RAAS抑制劑的保護(hù)之旅20100217

1、RAAS抑制劑的保護(hù)之旅抑制劑的保護(hù)之旅M000831101目錄 引子： 透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)：從“數(shù)值”到“功能” Story 1 心臟與RAAS：傳承經(jīng)典，與時(shí)俱進(jìn) Story 2 血管與RAAS：透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì) Story 3 腎臟與RAAS：追本溯源求真知ASH更新高血壓定義：高血壓不僅僅意味著血壓升高J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Nov;11(11):6112009年ASH更新了高血壓的定義：高血壓是一種逐漸進(jìn)展的心血管綜合征，由多種復(fù)雜、相關(guān)的因素所致。這個(gè)綜合征的早期標(biāo)志常常出現(xiàn)在血壓持續(xù)升高以前，所以不能僅僅根據(jù)血壓數(shù)值水平對(duì)高血壓進(jìn)行分期。高

2、血壓的進(jìn)展過(guò)程與心臟及血管的功能和結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)。這些異常可引起心臟、腎臟、腦、血管和其他器官的損害，導(dǎo)致過(guò)早發(fā)病和死亡ASH更新高血壓分期：聚焦靶器官損傷正常1期高血壓2期高血壓3期高血壓血壓或CVD進(jìn)程正常血壓或偶見(jiàn)血壓升高偶有或間斷地血壓升高血壓持續(xù)升高血壓持續(xù)升高無(wú)可查出的CVD早期CVD進(jìn)行性CVD晚期CVD心血管危險(xiǎn)因素?zé)o有幾種危險(xiǎn)因素有多種危險(xiǎn)因素有多種危險(xiǎn)因素早期疾病標(biāo)志無(wú)一般常有明顯明顯進(jìn)展性靶器官病變靶器官病變無(wú)無(wú)有早期表現(xiàn)明顯有或無(wú)CVD事件分期依據(jù)高血壓CVD風(fēng)險(xiǎn)及靶器官損傷證據(jù)，而不僅僅是血壓水平J Clin Hypertens (Greenwich). 2009

3、Nov;11(11):611組織RAAS-損傷靶器官的重要系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)因素非血流動(dòng)力學(xué)因素高血壓靶器官損傷組織RAAS血壓組織RAAS長(zhǎng)期作用：引起靶器官損傷Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606循環(huán)循環(huán)RAAS組織組織RAAS短期作用短期作用長(zhǎng)期作用長(zhǎng)期作用血管緊張素血管緊張素通過(guò)刺激醛固酮分泌對(duì)鈉水進(jìn)行重吸收收縮血管正性肌力作用致心律失常作用腎小球內(nèi)壓增加蛋白尿腎小球硬化血管重塑動(dòng)脈粥樣硬化心臟肥厚組織RAAS的水平高于血漿RAASAng (fmol/g)10001101000.1Ang IAng IIPlasmaHeartKidn

4、eyAdrenalvan Kats et al., Circulation 2000; van Kats et al., Kidney Int 2001目錄 引子： 透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì)：從“數(shù)值”到“功能” Story 1 心臟與RAAS：傳承經(jīng)典，與時(shí)俱進(jìn) Story 2 血管與RAAS：透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì) Story 3 腎臟與RAAS：追本溯源求真知RAAS抑制劑治療心肌梗死、心衰的歷程198519881992首先發(fā)現(xiàn)ACEI可改善心梗大鼠預(yù)后首項(xiàng)心?；颊吲R床試驗(yàn)提示ACEI可改善心梗后患者心室重塑大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)ACEI可降低心梗后死亡率自1996今ACC/AHA指南推薦RAAS抑制劑作為心

5、梗后標(biāo)準(zhǔn)治療動(dòng)物試驗(yàn)2001VALIANT、Ve-HeFT、CHARM大規(guī)模RCT證實(shí)ARB可在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善心梗、心衰預(yù)后病生理機(jī)制臨床RCT驗(yàn)證提出假設(shè)指南制訂心室重構(gòu)：始于RAAS過(guò)度激活A(yù)T1VsmcEcFbCm增生凋亡膠原TIMP-1肥大增殖ECM心肌內(nèi)血管變化心肌內(nèi)血管變化細(xì)胞外基質(zhì)變化細(xì)胞外基質(zhì)變化心肌細(xì)胞變化心肌細(xì)胞變化心肌肥大與重構(gòu)心肌肥大與重構(gòu)ANG IIIANG II 過(guò)度激活A(yù)T1AT1AT1Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease 第九章 105pVART研究證實(shí)：ARB較CCB更有效逆轉(zhuǎn)高血壓

6、患者的左室重構(gòu)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放、盲終點(diǎn)研究，納入1021名日本高血壓患者，比較纈沙坦與氨氯地平對(duì)心血管事件的影響，平均隨訪(fǎng)3.4年氨氯地平纈沙坦*P 0.05 20151050-5-10-15-20第36個(gè)月時(shí)第12個(gè)月時(shí) LVMI的變化比例（%）Hypertension Research (2011) 34, 6269ARB對(duì)左室肥厚患者的心臟保護(hù)作用纈沙坦較非纈沙坦較非ARBARB顯著降低顯著降低左心室重量指數(shù)左心室重量指數(shù)纈沙坦較非纈沙坦較非ARBARB顯著顯著降低降低左左室肥厚患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)室肥厚患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)2996例每年進(jìn)行超聲心動(dòng)圖隨訪(fǎng)的心血管高?；颊?03例合

7、并左室肥厚的高危高血壓患者(纈沙坦組n=399,非ARB組n=404)ESC 2010ARB降低心梗后患者心血管發(fā)病率/死亡率，與ACEI相當(dāng)纈沙坦更優(yōu)纈沙坦更優(yōu)卡托普利更優(yōu)卡托普利更優(yōu)0.811.2HR(97.5% CI)1.13P(非劣效性非劣效性)非劣效性界值非劣效性界值心血管死亡(1,657個(gè)事件)0.001心血管死亡或心衰(2,661個(gè)事件)0.001心血管死亡或心梗(2,234個(gè)事件)0.001心血管死亡心?；蛐乃?3,096個(gè)事件)0.001p0.620.510.250.2014,703例心梗后患者隨機(jī)接受纈沙坦、卡托普利、纈沙坦卡托普利治療，隨訪(fǎng)24.7個(gè)月N Engl J M

8、ed 2003;349:1893906.基于基于VALIANT研究研究結(jié)果，結(jié)果，纈沙坦纈沙坦成為唯一擁有成為唯一擁有FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)的心梗后適應(yīng)癥的心梗后適應(yīng)癥的的ARBARB治療心肌梗死后患者，安全性、耐受性?xún)?yōu)于A(yíng)CEI5.87.7012345678纈沙坦卡托普利因不良事件停止治療比例%P0.05N Engl J Med 2003;349:1893906.14,703例心梗后患者隨機(jī)接受纈沙坦、卡托普利、纈沙坦卡托普利治療，隨訪(fǎng)24.7個(gè)月纈沙坦組因不良事件停藥的患者比例顯著低于纈沙坦組因不良事件停藥的患者比例顯著低于卡托普利組卡托普利組ARB改善心力衰竭患者預(yù)后13.2%纈沙坦+標(biāo)準(zhǔn)抗心衰

9、治療（n=2511）安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療（n=2499）p=0.009聯(lián)合死亡率和發(fā)病率降低0657075808590950369121518212427100月無(wú)事件生存比例 (%)n=5010，心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療(ACEI、利尿劑、地高辛和阻滯劑)基礎(chǔ)上隨機(jī)予纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪(fǎng)23個(gè)月N Engl J Med 2001;345:1667-75基于基于Val HeFT 研究結(jié)果，研究結(jié)果，纈沙坦成為第一個(gè)擁有纈沙坦成為第一個(gè)擁有FDA批準(zhǔn)的心衰適應(yīng)癥的批準(zhǔn)的心衰適應(yīng)癥的ARB心梗、心衰指南：ACEI/ARB被廣泛推薦使用2007 AHA/ACC STEMI治療指南：ACEI

10、/ARB被推薦用于心梗后的住院治療及長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防2009 AHA/ACC 心衰治療指南：ACEI/ARB被推薦用于心衰A/B/C三期的治療目錄 引子： 靶器官損傷：開(kāi)啟重新審視高血壓的鑰匙 Story 1 心臟與RAAS：傳承經(jīng)典，與時(shí)俱進(jìn) Story 2 血管與RAAS：透過(guò)現(xiàn)象看本質(zhì) Story 3 腎臟與RAAS：追本溯源求真知循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：ACEI對(duì)血管性疾病患者的良好保護(hù)作用對(duì)PEACE，HOPE及EUROPA的三項(xiàng)無(wú)LVSD或心衰的穩(wěn)定性血管疾病薈萃分析Lancet . 2006; 368:581-88. ACE抑制劑組事件抑制劑組事件（%）對(duì)照組事件對(duì)照組事件（%）風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比（

11、95%CI）P值值總體死亡率總體死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA9(0.77-1.02)0.098PEACE8(0.75-1.04)0.13總體6(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死非致命性心肌梗死HOPE70.65-0.900.0013EUROPA70.66-0.900.0010PEACE00.83-1.210.98總體20.75-0.910.0001致命、非致命性卒中致命、非致命性卒中HOPE3.44

12、.90.680.55-0.840.0003EUROPA60.73-1.270.77PEACE60.56-1.040.089總體70.66-0.890.0004啟示：除了對(duì)心肌組織，RAAS抑制劑是否對(duì)血管有獨(dú)特的保護(hù)作用？思考：研究對(duì)象均為無(wú)心臟并發(fā)癥的中低危人群，獲益是否存在降壓及保護(hù)心臟組織之外的其他原因？RAAS通過(guò)多環(huán)節(jié)引起血管損傷RAAS與血管話(huà)從頭Journal of Human Hypertension (2004) 18, 599606血管緊張素II對(duì)血管的作用1)內(nèi)皮損傷3) 細(xì)胞外基質(zhì)合成增加炎性細(xì)胞粘附、浸潤(rùn)自由基生成

13、血小板聚集1 血管重塑、僵硬度血管重塑、僵硬度2 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化2) 血管平滑肌增生長(zhǎng)期作用ARB改善血管重塑：逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈中層增厚動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：纈沙坦治療有效逆轉(zhuǎn)損傷血管的動(dòng)脈中層增厚，改善血管重塑野生型大鼠Hrn/Hang-Tg大鼠纈沙坦()Hrn/Hang-Tg大鼠纈沙坦4-12WHrn/Hang-Tg大鼠纈沙坦4-8WHrn/Hang-Tg大鼠：攜帶人腎素/血管進(jìn)展素基因的大鼠05101520253035野生型大鼠纈沙坦()纈沙坦4-12W纈沙坦4-8WP0.05P0.05American Journal of Hypertension, advance online publica

14、tion 3 February 2011;PWV是反映動(dòng)脈結(jié)構(gòu)早期改變的理想指標(biāo)心臟將血液搏動(dòng)性地射入主動(dòng)脈主動(dòng)脈壁產(chǎn)生脈搏波，并以一定的速度沿著血管壁向外周血管傳導(dǎo)PWV取決于：動(dòng)脈壁的生物力學(xué)特性(黏彈性)、血管幾何特征(腔徑與壁厚度)、血液密度血管幾何特征和血液密度變化相對(duì)較小，因此PWV的大小可反映動(dòng)脈壁硬度王顯，趙建功，胡大一中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2008，14(4)：303306PWV測(cè)量被公認(rèn)是最簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、可靠、重復(fù)性好的動(dòng)脈僵硬度測(cè)定方法ARB較CCB更有效降低高血壓患者PWVAm J Hypertens 2004;17:10501055原發(fā)性高血壓患者，n=41,隨機(jī)給予纈沙

15、坦(80mg 每日一次)或硝苯地平(20mg QD)治療3個(gè)月。-200-160-120-80-400纈沙坦硝苯地平PWV（cm/sec）此外，與基線(xiàn)相比，纈沙坦組患者PWV顯著降低（-195 42 cm/sec,P 0.001）,硝苯地平組患者PWV未見(jiàn)明顯降低(-69 40 cm/sec,P ,NS).P=0.02ARB改善2型糖尿病患者動(dòng)脈僵硬度且作用獨(dú)立于降壓之外n=131，2型糖尿病，蛋白尿，脈壓60 mmHg，隨機(jī)分為纈沙坦（如血壓未達(dá)標(biāo)可加用氫氯噻嗪 25 mg/d）或氨氯地平兩組，治療24周，并觀(guān)察脈搏波速率（pulse wave velocity，PWV）變化Hyperten

16、sion. 2008;51:1617-1623.0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2主動(dòng)脈PWV變化（m/s）01224隨訪(fǎng)時(shí)間（周）*: p入球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球玻璃樣變長(zhǎng)期作用腎小球硬化氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加 細(xì)胞外基質(zhì) 粘附分子 趨化因子 巨噬細(xì)胞侵潤(rùn) PAI-1、TGF-細(xì)胞增生、膠原沉積Ang II腎小管間質(zhì)纖維化腎損傷蛋白尿Am J Med. 2004;116:263272循環(huán)循環(huán)RAAS組織組織RAASAng II過(guò)度激活A(yù)T1高濾過(guò)Ang II是高血壓腎臟損傷中的重要生物因子動(dòng)脈平滑肌肌動(dòng)蛋白

17、染色(小鼠模型)對(duì)照組注射Ang II后14天腎間質(zhì)纖維蛋白沉積腎小球腎出入球小動(dòng)脈對(duì)照組注射Ang II后7天腎小球平滑肌增生Hypertension 1992;19;464-474間質(zhì)纖維蛋白原免疫染色（小鼠模型）阻斷RAAS，有效保護(hù)腎單位J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000.未治療ACEI其他降壓藥動(dòng)物試驗(yàn)，高血壓模型，隨機(jī)分為未治療（1、4組）、ACEI（2、5組）、氫氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6組）治療12周腎小球毛細(xì)血管透明樣變腎小球毛細(xì)血管透明樣變腎小球毛細(xì)血管透明樣變顯著改善RAAS阻斷劑有效預(yù)防微量白蛋白尿HR 0.68 (0.5

18、7,0.80)P0.0001HR 0.63 (0.30,1.29)P=0.20HR 0.78 (0.46,1.33)P=0.37患者比例（%）9876543210正常微量微量大量正常大量Data on file纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)32%9306例IGT患者隨機(jī)接受安慰劑或者纈沙坦治療，中位隨訪(fǎng)6.5年阻斷RAAS可顯著降低白蛋白尿，獲益獨(dú)立于降壓之外MARVAL研究：盡管血壓降低幅度相同，但纈沙坦較氨氯地平顯著降低尿蛋白水平Circulation 2002;106;672-678n=320，2型糖尿病，微量蛋白尿，有或無(wú)高血壓，隨機(jī)予纈沙坦 80 mg/d或氨氯地平5 mg/d治

19、療24周尿白蛋白排出量（mg/24 h）血壓（mmHg）18016012010080601400140120806040201000氨氯地平纈沙坦P0.001靶劑量RAAS阻斷劑更有效改善白蛋白尿DROP研究：纈沙坦320mg 較160mg更有效降低UAER30周時(shí)UAER 較基線(xiàn)變化率 (%)*P300，且血清肌酐1.3-3.0 mg/dl，隨機(jī)予纈沙坦或安慰劑治療3.4年，主要終點(diǎn)為基線(xiàn)血清肌酐水平加倍，終末期腎病或死亡01020304050012243648風(fēng)險(xiǎn)降低16%主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）p=0.02纈沙坦安慰劑01020304050風(fēng)險(xiǎn)降低20%終末期腎病或死亡發(fā)生率（%）p=0

20、.01纈沙坦安慰劑012243648月RAAS抑制劑的腎保護(hù)作用已得到大量臨床研究的證實(shí)年研究研究結(jié)果預(yù)防MAUBENEDICT2004使用ACEI較未使用ACEI顯著降低高血壓合并T2DM患者微量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)56%NAVIGATOR2010ARB顯著降低IGT患者微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)32%減少M(fèi)AUMARVAL血壓控制相當(dāng)，ARB（纈沙坦）較CCB顯著降低T2DM合并微量白蛋白尿患者尿白蛋白尿排泄率(-44% vs. -8%，P0.001)IRMA-2ARB較安慰劑顯著降低T2DM合并高血壓、微量白蛋白尿患者進(jìn)展為大量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)25%INNOVATIONARB顯著降低T2DM合并微量白蛋白

21、尿患者進(jìn)展為大量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)（雙倍劑量ARB降低66%，常規(guī)劑量ARB降低55%）減少大量蛋白尿DROP大劑量ARB（纈沙坦320mg、640mg）更顯著降低T2DN患者尿白蛋白排泄率SMART candesartan大劑量ARB（坎地沙坦128mg）更顯著降低尿白蛋白水平預(yù)防終末期腎病IDNTARB較CCB顯著降低高血壓合并T2DN患者肌酐倍增、ESRD或全因死亡復(fù)合終點(diǎn)23%RENAALARB較安慰劑顯著降低T2DN患者肌酐倍增、ESRD或死亡復(fù)合終點(diǎn)16%小結(jié)：在心、腎事件鏈的各個(gè)環(huán)節(jié)中，RAAS均是重要的病理生理媒介危險(xiǎn)因素血管收縮鈉水潴留血壓升高RAASAdapted form Dz

22、au V et al. Circulation.2006;114:2850氧化應(yīng)激或機(jī)械性應(yīng)激炎癥反應(yīng)早期組織功能障礙動(dòng)脈硬化血栓形成進(jìn)行性CVD組織損傷（心梗、腦卒中、腎功能不全、PAD）病理性重塑靶器官損傷終末器官衰竭（CHF/ESRD）死亡241. VALUE2. VALIANT3. NAVIGATOR4. Val-HeFT5. JIKEI HEART6. KYOTO HEART7. VART27. HIJ-CREATE28. E-COST29. HOPE-3*30. 4C*31. I-PRESERVE32. IDNT 33. ACTIVE-I* 34. NID-235. SUPPORT

23、*36. COLM*37. OSCAR*38. ORIENT39. MOSES8. VALISH*9. NAGOYA-HEART* 10. V-CARD*11. ONTARGET12. PRoFESS 13. TRANSCEND14. HALT-PKD*ExpectedenrolmentOngoing and completed randomized controlled trials with death or hard CV events as or part of the primary endpointValid as of December 2009ARB：擁有充分的心腦腎保護(hù)證據(jù)1

24、5. NCT00490958*16. LIFE17. OPTIMAAL 18. ELITE II19. RENAAL20. NCT00090259*21. VA NEPHRON-D*22. CHARM23. SCOPE24. SCAST*25. CASE-J26. ACCOSTNumber of patientsValsartan TelmisartanLosartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan57,04653,24725,01936,9406,7771,40515,69312543786111214132021181617252

25、6282223393635373834333231271. Julius et al. 2004; 2. Pfeffer et al. 2003; 3. Califf et al 2008; 4. Cohn et al. 2001; 5. Mochizuki et al. 2007; 6. Sawada et al 2009; 7. Narumi et al. 2009 abstract at ESC; 8. (NCT00151229); 9. (NCT00129233 ); 10. (NCT00140790); 11. ONTARGET Investigators 2008; 12. Yusuf et al 2008; 13. TRANSCEND Investigators 2008; 14. (NCT00283686); 15. (NCT00490958); 16. Dahlf et al. 2002; 17. Dickstein et al. 2002; 18. Pit