NO.7 —— 經典案例分析(試驗中的各種技巧)

1、謝沐風謝沐風 上海市藥品檢驗所上海市藥品檢驗所各劑型關鍵技術評價指標各劑型關鍵技術評價指標l固體制劑固體制劑 溶出度溶出度l注射劑注射劑 有關物質、有關物質、pH值值l栓劑栓劑 融變時限、粒度融變時限、粒度l軟膏劑軟膏劑 粒度粒度l滴眼劑滴眼劑 滲透壓、滲透壓、pH值、有關物質值、有關物質l顆粒劑顆粒劑 溶化性、溶出度溶化性、溶出度l凝膠劑凝膠劑 粒度粒度l散劑散劑 緩沖鹽的濃度緩沖鹽的濃度l凝膠劑凝膠劑 【硼酸氯化鉀緩沖液破壞卡波姆基質硼酸氯化鉀緩沖液破壞卡波姆基質（取硼酸（取硼酸3.09g，加，加0.1mol/L氯化鉀溶液氯化鉀溶液500ml使溶解，再加使溶解，再加0.1mol/L氫氧化鈉

2、溶液氫氧化鈉溶液210ml，即得），即得） 】HPLC測定中的進樣量的妙用測定中的進樣量的妙用l溶出度測定小規(guī)格制劑時，加大進樣量。溶出度測定小規(guī)格制劑時，加大進樣量。l不要再采用熒光檢測，一律采用不要再采用熒光檢測，一律采用HPLC法法檢測，加大進樣量，提高精密度。檢測，加大進樣量，提高精密度。對照品的標化與對照品溶液的貯存對照品的標化與對照品溶液的貯存l 關鍵性指標要較原料藥高。關鍵性指標要較原料藥高。l 配制的母液在冰箱內存放一段時間仍可配制的母液在冰箱內存放一段時間仍可以使用、但必須經過驗證。以使用、但必須經過驗證。誤差的傳遞與控制誤差的傳遞與控制l 了解試驗中每一步的誤差，控制好其中

3、了解試驗中每一步的誤差，控制好其中誤差最大的那一步。誤差最大的那一步。l 從稱量讓大家體會到誤差存在與傳遞。從稱量讓大家體會到誤差存在與傳遞。l 掌握好誤差、做到掌握好誤差、做到“事半功倍事半功倍”！HPLC測定中的內標法測定中的內標法l產生的歷史背景。產生的歷史背景。l隨著進樣器精度的提高，已無任何意義！隨著進樣器精度的提高，已無任何意義！l相反還帶來更大的誤差！。相反還帶來更大的誤差！。紫外檢測時測定小池的作用紫外檢測時測定小池的作用l不要稀釋，直接采用短池測定，提高工不要稀釋，直接采用短池測定，提高工作效率。作效率。l吸收度太低時，應注意采用長池，提高吸收度太低時，應注意采用長池，提高靈

4、敏度，否則誤差增大，無法作出正確靈敏度，否則誤差增大，無法作出正確判斷！判斷！溶出度第三法的使用意義溶出度第三法的使用意義l當年產生的背景當年產生的背景l(fā)隨著隨著HPLC儀的普及，已無任何意義！儀的普及，已無任何意義！l檢測技術也應體現(xiàn)檢測技術也應體現(xiàn)”與時俱進與時俱進“的精神！的精神！二極管陣列檢測器的剖析二極管陣列檢測器的剖析l搞清楚原理，作用不是萬能的！搞清楚原理，作用不是萬能的！l適當?shù)?、合理地使用。適當?shù)?、合理地使用。試驗中靈活技巧的應用舉例試驗中靈活技巧的應用舉例l 含量均勻度的浸泡過程。含量均勻度的浸泡過程。l 含量測定濃度的設定越低越好，陳述含量測定濃度的設定越低越好，陳述各種

5、優(yōu)點所在！各種優(yōu)點所在！l 糖衣、薄膜衣、腸溶衣的去除與否！糖衣、薄膜衣、腸溶衣的去除與否！氫鹵酸鹽類藥物容量分析方法氫鹵酸鹽類藥物容量分析方法l高氯酸滴定法高氯酸滴定法 取一定量的樣品，加冰醋酸取一定量的樣品，加冰醋酸3050ml（如有結晶（如有結晶水，則需再加入醋酸酐水，則需再加入醋酸酐20 30ml）和醋酸汞試液）和醋酸汞試液5ml，用高氯酸滴定液（用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，使用指示劑指示）滴定，使用指示劑指示終點（或采用電位法指示終點），每終點（或采用電位法指示終點），每1ml高氯酸滴定高氯酸滴定液（液（0.1mol/L）相當于）相當于0.1毫摩爾物質量。毫摩爾物質量。l

6、氫氧化鈉滴定法氫氧化鈉滴定法 取一定量的樣品，加取一定量的樣品，加0.01mol/L鹽酸溶液鹽酸溶液5ml和乙和乙醇（或丙酮、異丙醇等能與水相溶的適宜溶劑）醇（或丙酮、異丙醇等能與水相溶的適宜溶劑）3050 ml，用氫氧化鈉滴定液（，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，電）滴定，電位法指示終點，讀取兩滴定等當點之間的體積數(shù)，每位法指示終點，讀取兩滴定等當點之間的體積數(shù)，每1ml氫氧化鈉滴定液（氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當于）相當于0.1毫摩爾的毫摩爾的物質量。物質量。分分 子子 結結 構構 式式NXHCl（或（或HBr）XH2O 滴滴 定定 曲曲 線線由檢驗方法不當所帶來的由檢

7、驗方法不當所帶來的“無奈無奈”！l列舉酮康唑軟膏含量測定的例子。列舉酮康唑軟膏含量測定的例子。l列舉糖漿劑含量測定的例子。列舉糖漿劑含量測定的例子。l檢驗方法的苯拙帶來人力、物力和時檢驗方法的苯拙帶來人力、物力和時 間上的浪費。！間上的浪費。！Excel 的的 使使 用用l常用函數(shù)：均值（常用函數(shù)：均值（AVERAGE）、標準差）、標準差（STDEV）、相對標準差、截距）、相對標準差、截距（INTERCEPT）、斜率（）、斜率（SLOPE）、相）、相關系數(shù)（關系數(shù)（CORREL）等。）等。l溶出度、含量均勻度、含量測定等計算。溶出度、含量均勻度、含量測定等計算。l穩(wěn)定性考核的大批樣品數(shù)據(jù)處理。

8、穩(wěn)定性考核的大批樣品數(shù)據(jù)處理。累積釋放度公式如下累積釋放度公式如下90010122CCC9010)(2133CCCC90010)(121 nnnCCCCC標標 準準 就就 是是 生生 產產 力力l溶液顏色。溶液顏色。lpH值范圍。值范圍。l原料藥和制劑的有關物質限度。原料藥和制劑的有關物質限度。l溶出度試驗參數(shù)設定極為寬松。溶出度試驗參數(shù)設定極為寬松。l含量均勻度、重量差異檢測方法。含量均勻度、重量差異檢測方法。含量測定濃度和色譜條件如何建立含量測定濃度和色譜條件如何建立l濃度不要與有關物質濃度一致；一般為濃度不要與有關物質濃度一致；一般為1/101/50、便、便于過濾、雜質干擾減少、積分更加

9、準確。于過濾、雜質干擾減少、積分更加準確。l色譜條件可與有關物質不一致，更加科學人性化。色譜條件可與有關物質不一致，更加科學人性化。l波長不是最大吸收波長亦可。波長不是最大吸收波長亦可。l要注意樣品粉末占有一定的體積所引起的測定誤差。要注意樣品粉末占有一定的體積所引起的測定誤差。對照品溶液與供試品溶液溶劑對照品溶液與供試品溶液溶劑盡可能一致的原則盡可能一致的原則l相差不超過相差不超過5。l溶出度測定時對照品溶液配制技巧。溶出度測定時對照品溶液配制技巧。l列舉列舉USP實例實例。氣相色譜法測定時應注意的問題（氣相色譜法測定時應注意的問題（1）l將對照品溶液的濃度配制為限度點。將對照品溶液的濃度配

10、制為限度點。l對于二氯甲烷、三氯甲烷采用對于二氯甲烷、三氯甲烷采用FID檢測器檢測器勉為其難、應采用勉為其難、應采用ECD檢測器。如要強行檢測器。如要強行檢測，可采用的辦法有檢測，可采用的辦法有l(wèi)供試品溶液一定要全部溶解。供試品溶液一定要全部溶解。l對于一些高沸點和低沸點的殘留溶劑，不對于一些高沸點和低沸點的殘留溶劑，不推薦采用頂空法進樣！推薦采用頂空法進樣！氣相色譜法測定時應注意的問題（氣相色譜法測定時應注意的問題（2）l頂空瓶塞墊可否重復使用。頂空瓶塞墊可否重復使用。l直接進樣法與頂空法的優(yōu)缺點比較。直接進樣法與頂空法的優(yōu)缺點比較。l定性時、多根色譜柱使用的意義。定性時、多根色譜柱使用的意

11、義。l色譜柱選擇的一定要遵循色譜柱選擇的一定要遵循“極性相似極性相似”的原理。的原理。l直接法進樣，樣品溶液之后，進樣針極其容易直接法進樣，樣品溶液之后，進樣針極其容易堵塞。自動進樣器時設定幾針溶劑，沖洗時多堵塞。自動進樣器時設定幾針溶劑，沖洗時多洗幾次。試驗結束后用乙醇浸泡進樣針。洗幾次。試驗結束后用乙醇浸泡進樣針。新藥申報資料整理的注意事項新藥申報資料整理的注意事項(1) 首要時清晰?？吹靡?！代表了一個企業(yè)的形象。首要時清晰?？吹靡姡〈砹艘粋€企業(yè)的形象。(2) 為他人著想，是給評審老師看的，不是給自己看的。現(xiàn)為他人著想，是給評審老師看的，不是給自己看的?，F(xiàn)在藥檢所和審評中心將有時間和精力

12、來看了。在藥檢所和審評中心將有時間和精力來看了。(3) 10號資料中關鍵圖譜一定要附上。含量測定、有關物質、號資料中關鍵圖譜一定要附上。含量測定、有關物質、溶出度紫外掃描圖譜等、參考文獻等。溶出度紫外掃描圖譜等、參考文獻等。(4) 11號資料中的參考文獻，起草說明，一定要詳細闡述。號資料中的參考文獻，起草說明，一定要詳細闡述。文字撰寫一定要清楚，不要怕寫得多，要清楚詳細，讓文字撰寫一定要清楚，不要怕寫得多，要清楚詳細，讓他人一幕了然、清晰明了。他人一幕了然、清晰明了。(5) 12號資料中的具體數(shù)值。號資料中的具體數(shù)值。(6) 14號資料中，需檢測的項目不要遺漏調，不同的劑型一號資料中，需檢測的項目不要遺漏調，不同的劑型一定要深入研究。定要深入研究。有關物質測定時有關物質測定時自身對照溶液配制問題自身對照溶液配制問題 用取樣量最少的供試品溶液稀用取樣量最少的供試品溶液稀釋即可、決不要逐一稀釋測定。釋即可、決不要逐一稀釋測定。 這是一個小學生數(shù)學問題！亦這是一個小學生數(shù)學問題！亦深刻反映出目前業(yè)內因循守舊的指深刻反映出目前業(yè)內因循守舊的指導思想！導思想！生產