第7章 臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的基本原則

1、精選課件精選課件臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的基本原則臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)的基本原則 主講老師：陳青山主講老師：陳青山 醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)院 流行病學(xué)教研室流行病學(xué)教研室精選課件精選課件科研設(shè)計(jì)的基本原則科研設(shè)計(jì)的基本原則 隨機(jī)原則隨機(jī)原則 對(duì)照原則對(duì)照原則 均衡原則均衡原則 重復(fù)原則重復(fù)原則 盲法原則盲法原則（臨床試驗(yàn)時(shí)，可屬均衡之列）作用：作用：減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)效率。減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)效率。精選課件精選課件1 隨機(jī)化原則隨機(jī)化原則 一、概述一、概述概念：概念：隨機(jī)化隨機(jī)化(randomization)是采用特殊手段，使總體或樣是采用特殊手段，使總體或樣本中每個(gè)個(gè)體發(fā)生某事件的概率均等。本中每個(gè)個(gè)體發(fā)生某事件的概

2、率均等。目的：目的：主要是為了在選取樣本和將研究對(duì)象分組時(shí)，防止來(lái)主要是為了在選取樣本和將研究對(duì)象分組時(shí)，防止來(lái)自研究者與被研究者兩個(gè)方面的主觀因素的干擾，避自研究者與被研究者兩個(gè)方面的主觀因素的干擾，避免結(jié)果偏離真實(shí)值。免結(jié)果偏離真實(shí)值。應(yīng)用：應(yīng)用：隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組。隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組。精選課件精選課件（一）隨機(jī)抽樣（一）隨機(jī)抽樣(random sampling)隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣在抽樣過(guò)程中，采用隨機(jī)化方法，使總體中所在抽樣過(guò)程中，采用隨機(jī)化方法，使總體中所有對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被抽取進(jìn)入研究樣本。有對(duì)象都有同等的機(jī)會(huì)被抽取進(jìn)入研究樣本。隨機(jī)抽樣的目的隨機(jī)抽樣的目的是保證樣本的代表性，避免發(fā)

3、生選擇偏倚。是保證樣本的代表性，避免發(fā)生選擇偏倚。精選課件精選課件（二）隨機(jī)分組（二）隨機(jī)分組(random allocation)隨機(jī)分組隨機(jī)分組又叫隨機(jī)分配又叫隨機(jī)分配是指在研究樣本確定后，進(jìn)一步采用隨機(jī)的方是指在研究樣本確定后，進(jìn)一步采用隨機(jī)的方法，使研究對(duì)象以同等的機(jī)會(huì)被分配進(jìn)入試驗(yàn)法，使研究對(duì)象以同等的機(jī)會(huì)被分配進(jìn)入試驗(yàn)組組( experimental group)或?qū)φ战M或?qū)φ战M(control group)中。中。隨機(jī)分組的主要目的隨機(jī)分組的主要目的提高組間的均衡性，減少非研究因素的干擾。提高組間的均衡性，減少非研究因素的干擾。精選課件精選課件二、隨機(jī)化方法二、隨機(jī)化方法（一）簡(jiǎn)

4、單隨機(jī)法（一）簡(jiǎn)單隨機(jī)法(simple randomization)指采用拋硬幣、抽簽、擲骰子、隨機(jī)數(shù)字表，指采用拋硬幣、抽簽、擲骰子、隨機(jī)數(shù)字表，甚至利用計(jì)算器、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行甚至利用計(jì)算器、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行抽樣或分組的方法。抽樣或分組的方法。1拋硬幣、抽簽等方法主要應(yīng)用在研究涉拋硬幣、抽簽等方法主要應(yīng)用在研究涉及的例數(shù)較少時(shí)。及的例數(shù)較少時(shí)。 精選課件精選課件2隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)數(shù)字表法數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)概率論原理編制，表數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)概率論原理編制，表中數(shù)字的行、列或斜向順序都呈隨機(jī)狀中數(shù)字的行、列或斜向順序都呈隨機(jī)狀態(tài)。態(tài)。是一種簡(jiǎn)單實(shí)用的隨機(jī)化方法。是一種簡(jiǎn)單實(shí)用的隨

5、機(jī)化方法。可以進(jìn)行隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組?？梢赃M(jìn)行隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組。精選課件精選課件精選課件精選課件（1）隨機(jī)抽樣：）隨機(jī)抽樣：例如，欲在某醫(yī)院門診隨訪的例如，欲在某醫(yī)院門診隨訪的250名高血壓名高血壓患者中隨機(jī)抽取患者中隨機(jī)抽取20名作為一種降壓新藥的名作為一種降壓新藥的試驗(yàn)對(duì)象。試驗(yàn)對(duì)象。先將先將250名高血壓患者從名高血壓患者從1250順序編號(hào)，順序編號(hào)，然后從隨機(jī)數(shù)字表任何一行的任何一列開(kāi)始，然后從隨機(jī)數(shù)字表任何一行的任何一列開(kāi)始，順序產(chǎn)生順序產(chǎn)生20個(gè)個(gè)0099之間的隨機(jī)數(shù)，之間的隨機(jī)數(shù)，精選課件精選課件每個(gè)數(shù)字乘以每個(gè)數(shù)字乘以250取前取前3位數(shù)，超過(guò)位數(shù)，超過(guò)250號(hào)的，號(hào)的，取前

6、取前2位數(shù)，重復(fù)的數(shù)棄去重抽，位數(shù)，重復(fù)的數(shù)棄去重抽，最后，以對(duì)應(yīng)編號(hào)的患者組成參加本次試驗(yàn)的最后，以對(duì)應(yīng)編號(hào)的患者組成參加本次試驗(yàn)的樣本。樣本。注意，一旦確定行、列或斜向順序后，中途不注意，一旦確定行、列或斜向順序后，中途不能任意更改方向。能任意更改方向。精選課件精選課件(2)隨機(jī)分組：隨機(jī)分組：例如，欲將合乎試驗(yàn)要求的例如，欲將合乎試驗(yàn)要求的20名患者，隨機(jī)分配名患者，隨機(jī)分配為試驗(yàn)組為試驗(yàn)組(T)，對(duì)照組，對(duì)照組(C)2組。組。首先將患者從首先將患者從1至至20編號(hào)，編號(hào)，然后從隨機(jī)數(shù)字表的任何一行、任何一列開(kāi)始，順序然后從隨機(jī)數(shù)字表的任何一行、任何一列開(kāi)始，順序產(chǎn)生產(chǎn)生20個(gè)個(gè)0099

7、之間的隨機(jī)數(shù)。之間的隨機(jī)數(shù)。按事先規(guī)定，對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)為按事先規(guī)定，對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)為“奇數(shù)奇數(shù)”者進(jìn)入試驗(yàn)組，者進(jìn)入試驗(yàn)組，為為“偶數(shù)偶數(shù)”者進(jìn)入對(duì)照組。者進(jìn)入對(duì)照組。如從表如從表7-1第第9行，行，8列開(kāi)始，按從左到右，從上到下順列開(kāi)始，按從左到右，從上到下順序獲取序獲取20個(gè)隨機(jī)數(shù)字并依次列入表。個(gè)隨機(jī)數(shù)字并依次列入表。 精選課件精選課件結(jié)果顯示兩組例數(shù)不等，則應(yīng)該進(jìn)一步遵循一定的隨結(jié)果顯示兩組例數(shù)不等，則應(yīng)該進(jìn)一步遵循一定的隨機(jī)方法，對(duì)兩組的例數(shù)進(jìn)行調(diào)整。機(jī)方法，對(duì)兩組的例數(shù)進(jìn)行調(diào)整。精選課件精選課件3利用計(jì)算機(jī)或計(jì)算器產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字利用計(jì)算機(jī)或計(jì)算器產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字例如，欲產(chǎn)生例如，欲產(chǎn)生5

8、個(gè)個(gè)0999的隨機(jī)數(shù)的隨機(jī)數(shù)一般需事先指定一個(gè)種子數(shù)一般需事先指定一個(gè)種子數(shù)(seed)，相當(dāng)于在，相當(dāng)于在隨機(jī)數(shù)字表上指定行和列。隨機(jī)數(shù)字表上指定行和列。可在可在SAS (6. 12版本版本)中指定種子數(shù)為中指定種子數(shù)為8888，產(chǎn)，產(chǎn)生生5個(gè)隨機(jī)數(shù)：個(gè)隨機(jī)數(shù)：0.94732、0.14850、0.63843、0.53516、0.20371。將每個(gè)數(shù)乘以將每個(gè)數(shù)乘以1000并取整，據(jù)此，以上并取整，據(jù)此，以上5個(gè)隨個(gè)隨機(jī)數(shù)轉(zhuǎn)換為：機(jī)數(shù)轉(zhuǎn)換為：947、148、638、535、959。 精選課件精選課件（二）分層隨機(jī)法（二）分層隨機(jī)法(stratified randomization)分層隨機(jī)抽樣

9、分層隨機(jī)抽樣(stratified sampling)先將研究對(duì)象按某一特征進(jìn)行分組（層），然先將研究對(duì)象按某一特征進(jìn)行分組（層），然后在各層中采用簡(jiǎn)單隨機(jī)的方法抽取研究對(duì)象后在各層中采用簡(jiǎn)單隨機(jī)的方法抽取研究對(duì)象組成樣本；組成樣本；分層隨機(jī)分組分層隨機(jī)分組(stratified allocating)在各層中按簡(jiǎn)單隨機(jī)分配的方法，分出試驗(yàn)對(duì)在各層中按簡(jiǎn)單隨機(jī)分配的方法，分出試驗(yàn)對(duì)象與對(duì)照對(duì)象，最后將各層試驗(yàn)對(duì)象合在一起象與對(duì)照對(duì)象，最后將各層試驗(yàn)對(duì)象合在一起作為試驗(yàn)組、將各層對(duì)照對(duì)象合在一起作為對(duì)作為試驗(yàn)組、將各層對(duì)照對(duì)象合在一起作為對(duì)照組。照組。 精選課件精選課件在分層隨機(jī)抽樣中，往往是以

10、對(duì)觀察值變?cè)诜謱与S機(jī)抽樣中，往往是以對(duì)觀察值變異影響較大的因素作為分層因素異影響較大的因素作為分層因素( stratifying factor)；在分層隨機(jī)分組中，主要以研究對(duì)象中某在分層隨機(jī)分組中，主要以研究對(duì)象中某些可能產(chǎn)生混雜作用的特征作為分。些可能產(chǎn)生混雜作用的特征作為分。層因素，如研究對(duì)象的重要臨床特征或預(yù)層因素，如研究對(duì)象的重要臨床特征或預(yù)后因素（包括年齡、性別、病情、有無(wú)并后因素（包括年齡、性別、病情、有無(wú)并發(fā)癥等）。發(fā)癥等）。精選課件精選課件臨床醫(yī)學(xué)研究中的分層因素：臨床醫(yī)學(xué)研究中的分層因素：研究疾病或其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；研究疾病或其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；對(duì)所研究疾病預(yù)后有明顯影響

11、的因素；對(duì)所研究疾病預(yù)后有明顯影響的因素；遵循最小化原則，將分層因素控制到最低限遵循最小化原則，將分層因素控制到最低限度，否則將致分層過(guò)多，造成組內(nèi)研究對(duì)象過(guò)度，否則將致分層過(guò)多，造成組內(nèi)研究對(duì)象過(guò)度分散的不利局面。度分散的不利局面。精選課件精選課件例如，進(jìn)行慢性心房纖顫復(fù)律后抗心律失例如，進(jìn)行慢性心房纖顫復(fù)律后抗心律失常藥物維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究。常藥物維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究。考慮到慢性心房纖顫患者的預(yù)后與病因、心臟考慮到慢性心房纖顫患者的預(yù)后與病因、心臟大小及心房纖顫病程長(zhǎng)短有密切關(guān)系，大小及心房纖顫病程長(zhǎng)短有密切關(guān)系，分層隨機(jī)分組：分層隨機(jī)分組：Fa 病因：瓣膜性心臟病與非瓣膜性心臟??；

12、Fb 心臟大?。盒男乇壤?.50和0.50； Fc 病程：心房纖顫病程6個(gè)月及0.05，說(shuō)明治療前兩組的基本情況沒(méi)有，說(shuō)明治療前兩組的基本情況沒(méi)有差別，組間均衡性良好，為研究結(jié)果的準(zhǔn)差別，組間均衡性良好，為研究結(jié)果的準(zhǔn)確與可靠奠定了基礎(chǔ)。確與可靠奠定了基礎(chǔ)。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)資料均衡性進(jìn)行分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)資料均衡性進(jìn)行分析的過(guò)程又叫做的過(guò)程又叫做均衡性檢驗(yàn)均衡性檢驗(yàn)。 精選課件精選課件三、保證均衡性的方法三、保證均衡性的方法（一）研究設(shè)計(jì)（一）研究設(shè)計(jì)1限制研究對(duì)象的入選條件限制研究對(duì)象的入選條件為了提高研究對(duì)象整體的齊性，可以在研究設(shè)為了提高研究對(duì)象整體的齊性，可以在研究設(shè)計(jì)中，通過(guò)設(shè)

13、定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)受試對(duì)象計(jì)中，通過(guò)設(shè)定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)受試對(duì)象的基線條件進(jìn)行限制，避免研究對(duì)象基線差異的基線條件進(jìn)行限制，避免研究對(duì)象基線差異過(guò)大。過(guò)大。精選課件精選課件例如，為評(píng)價(jià)某降糖藥治療例如，為評(píng)價(jià)某降糖藥治療2型糖尿病的效果，型糖尿病的效果，可以限定患者的年齡、體重、并發(fā)癥等基本情可以限定患者的年齡、體重、并發(fā)癥等基本情況況F將研究對(duì)象的空腹血糖限定在一定范圍，排除血糖過(guò)高的患者，組間基線情況的差異可以有效降低。精選課件精選課件2匹配設(shè)計(jì)匹配匹配設(shè)計(jì)匹配(matching)也稱配比也稱配比即在設(shè)計(jì)時(shí)要求對(duì)照組在某些因素和特征上與即在設(shè)計(jì)時(shí)要求對(duì)照組在某些因素和特征上與試驗(yàn)組保持

14、一致。試驗(yàn)組保持一致。匹配條件匹配條件包括性別、年齡等一般情況，也可以包括性別、年齡等一般情況，也可以是病型、病程、病情等臨床特征。是病型、病程、病情等臨床特征。精選課件精選課件根據(jù)設(shè)計(jì)的不同，匹配可以分為根據(jù)設(shè)計(jì)的不同，匹配可以分為群體匹配（頻數(shù)匹配）群體匹配（頻數(shù)匹配）個(gè)體匹配個(gè)體匹配使對(duì)照組與試驗(yàn)組在可能影響研究結(jié)果的使對(duì)照組與試驗(yàn)組在可能影響研究結(jié)果的非研究因素（背景因素）上保持一致，有非研究因素（背景因素）上保持一致，有效提高組間均衡性。效提高組間均衡性。精選課件精選課件3分層隨機(jī)分配分層隨機(jī)分配采用分層隨機(jī)分組，研究者可將重要的危險(xiǎn)因采用分層隨機(jī)分組，研究者可將重要的危險(xiǎn)因素或預(yù)后

15、因素設(shè)為分層因素，將患者分層后再素或預(yù)后因素設(shè)為分層因素，將患者分層后再通過(guò)嚴(yán)格的分層隨機(jī)分組，可以在一定程度上通過(guò)嚴(yán)格的分層隨機(jī)分組，可以在一定程度上提高比較組間基線的可比性。提高比較組間基線的可比性。F例如，研究冠心病治療效果時(shí)，按患者的年齡、性別、血清膽固醇水平等進(jìn)行分層隨機(jī)分配，可以有效保證研究組間以上因素的均衡可比。精選課件精選課件4制定統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)制定統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)基線資料必須真實(shí)反映研究對(duì)象的實(shí)際情況，基線資料必須真實(shí)反映研究對(duì)象的實(shí)際情況，必須制定統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。必須制定統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。例如例如F測(cè)定體重指數(shù)，必須事先規(guī)定量體重的時(shí)間是在餐前還是餐后；F測(cè)定血壓值，需規(guī)定要連

16、續(xù)測(cè)多少次，是以最低值還是平均值為準(zhǔn)，同時(shí)，還需要統(tǒng)一測(cè)量時(shí)間，是早晨還是晚上。精選課件精選課件（二）實(shí)施過(guò)程（二）實(shí)施過(guò)程在研究實(shí)施階段，應(yīng)在測(cè)定基線數(shù)據(jù)后，盡快實(shí)在研究實(shí)施階段，應(yīng)在測(cè)定基線數(shù)據(jù)后，盡快實(shí)施干預(yù)。如果間隔時(shí)間過(guò)久，患者的基線情況可施干預(yù)。如果間隔時(shí)間過(guò)久，患者的基線情況可能發(fā)生改變，進(jìn)而破壞組間的均衡性。能發(fā)生改變，進(jìn)而破壞組間的均衡性。例如，一般認(rèn)為一項(xiàng)有效的治療在3個(gè)月之內(nèi)可減少10%15%的并發(fā)癥發(fā)生。如果在一項(xiàng)采用歷史對(duì)照設(shè)計(jì)的慢性病治療效果的研究中，取得基線資料1個(gè)月后才開(kāi)始實(shí)施處理，則可能已經(jīng)有5%的患者病情自行好轉(zhuǎn)，經(jīng)治療3個(gè)月后將會(huì)有15%20%的患者減少了并發(fā)癥的發(fā)生，這樣就夸大了對(duì)療效的評(píng)價(jià)。 精選課件精選課件（三）資料處理（三）資料處理組間不具差異性組間不具差異性，重點(diǎn)是比較試驗(yàn)組和對(duì)照組主要臨床特，重點(diǎn)是比較試驗(yàn)組和對(duì)照組主要臨床特點(diǎn)以及性別、年齡和樣本量是否均衡、可比。點(diǎn)以及性別、年齡和樣本量是否均衡、可比。組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則基線不可比或稱為基線不均，則基線不可比或稱為基線不均衡。此時(shí)，應(yīng)據(jù)主要影響療效或預(yù)后的因素，將兩組的試衡。此時(shí)，應(yīng)據(jù)主要影響療效或預(yù)