51015203045123456平均溶出度(%)RSD(%)表 上市樣品溶出曲線及

5、均一性(溶出介質(zhì)：L鹽酸)溶出度(%) 時(shí)間(min)51015203045123456平均溶出度(%)RSD(%)表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質(zhì)：磷酸鹽緩沖液)溶出度(%) 時(shí)間(min) J、51015203045123456平均溶出度(%)RSD(%)結(jié)果評(píng)價(jià)及分析：(3) 制備方式的選擇本品每片含*50mg ，采用半干式顆粒壓片工藝，先將微晶纖維素與淀粉混合 均勻后，加1%羥丙甲基纖維素水溶液制粒，然后與主藥與二氧化硅混合均勻，再加硬脂酸 鎂混合均勻，壓片即得。(4) 黏合劑的選擇由于原料熱敏且極易溶于水，在處方中占的比例很大，不宜采用濕法制粒，故采用原 料外加的方式，即半干式

6、顆粒壓片法，先制備輔料顆粒，然后將藥物粉末和空白顆?；旌?后壓片。選擇不同黏合劑，對(duì)微晶纖維素、淀粉制粒，分別考察空白顆粒的成型性以及流 動(dòng)性。結(jié)果見(jiàn)表。表黏合劑的選擇處方(500片)5678淀粉(g)硬脂酸鎂二氧化硅乙醇溶液(50 % )(mL)乙醇溶液(30 % ) (mL)水(mL)1%5丙甲基纖維素水溶液顆粒性狀結(jié)果分析：(7)填充劑用量的選擇1%固定填充劑用量，以微晶纖維素、淀粉為填充劑，調(diào)整微晶纖維素與淀粉用量，以 羥丙甲基纖維素水溶液為黏合劑制粒，外加原料藥后壓片，考察片劑的外觀、可壓性、硬 度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度。結(jié)果見(jiàn)表表。表填充劑用量的選擇處方(500片)91011微

7、晶纖維素(g)淀粉(g)1%§丙甲基纖維素水溶液硬脂酸鎂（g）二氧化硅（g）外觀硬度(kg f)脆碎度合格合格合格崩解時(shí)限6 445 364 28溶出度（%）RSD(%)結(jié)果分析（8）潤(rùn)滑劑用量的選擇在處方10基礎(chǔ)上，調(diào)整硬脂酸鎂的用量，考察潤(rùn)滑劑的用量，結(jié)果見(jiàn)表表潤(rùn)滑劑用量的選擇處方（500片）121314微晶纖維素（g）淀粉（g）1%羥丙甲基纖維素水溶液硬脂酸鎂（g）二氧化硅（g）外觀硬度(kg f)可壓性結(jié)果分析:（10）處方優(yōu)化填充劑比例微調(diào)在處方16的基礎(chǔ)上，微調(diào)填充劑的比例，考察外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶 出度，結(jié)果見(jiàn)表表-11。表11處方優(yōu)化處方（1000片）18

8、19微晶纖維素（g）淀粉（g）1%§丙甲基纖維素水溶液硬脂酸鎂（g）二氧化硅（g）外觀硬度(kg f)脆碎度結(jié)果分析：（1）溶出度比較研究選擇處方18,分別以水、L鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，測(cè)定溶出曲線，結(jié) 果見(jiàn)表表。表 自制樣品溶出曲線及均一性（溶出介質(zhì)：水）表 自制樣品溶出曲線及均一性（溶出介質(zhì)：L鹽酸）表自制樣品溶出曲線及均一性（溶出介質(zhì)：磷酸鹽緩沖液）（2）影響因素比較研究取處方18所制得的* 片以及上市樣品適量，分別置培養(yǎng)皿中，置4500土 500Lx 的強(qiáng)光、相對(duì)濕度為以及75%勺干燥器、60C烘箱的不同環(huán)境中，分別于 5、10天后取樣 觀察表 自制樣品影響因素試

9、驗(yàn)（批號(hào)：100405）條件時(shí)間（天）外觀含量（%）有關(guān)物質(zhì)（）溶出 度（%）雜質(zhì)A最大未知單雜總雜0類(lèi)白色片60 C5黃色片10黃色片RH75%5類(lèi)白色片10類(lèi)白色片4500土 505類(lèi)白色片OLx10類(lèi)白色片表 上市樣品影響因素試驗(yàn)（批號(hào)：117315）條件時(shí)間（天）外觀含量（%）有關(guān)物質(zhì)（）溶出 度（%）雜質(zhì)A最大未知單雜總雜0類(lèi)白色片60 C5黃色片10黃色片RH75%5類(lèi)白色片10類(lèi)白色片4500± 505類(lèi)白色片0Lx10類(lèi)白色片結(jié)果分析:（1）混合時(shí)間考察取處方18試驗(yàn)中加入二氧化硅整粒后的顆粒，置混合器中，加 * 原料，混合 均勻后，再加入硬脂酸鎂混合均勻，分別在加入

10、硬脂酸鎂后的5、10和15分鐘在混合器中五個(gè)不同部位取樣，考察原輔料最佳混合時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表。表混合時(shí)間的考察取樣時(shí)間（min）含量（RSD%）混合情況評(píng)價(jià)5含量均一性良好10含量均一性較好15含里均一性較好結(jié)果分析：（2）硬度調(diào)節(jié)選擇處方18中總混后的顆粒，分別調(diào)整壓力壓片，考察片子不同硬度對(duì)溶出度的影響, 結(jié)果見(jiàn)表。表片子硬度考察硬度(kg f)5779910脆碎度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定崩解時(shí)限4 405 106 12溶出度（%結(jié)果分析：（3）烘干溫度及烘干時(shí)間考察由于本品的制備工藝初步設(shè)計(jì)為填充劑與黏合劑先制粒，再與主藥和其他輔料混合， 因此取制粒軟材，過(guò)16目篩網(wǎng)，濕顆粒分別于55C,

11、 65C, 75C條件下干燥，考察物料 最佳烘干工藝，結(jié)果見(jiàn)表3。表3烘干溫度及烘干時(shí)間的考察烘干溫度及時(shí)間顆粒水分（%顆粒性狀55 C1hr/2hr/3hr/4hr5hr65 C1hr/2hr3hr4hr75 C1hr/2hr3hr4hr結(jié)果分析：生產(chǎn)工藝總結(jié) 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制表關(guān)鍵工藝參數(shù)控制表生產(chǎn)工藝變化匯總表生產(chǎn)工藝變化匯總匯總了質(zhì)量研究三批，穩(wěn)定性三批（工藝驗(yàn)證批）的批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)、批規(guī)模 和分析結(jié)果，結(jié)果見(jiàn)表。表批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)收率（%樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)溶出度(%(%(%(1)包材類(lèi)型、來(lái)源及相關(guān)證明文件:項(xiàng)目包裝容器配件包材類(lèi)型無(wú)包材生產(chǎn)商無(wú)包材注冊(cè)

12、證號(hào)無(wú)包材注冊(cè)證有效期無(wú)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)無(wú)包材相關(guān)證明文件見(jiàn)附件1。(2) 包材的選擇依據(jù)。同15#(3) 選用包材的支持性研究。無(wú)無(wú)生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成及各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表。表生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成(1) 工藝流程圖(2) 工藝描述：(3) 主要的生產(chǎn)設(shè)備表水處理及空調(diào)設(shè)備表固體制劑生產(chǎn)及包裝設(shè)備 擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：50萬(wàn)片。關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍工藝驗(yàn)證方案，工藝驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)記錄樣稿以和上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書(shū)參見(jiàn)附件 25。成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢杳項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀目測(cè)鑒另(1)薄層色譜法(2) HPLC法

13、有關(guān)物質(zhì)HPLC法溶出度HPLC法含量均勻度HPLC法微生物限度微生物限度檢杳法含量HPLC法檢查方法：鑒別檢查方法：試驗(yàn)操作：檢查方法：HPLC法試驗(yàn)操作：計(jì)算公式：有關(guān)物質(zhì)檢查方法：HPLC法試驗(yàn)條件：色譜柱：XB-NH（*250mm 5卩m）,月旭材料科技（上海）有限公司VW酚測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm柱溫：35C流動(dòng)相：進(jìn)樣量：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：試驗(yàn)操作：計(jì)算公式：檢查方法：HPLC法試驗(yàn)條件：溶出介質(zhì)：1000ml水轉(zhuǎn)速：每分鐘75轉(zhuǎn)取樣時(shí)間：30分鐘時(shí)色譜條件：色譜柱：ZORBAX Eclipse P lus C 18 （*250mm 5 卩 m）安捷倫VW酚測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm流

14、動(dòng)相：試驗(yàn)操作：檢查方法：微生物限度檢查法試驗(yàn)操作：檢查方法：HPLC法試驗(yàn)條件：同有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下試驗(yàn)操作：計(jì)算公式：方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果匯總:項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性系統(tǒng)適用性試驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液雜質(zhì)能與主峰完全分離，主峰理論板數(shù)大于2000輔料干擾試驗(yàn)輔料未出峰，不干擾本品有關(guān)物質(zhì)測(cè)疋強(qiáng)制降解試驗(yàn)檢測(cè)限重復(fù)性試驗(yàn)本方法測(cè)定* 的重復(fù)性良好中間精密度試驗(yàn)本方法測(cè)定*的中間精密度良好溶液穩(wěn)定性供試品溶液仕室溫下12h內(nèi)基本穩(wěn)定耐用性項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果漏槽試驗(yàn)轉(zhuǎn)速和時(shí)間的選擇最終選擇75轉(zhuǎn)/分，經(jīng)30min取樣來(lái)測(cè)定溶出度空白輔料干擾試驗(yàn)空白輔料無(wú)干擾線性范圍*濃度在ml范圍內(nèi)線性良好回收率試驗(yàn)回收率為%說(shuō)明該方

15、法準(zhǔn)確度良好穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品溶液在6小時(shí)內(nèi)基本穩(wěn)定溶出曲線及均一性本品且批內(nèi)批間溶出均一性較好，與上市樣品的溶出曲線基本致項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果細(xì)菌、霉菌及酵母菌試驗(yàn)組回收率均大于 70%細(xì)菌、霉菌及酵母菌可用平皿法計(jì)數(shù)控制菌試驗(yàn)組可檢出大腸埃希菌，陰性對(duì)照組未檢出金黃色葡萄球菌項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果線性范圍* 在mi范圍內(nèi)線性良好進(jìn)樣精密度試驗(yàn)6次進(jìn)樣RSD為%說(shuō)明儀器的精密度良好重復(fù)性試驗(yàn)6份樣品含量RSD為%本方法重復(fù)性良好中間精密度試驗(yàn)中間精密度良好回收率試驗(yàn)回收率為%說(shuō)明該方法準(zhǔn)確度良好性狀樣品信息制劑批號(hào)批量試制日期試制地點(diǎn)自制自制自制原研表取本品，自然光下目測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表表性狀檢查結(jié)果批號(hào)100405

16、100406100407*性狀類(lèi)白色片類(lèi)白色片類(lèi)白色片類(lèi)白色片參照*將本品的性狀擬定為：本品為類(lèi)白色或淡黃色片。鑒別照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，分別量取供試品溶液以及對(duì)照品溶液各10卩1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；結(jié)果見(jiàn)表及。表樣品保留時(shí)間對(duì)照表樣品對(duì)照品100405100406100407117315保留時(shí)間檢查1、有關(guān)物質(zhì)儀器、試藥及色譜條件儀器：島津LC-20AT, SPD-20A液相色譜儀色譜工作站：LC-solution色譜柱：XB-NH2（*250mm 5卩m）,月旭材料科技（上海）有限公司檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm流速：min柱溫：35C試劑：乙腈：美國(guó)Tedia試劑公司，色譜純；磷酸

17、氫二鈉、磷酸二氫鉀：國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，分析純；流動(dòng)相的選擇（1）乙腈：磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀 600mg,磷酸氫二鈉279mg加水100ml溶解并稀釋至 1000ml） （72： 28）（2）乙腈：磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀 600mg磷酸氫二鈉350mg加水900ml溶解并稀釋至 1000ml） （75： 25）檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇參考* 原料和* 片新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的色譜條件，將有關(guān)物 質(zhì)測(cè)定檢測(cè)波長(zhǎng)定為210nm輔料干擾試驗(yàn)雜質(zhì)定位 取* 雜質(zhì) A、B、 C、 D 混合對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液，精密量取10?1注入色譜儀，記錄色

18、譜圖，結(jié)果見(jiàn)。1 .6 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)取相對(duì)保留時(shí)間試驗(yàn)項(xiàng)下供試品溶液， 精密量取10卩1注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 理論板數(shù)按* 峰計(jì)算不得低于2500, * 峰與相鄰雜質(zhì)A峰的分離度應(yīng)符合 要求。結(jié)果見(jiàn)。由可知，* 主峰保留時(shí)間為，按* 峰相對(duì)保留時(shí)間為計(jì)算，雜質(zhì) A的 相對(duì)保留時(shí)間為。在系統(tǒng)適用性的色譜圖中， * 的理論板數(shù)為 23487， * 與雜質(zhì)A達(dá)到基線分離。破壞性試驗(yàn)（2）酸破壞取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于* ），置25ml具塞試管中，加1mol/L鹽酸溶液5ml， 靜置30分鐘，加1mol/L氫氧化鈉溶液5ml，再用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液 作為供試品溶液。（3）堿破

19、壞取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于 *），置 25ml 具塞試管中，加 1mol/L 氫氧化鈉溶液5ml，靜置30分鐘，加1mol/L鹽酸溶液5ml，再用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù) 濾液作為供試品溶液。（ 4 ）光破壞取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于 * ），置照度為 4500lx 的光照箱中放置 24 小時(shí)，照未 破壞供試品溶液項(xiàng)下操作。（ 5 ）高溫破壞取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于*），置25ml具塞試管中，加水適量，置水浴中加熱2h，放冷至室溫，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。（ 6）氧化破壞取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于*），置25ml具塞試管中，加水適量， %H2O2 ，使?jié)櫇瘢盟♂屩?/p>

20、刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取H2Q，置25ml具塞試管中，加水稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，取續(xù)濾液作為供試 品溶液。精密量取上述供試品溶液各 10卩l(xiāng)，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保 留時(shí)間的3倍，結(jié)果見(jiàn), 破壞試驗(yàn)結(jié)果表明:檢測(cè)限精密稱(chēng)取* 對(duì)照品250mg置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋到刻度，搖 勻，精密量取續(xù)濾液1ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度搖勻，作為對(duì)照品溶液貯備 液。取上述* 對(duì)照品溶液適量，按1： 10比例逐步稀釋?zhuān)Y(jié)果見(jiàn)表，。表檢測(cè)限測(cè)定結(jié)果成分*ABCDEFGH檢測(cè)限(n g)103溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)按照供試品溶液制備的方法配制供試品溶液和對(duì)

21、照溶液。測(cè)定法：分別在0、2、4、6、8、12小時(shí)，精密量取取供試品溶液10卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄主峰面積和各雜質(zhì)含量。 結(jié)果見(jiàn)表表。表溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果顯示，供試品水溶液在室溫下 12h內(nèi)基本穩(wěn)定，且在穩(wěn)定性時(shí)間內(nèi)主成分峰面積的 RSD< %耐受性試驗(yàn)在上述色譜條件下，分別將流動(dòng)相流速浮動(dòng) 10流右、流動(dòng)相比例浮動(dòng)2流右，考察 系統(tǒng)耐受性，結(jié)果見(jiàn)表。表系統(tǒng)耐受性試驗(yàn)結(jié)果測(cè)定條件保留時(shí)間(mi n)拖尾因子理論板數(shù)分離度有關(guān)物質(zhì)(%比例± 2%-流速± 10%結(jié)論：以上試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果能通過(guò)設(shè)計(jì)的系 統(tǒng)適用性試驗(yàn)。說(shuō)明該方法本

22、身對(duì)于可變?cè)囼?yàn)因素的抗干擾能力較強(qiáng)，可以用于本品的有 關(guān)物質(zhì)測(cè)定。測(cè)定法通過(guò)上述試驗(yàn)，擬定本品有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法如下：*樣品測(cè)定用上述方法分別對(duì)三批樣品（100405、100406、400407）及上市樣品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢 查（見(jiàn)）。結(jié)果見(jiàn)表。表有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果'、批號(hào) 雜質(zhì)、限度（%100405100406100407*ABCD最大未知單雜（%總雜（%結(jié)論符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定2、含量均勻度取本品及上市樣品，按上述方法測(cè)定含量，結(jié)果見(jiàn)表表 表含量均勻度測(cè)定結(jié)果批號(hào)100511100513100515上市樣品12345678910X平均A+v結(jié)論符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定3

23、溶出度流動(dòng)相的選擇沿用原標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)下色譜條件，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩 沖液（取磷酸二氫鉀600mg無(wú)水磷酸氫二鈉279mg加水100ml溶解并稀釋至1000ml） -乙腈（95: 5）為流動(dòng)相，流速為min；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm柱溫40C。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)取本品溶出液50卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣 6次，記錄色譜圖，理論板數(shù)按 * 計(jì)算不低于800,結(jié)果見(jiàn)圖-10。由圖可見(jiàn)，本品主峰峰形較好，理論板數(shù)為 137578,可以滿足溶出度測(cè)定需要。漏槽條件取3倍處方量的* 原料，精密稱(chēng)定，分別加入 1000ml水、L鹽酸溶液、磷 酸鹽緩沖液中，照溶出測(cè)定法 2010版二部附錄

24、X C第二法進(jìn)行試驗(yàn)，經(jīng)30分鐘時(shí)取樣 測(cè)定，計(jì)算溶出量，結(jié)果見(jiàn)表 7。表7漏槽條件試驗(yàn)結(jié)果.溶 劑項(xiàng)目、水L鹽酸磷酸鹽緩沖液溶出量（%上述試驗(yàn)表明：水和磷酸鹽緩沖液符合漏槽條件，由于* 在水中極易溶解，溶出度的介質(zhì)應(yīng)首選水，因此選擇水作為本品溶出度測(cè)定的介質(zhì)。輔料干擾試驗(yàn)取處方量的空白輔料，照溶出度測(cè)定方法試驗(yàn)，精密量取50卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見(jiàn)圖-11。由圖可見(jiàn)輔料對(duì)本品的溶出度測(cè)定沒(méi)有干擾。轉(zhuǎn)速的選擇參照原標(biāo)準(zhǔn)線性范圍試驗(yàn)取* 對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并制成每 1ml中含* 的溶液, 搖勻，精密量取，至10ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取 50卩l(xiāng)

25、， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見(jiàn)表 0。表0溶出度測(cè)定線性試驗(yàn)結(jié)果濃度（卩g/ml）15128438677471310427132429峰面積850286以*的峰面積（A）對(duì)*的濃度（C）進(jìn)行線性回歸，線性回歸方程為：y=295007X-144197 （r=，n=6）。試驗(yàn)結(jié)果表明，* 在mlml濃度范圍內(nèi)，線性關(guān) 系良好?；厥章试囼?yàn)分別精密稱(chēng)取三份 10倍處方量的空白輔料，各加入50% 80% 100%處方量的* 原料（約相當(dāng)于每片含 *25mg 、40mg 50mg），充分混勻，各稱(chēng)取 1 片量三份，按照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典 2010版二部附錄X C第二法），經(jīng)30分鐘后 取樣，濾

26、過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取*對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每1ml約含*50yg的溶液，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計(jì)算測(cè)得量及回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。表1溶出度測(cè)定回收率試驗(yàn)結(jié)果濃度加入量（mg）測(cè)得量（mg回收率（%平均回收率（%RSD(%50%80%100%結(jié)論：試驗(yàn)結(jié)果表明，該方法準(zhǔn)確度良好。溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)取溶出度測(cè)定項(xiàng)下供試品溶液，分別于Oh、2h、4h、6h、8h、12h時(shí)，精密量取50卩l(xiāng) ,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見(jiàn)表 2。表2溶出度測(cè)定供試液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間（h）0246812RSD( %峰面積7745577338

27、77095759887336069043696339試驗(yàn)結(jié)果表明，本品供試液室溫下6h內(nèi)基本穩(wěn)定。溶出曲線及均一性取本品三批小試樣品（批號(hào)：100405, 100406, 100407）、中試樣品（100511, 100513, 100515）以及上市樣品，以水1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45分鐘時(shí)，取溶液6ml濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)加等量溶出介質(zhì)；取續(xù)濾液作為供 試品溶液。另取* 對(duì)照品適量，用溶出介質(zhì)溶解并制備成每1ml約含有*的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各50卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以時(shí)間（min）為橫坐標(biāo)

28、，溶出度（）為縱坐標(biāo)，繪制溶出曲線。計(jì)算本品與 上市樣品的相似因子f2：結(jié)果見(jiàn)表3表29,圖-13 （附件7）。.表3 溶出曲線及均一性（100405）溶出度（%123456平均RS(%(%)5min10 min15 min20 min30 min45 min相似因子f 2表29溶出曲線及均一性（上市樣品）溶出度（%123456平均（%）RS(%5min10 min15 min20 min30 min45 min試驗(yàn)結(jié)果表明:測(cè)定法根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，擬定本品溶出度測(cè)定方法如下:樣品測(cè)定取本品和上市品，測(cè)定溶出度，結(jié)果見(jiàn)表 0。表0溶出度測(cè)定結(jié)果樣品批號(hào)100405100406100407*溶出

29、度（%結(jié)論：本品和上市樣品的溶出度均符合規(guī)定 含量測(cè)定采用HPL法測(cè)定。1. 儀器設(shè)備與試劑見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。2. 流動(dòng)相的選擇見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。3. 檢測(cè)波長(zhǎng)確定見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。4. 輔料的干擾試驗(yàn)見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。5溶液制備方法對(duì)照品溶液的制備：取* 對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并制成每 1ml中約 含iomg*的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于 *250mg ），置25ml量瓶中，加水適量，超聲處理10分鐘，放冷，加水稀釋至刻度， 搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液為供試品溶液。6.線性關(guān)系考察取* 對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋制成每 1

30、ml約含20mg的溶液， 精密量取1、3、5、7、10ml分別置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取各10卩l(xiāng)， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以*的主峰面積（A）對(duì)濃度（C）進(jìn)行線性回歸，結(jié) 果見(jiàn)表5。表5含量測(cè)定線性試驗(yàn)結(jié)果濃度（mg/ml）峰面積198895860559159676501結(jié)果表明：* 在mlml的范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好，回歸方程：y=3725991x-1542422 （r=，n=5）。8. 回收率試驗(yàn)分別精密稱(chēng)取三份10片處方量的空白輔料，各加入80% 100% 120%*原料（約 相當(dāng)于每片含*40mg 、50mg 60m©,充分混勻，各稱(chēng)取5片量三份制

31、成供試品溶 液；另取* 對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋制成每1ml約含*10mg 的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)回收率。結(jié)果表7。表7 回收率試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果濃度加入量（mg測(cè)得量（mg回收率（%平均值（%RSD(%)80%100%120%1005結(jié)論：結(jié)果表明，本法準(zhǔn)確度良好。9. 重復(fù)性試驗(yàn)取本品20片（批號(hào)100405）,研細(xì)，取細(xì)粉適量，按供試品溶液制項(xiàng)下的方法制成6份供試品溶液。另取* 對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并稀釋至刻度，制成每 1ml中約含10mg的溶液，搖勻，作為對(duì)照品溶液。依法測(cè)定，計(jì)算 *的含量，結(jié) 果見(jiàn)表&表8重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

32、序號(hào)123456均值（%RSD( %含量（%試驗(yàn)結(jié)果表明，本方法重復(fù)性較好。10. 中間精密度實(shí)驗(yàn)取本品20片（批號(hào)100405），研細(xì)，取細(xì)粉適量，按供試品溶液制備項(xiàng)下的方法制成 6份供試品溶液。由不同實(shí)驗(yàn)人員用不同儀器，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定同一批樣品的含 量。結(jié)果見(jiàn)表39。表39中間精密度性試驗(yàn)結(jié)果（批號(hào)：100405）實(shí)驗(yàn)人員儀器含量（）平均含量（%）RSD(%)甲11. 三批樣品及上市樣品含量測(cè)定照高效液相色譜法（中國(guó)藥典 2010年版二部附錄V D）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)相下。測(cè)定法取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于*250mg ），置25ml

33、量瓶中，加水約15ml，超聲處理10分鐘，冷至室溫，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精 密量取續(xù)濾液10卩l(xiāng)，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取* 對(duì)照品適量，精密稱(chēng) 定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含10mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算， 即得。12. 樣品測(cè)定取本品及上市樣品，照上述擬定的方法測(cè)定含量，結(jié)果見(jiàn)表0，表0含量測(cè)定結(jié)果（HPLC法）批號(hào)100405100406100407*含量（%結(jié)論：三批樣品及上市樣品的含量均符合規(guī)定表1批檢驗(yàn)結(jié)果匯總表批號(hào)/100511100513100515原料藥批號(hào)/試制地點(diǎn)/試制日期/檢驗(yàn)項(xiàng)目放行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果性狀鑒別（1）（ TCL法）（2）

34、（ HPLC法）含量均勻度有 關(guān) 物 質(zhì)（%）已 知 雜 質(zhì)ABCDEFGH未知雜質(zhì)總雜質(zhì)溶出度（HPLC法）微生物限度含量（%表2雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)A見(jiàn)下圖原料帶入定入標(biāo)準(zhǔn)B見(jiàn)下圖原料帶入定入標(biāo)準(zhǔn)C見(jiàn)下圖原料帶入定入標(biāo)準(zhǔn)D見(jiàn)下圖原料帶入定入標(biāo)準(zhǔn)未知未知原料帶入定入標(biāo)準(zhǔn)總雜質(zhì)未知原料帶入定入標(biāo)準(zhǔn)* 對(duì)照品：中國(guó)藥品生物制品檢定所，含量：%批號(hào)：;雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)源：* ，批號(hào)丫0000427穩(wěn)定性(1)試驗(yàn)樣品表穩(wěn)定性研究樣品情況批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料(2)研究?jī)?nèi)容表常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響

35、因素 試驗(yàn)高溫60 C5天性狀無(wú)40 C5 天、10天性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量已驗(yàn)證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)咼濕%5天性狀無(wú)RH75± 5°C5 天、10性狀、溶出已驗(yàn)證并列入質(zhì)量標(biāo)光照4500IX天度、有關(guān)物質(zhì)、含量準(zhǔn)其他無(wú)結(jié)論加速試驗(yàn)溫度40C± 2C,相對(duì)濕度75%t 5%0、1、個(gè)月性狀無(wú)中間條件試驗(yàn)溫度30°C± 2C,相對(duì)濕度65%± 5%0、1、2、3、6個(gè)月性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量已驗(yàn)證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期試驗(yàn)溫度25C± 2C, 相對(duì)濕度60%t 10%0、3、6、9、12、18、24、36 個(gè)月性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量已驗(yàn)證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其他試驗(yàn)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)結(jié)論表 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性不適用不適