FDA清洗驗證檢查指南

1、. 簡介對于清洗程序的驗證的討論，已經(jīng)在FDA原料藥檢查指南和生物制品檢查指南中有了簡要地解釋。這些官方文件明確表達(dá)了清洗驗證的期望。本指南通過討論一些可接受（或不可接受）的實例來建立檢查的連貫性和一致性。同時我們必須意識到清洗驗證同其他過程的驗證一樣，都有不止一種的方法進(jìn)行驗證。最后驗證證明，是否有科學(xué)數(shù)據(jù)表明系統(tǒng)確實如預(yù)期穩(wěn)定，并滿足預(yù)設(shè)規(guī)定的結(jié)果。這個指南僅涉及對設(shè)備化學(xué)殘留物的清洗。. 背景FDA對于設(shè)備使用前的清洗沒有什么新要求，1963GMP規(guī)范中（133.4部分）有以下陳述“設(shè)備*應(yīng)保持清潔和有序的狀態(tài)*”。在1978cGMP規(guī)范的設(shè)備清潔中有非常類似的章節(jié)。

2、當(dāng)然，設(shè)備清洗的主要目的是為了防止藥品的污染和混淆。歷史上，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)由于設(shè)備的清洗和維護(hù)的不充分及不良的灰塵控制系統(tǒng)帶來總體上的不衛(wèi)生。歷史上來說，F(xiàn)DA更關(guān)注非青霉素類受青霉素類的污染和高活性的類固醇或激素對藥物的交叉污染。過去的幾十年里，許多產(chǎn)品由于實際存在或潛在的青霉素交叉污染而召回。1998年消膽胺樹脂USP制劑的召回事件使FDA對由于不充分的清洗程序造成的潛在交叉污染更為重視。產(chǎn)品生產(chǎn)中用到的化學(xué)原料藥有低量的中間體和農(nóng)業(yè)殺蟲劑的降解物污染。那個事件中交叉污染被認(rèn)為來自回收溶劑的套用過程?；厥杖軇┑奈廴臼怯捎谌鄙賹θ軇┕拗貜?fù)使用的控制。殺蟲劑生產(chǎn)過程中存放回收溶劑的罐子隨后用

3、于存放樹脂生產(chǎn)過程中的回收溶劑。公司對這些溶劑罐未嚴(yán)格管理，對存放的溶劑未充分檢測，對罐子的清洗程序未驗證。殺蟲劑污染了的原料藥運(yùn)到另一個地方提供給第二個工廠最后加工。這對后一個工廠流化床干燥器上用到的捕塵袋造成殺蟲劑污染。這反過來導(dǎo)致在這里生產(chǎn)的多個批次交叉污染，而這里正常情況下沒有殺蟲劑生產(chǎn)。FDA在1992年對外國原料藥廠家發(fā)出進(jìn)口警告，針對的是用普通設(shè)備生產(chǎn)高活性的類固醇和非類固醇類產(chǎn)品的廠家。這個公司是一個生產(chǎn)多種原料藥的廠家。FDA考慮到潛在交叉污染的嚴(yán)重性，可能對公眾造成嚴(yán)重的健康危害。這個公司僅僅在最近檢查的時候開始清洗驗證程序，而它被FDA認(rèn)為是不合適的。認(rèn)為他們做得不合適的

4、理由之一是公司僅尋找無前期成份的化合物的證據(jù)。這個公司通過沖洗液的TLC測試證明存在反應(yīng)副產(chǎn)物的殘留和前面過程的降解物。. 常規(guī)要求FDA專家希望公司有SOP來詳細(xì)敘述設(shè)備不同部分的清洗過程。如果公司用一個清洗程序清洗不同批次的同一產(chǎn)品，用不同程序清洗不同的產(chǎn)品，應(yīng)在SOP中予以說明。同樣的，如果公司有除去水溶性殘留物的程序和除去非水溶性殘留物的另一種程序，SOP中應(yīng)強(qiáng)調(diào)說明使其在執(zhí)行時明確。原料藥廠可能采用特定設(shè)備用于一些特定的化學(xué)生產(chǎn)過程，這些化學(xué)過程能產(chǎn)生難以從設(shè)備上除去的焦油狀或膠質(zhì)的殘留物。流化床干燥器的捕塵袋是設(shè)備的另一個例子，它們難以清洗并經(jīng)常用于一種特定產(chǎn)品。清潔過程

5、本身帶來的任何殘留物（洗滌劑，溶劑等）也必須從設(shè)備上除去。FDA希望公司有一個總的關(guān)于如何進(jìn)行清洗驗證的書面計劃?？傭炞C計劃能明確誰負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗證研究、可接受標(biāo)準(zhǔn)、再驗證周期等。FDA希望公司對每一個生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備預(yù)先準(zhǔn)備專門的驗證方案，以明確取樣程序，運(yùn)用的分析方法及其靈敏性等。FDA希望公司按驗證方案進(jìn)行驗證，并將驗證結(jié)果進(jìn)行歸檔。FDA希望由經(jīng)理批準(zhǔn)的最終驗證報告，闡明清洗程序是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)能充分支持殘留物減少到可接受水平的結(jié)論。. 清洗驗證評價第一步關(guān)注驗證過程的客觀性，我們發(fā)現(xiàn)一些公司難以做到這點。常見廠商按照清洗程序大范圍的抽樣和檢測而沒有真正地評價設(shè)備清洗步驟的有

6、效性。在評價清洗程序時需要強(qiáng)調(diào)幾個問題。例如，怎樣才能說一臺設(shè)備或系統(tǒng)是干凈的？必須用手擦洗嗎？手洗比僅用溶劑清洗在什么方面有效？批與批之間，產(chǎn)品與產(chǎn)品之間手工清洗有何區(qū)別？由于要確定過程的總體效果，這些問題的答案對于檢查和評價清洗程序明顯是很重要的。這些問題的答案也能明確可去除的步驟，以提高效率、節(jié)省公司資源。確定每一臺設(shè)備清洗程序的數(shù)目。理想的情況下，一臺設(shè)備或一套系統(tǒng)有一個清洗程序，但是這將取決于生產(chǎn)的產(chǎn)品和清洗是否在同產(chǎn)品不同批之間（相對于一個較長的生產(chǎn)周期）或不同產(chǎn)品之間。當(dāng)清洗程序僅用于相同產(chǎn)品不同批（或原料藥過程中相同中間體的不同批）之間時，公司僅需要滿足設(shè)備“目測干凈”的標(biāo)準(zhǔn)。

7、這種在批之間的清洗程序不需要驗證。1. 設(shè)備設(shè)計檢查設(shè)備的設(shè)計，尤其在那些運(yùn)用半自動或全自動的在線清洗系統(tǒng)及關(guān)鍵的大型系統(tǒng)中。例如，可以使用無球閥的潔凈管線。當(dāng)使用非衛(wèi)生球閥時，清洗很困難，這在原料藥企業(yè)中很普遍。檢查時如發(fā)現(xiàn)使用后一種設(shè)備，應(yīng)了解操作者在清洗時是否知道這一設(shè)備的問題，針對這一系統(tǒng)及球閥是否進(jìn)行專門培訓(xùn)以及培訓(xùn)的水平，是否有清洗經(jīng)驗等是非常重要的。也要檢查書面和驗證過的清洗程序，以確定這類系統(tǒng)是否被專門說明和驗證。在大型系統(tǒng)中，如那些使用長管線的設(shè)備，要核對流程圖和管線圖以確定閥門和清潔SOP。管道和閥門應(yīng)被標(biāo)記，易被清洗操作員辨認(rèn)。有時，由于圖上及現(xiàn)場閥門標(biāo)識不清楚

8、，不易識別，易導(dǎo)致不正確的清潔操作。要現(xiàn)場核對清洗程序文件中的一個重要問題，確定和控制操作結(jié)束和每個清潔步驟之間相距的時間。這對于外用藥、混懸劑、原料藥的操作尤其重要。殘留物干燥將直接影響清洗的效果。無論在線清洗系統(tǒng)是否用在過程設(shè)備的清潔，都應(yīng)該考慮到設(shè)備清洗的微生物檢測。這包括大量的預(yù)防措施而不是在發(fā)生污染后再去清除。應(yīng)該有一些證據(jù)證明日常清潔和設(shè)備貯存不會讓微生物繁殖。例如，設(shè)備應(yīng)在貯存前干燥，清洗操作后不允許設(shè)備有淤水。當(dāng)設(shè)備用作無菌工藝，或非無菌工藝，所生產(chǎn)的產(chǎn)品易滋生微生物時，設(shè)備清潔過程后須經(jīng)滅菌或消毒程序。而這樣的滅菌或消毒程序超出這個指南范圍，必須指出，設(shè)備通過適當(dāng)?shù)那逑春唾A存

9、以控制生物負(fù)載，對于確保滅菌或消毒程序能取得必要的無菌保證是很重要的。從無菌工藝控制熱原的觀點來說，這尤其重要，因為設(shè)備滅菌程序可能未明顯的滅活或除去熱原。2清洗SOP的撰寫程序和文件對于驗證過的清洗過程，應(yīng)檢查程序的細(xì)節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。我們已經(jīng)看過總的SOPs， 并看過其它一些用于執(zhí)行每一步驟所需的專門文件類型，如批生產(chǎn)記錄及日志。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決于系統(tǒng)和清洗過程的復(fù)雜性、操作者的能力和培訓(xùn)程度。 當(dāng)需要較復(fù)雜的清洗程序時，制定關(guān)鍵的清洗步驟（像原料藥的合成過程）是重要的。在這方面，關(guān)于設(shè)備本身具體的文件包括誰清潔和何時清潔是必要的。但是，對于

10、相對簡單的清潔操作，執(zhí)行總的清洗程序的文件就夠了。其他因素如清洗歷史、清洗后殘留物水平和測試結(jié)果的可變性都會決定要求的文件數(shù)量。例如，在執(zhí)行認(rèn)為是可接受的清洗程序后殘留物檢測數(shù)據(jù)變化，則必須進(jìn)一步建立更有效的程序且使操作者可執(zhí)行。適當(dāng)評價是需要的，當(dāng)操作者操作存在問題時，要求有更多的文件（指南）和培訓(xùn)。3. 分析方法應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。隨著分析技術(shù)的進(jìn)展，生產(chǎn)和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。這僅意味著樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。公司應(yīng)在取樣確實能覆蓋設(shè)備表面污染的

11、情況下做挑戰(zhàn)分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。這在得出結(jié)論前是必要的。一種不好的取樣技術(shù)也可以導(dǎo)致反面的結(jié)果。（見下文）4. 取樣通常有兩種取樣方法可被接受。最可取的是從設(shè)備表面直接取樣。另一種方法用沖洗溶液法。a. 直接表面取樣-確定使用的取樣材料類型和對測試結(jié)果的影響。如用于刷條的粘合劑被發(fā)現(xiàn)能干擾樣品的分析。因此，在早期驗證時，要確保取樣媒介和溶劑（溶媒中提取用）是適當(dāng)?shù)募耙资褂玫?。直接取樣的?yōu)點是能評價最難清洗和易接近的區(qū)域，從而建立每個給定表面區(qū)域上的污染物或殘留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的殘留物能通過這種物理方式取樣。b. 沖洗

12、溶液取樣-使用沖洗溶液取樣的兩個優(yōu)點是能在更大表面取樣，不易進(jìn)入的系統(tǒng)或不能常規(guī)拆卸取樣的系統(tǒng)可以被取樣和評價。沖洗取樣的缺點是殘留物或污染不能被溶解或可能在設(shè)備里結(jié)垢時不能被評價。相似的情況也發(fā)生在“死角”。死角清洗的評價中，尤其對于有干燥殘留物，不能通過沖洗水去判斷是否干凈，而是應(yīng)該用目測。檢查發(fā)現(xiàn)當(dāng)清洗驗證時直接測沖洗水殘留物和污染情況。僅測試沖洗水的水質(zhì)（在簡要測試中確實遇到）而不測試其中潛在的污染是不可接受的。c. 常規(guī)生產(chǎn)過程控制監(jiān)測-間接取樣，當(dāng)清洗程序被驗證過，這對常規(guī)檢測是有價值的，如電導(dǎo)率測試。對原料藥廠家尤其如此，其中反應(yīng)器、離心機(jī)和大型設(shè)備間的管線只能沖洗液取

13、樣。任何間接測試方法必須與設(shè)備情況相關(guān)。在驗證中，公司應(yīng)對間接測試中不潔凈設(shè)備測試得出的不合格結(jié)果進(jìn)行歸檔。V. 限度的建立FDA不會去設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)或方法來決定一個清洗程序是否被驗證。因為整個原料藥和制劑工業(yè)中使用的設(shè)備和產(chǎn)品具有廣泛的多樣性，這樣做尤其不現(xiàn)實。公司建立殘留物限度的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)建立在廠商對涉及物料了解的邏輯基礎(chǔ)上，而且是實際的，可行的，可證實的。為了制定合理的限度，定義分析方法的靈敏性是重要的。工業(yè)界已在文獻(xiàn)提出一些限度要求，包括分析檢測水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治療劑量和感官水平如無可見殘留物。核對建立限度的方式。不像制劑的化學(xué)殘留鑒定是已知的

14、（如活性物質(zhì)，非活性物質(zhì)，降解物質(zhì)），原料藥過程有部分反應(yīng)物和多余的副產(chǎn)物可能無法用化學(xué)鑒定。在建立殘留限度中，僅關(guān)注主要的反應(yīng)物是不夠的，因為其他各種化學(xué)成分可能更難去除。除化學(xué)分析以外有些情況需要薄層掃描。在原料藥的生產(chǎn)工藝中，尤其是高活性的化學(xué)品如一些類固醇，如果設(shè)備不專用就要考慮副產(chǎn)物。檢查的目的是確保任何限度的基礎(chǔ)是科學(xué)公正的。VI其他問題a. 安慰劑產(chǎn)品為了評價和驗證清洗程序，一些廠家在設(shè)備中生產(chǎn)一批安慰劑產(chǎn)品，基本上是按照原藥物同樣的操作參數(shù)生產(chǎn)。安慰劑批次的取樣就為了測試殘留的污染物。但是，我們記錄幾個重要的問題，當(dāng)使用安慰劑產(chǎn)品驗證清洗程序時這些是需要指出的。不能保

15、證污染物在整個系統(tǒng)中分散的一致。例如，如果出口閥或攪拌機(jī)的槳被污染了，污染物可能不會均勻分散在安慰劑中，它最可能集中在批次的最開始排出的部分。此外，如果污染物或殘留物是大顆粒的，它可能不能均勻分散在安慰劑中。一些公司假設(shè)殘留污染物在設(shè)備表面均勻的逐漸減少，這也是錯誤的結(jié)論。最終，檢測效果也隨著污染物的稀釋極大的降低。因為這樣的問題，沖洗和擦拭取樣應(yīng)與安慰劑的方法相結(jié)合進(jìn)行。b. 清潔劑如果清潔中使用清潔劑或肥皂試檢測殘留物時，判斷和分析將變得很困難。在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不能提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。對于產(chǎn)品殘留，生產(chǎn)商評價清洗程序去除殘

16、留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于產(chǎn)品殘留，我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者嚴(yán)格分析方法-很低）。清潔劑不是生產(chǎn)過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。因此，它們應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。c. 測試到清潔應(yīng)檢查和評價測試水平與再測試結(jié)果，因為測試到清潔被一些廠商作為概念使用。他們測試，再取樣，再測試設(shè)備或系統(tǒng)直至達(dá)到可接受的殘留物水平。對于已做過清洗程序的系統(tǒng)或設(shè)備，不應(yīng)該再取樣，這僅在很少的情況下被接受。連續(xù)的再測試和再取樣是能表明清洗程序沒有被驗證，因為這些再測試實際記錄了無效的清洗程序、不可接受的殘留物和污染物的存在。I. INTR

17、ODUCTION  簡介Validation of cleaning procedures has generated considerable discussion since agency documents, including the Inspection Guide for Bulk Pharmaceutical Chemicals and the Biotechnology Inspection Guide, have briefly addressed this issue. These Agency documents clearly establ

18、ish the expectation that cleaning procedures(processes) be validated.自從機(jī)構(gòu)文件，包括化學(xué)原料藥制劑檢查指南和生物技術(shù)制劑檢查指南簡明的提及清潔驗證規(guī)程以來，就對清潔規(guī)程驗證產(chǎn)生了大量的討論。這些機(jī)構(gòu)的文件明確建立了清潔規(guī)程驗證的預(yù)期結(jié)果。This guide is designed to establish inspection consistency and uniformity by discussing practices that have been found acceptable (or unacce

19、ptable). Simultaneously, one must recognize that for cleaning validation, as with validation of other processes, there may be more than one way to validate a process. In the end, the test of any validation process is whether scientific data shows that the system consistently does as expect

20、ed and produces a result that consistently meets predetermined specifications.設(shè)計本指南是為了通過討論已發(fā)現(xiàn)的可接受（或不可接受）的實際操作來建立檢查的一致性和統(tǒng)一性。同時必須認(rèn)識到清潔驗證和其他過程驗證一樣，某一過程的驗證可能不止一種方式。最后，任何過程驗證的檢測是科學(xué)數(shù)據(jù)是否反映系統(tǒng)能始終如一按照既定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)作并持續(xù)產(chǎn)生符合既定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。This guide is intended to cover equipment cleaning for chemical residues only.本指南只適用

21、于化學(xué)殘留物的設(shè)備清潔。II. BACKGROUND  背景For FDA to require that equipment be clean prior to use is nothing new, the 1963 GMP Regulations (Part 133.4) stated as follows "Equipment * shall be maintained in a clean and orderly manner *." A very similar section on equipment cleaning (211.

22、67) was included in the 1978 CGMP regulations. Of course, the main rationale for requiring clean equipment is to prevent contamination or adulteration of drug products. Historically, FDA investigators have looked for gross insanitation due to inadequate cleaning and maintenance of equipmen

23、t and/or poor dust control systems. Also, historically speaking, FDA was more concerned about the contamination of nonpenicillin drug products with penicillins or the cross-contamination of drug products with potent steroids or hormones. A number of products have been recalled over th

24、e past decade due to actual or potential penicillin cross-contamination.對于 FDA 來說，要求對設(shè)備在使用前進(jìn)行清潔并不是稀奇的事情，1963 年 GMP 法規(guī) （133.4 部分） 指出“設(shè)備*應(yīng)該按照清潔和有序的方式來進(jìn)行維護(hù)”。在 1978 CGMP 法規(guī)中也包含了非常相似的有關(guān)設(shè)備清洗的章節(jié)(211.67)。當(dāng)然，清潔設(shè)備的主要理由是防止藥品被污染或摻假。在歷史上，F(xiàn)DA 檢查官尋找由于對設(shè)備不當(dāng)?shù)那逑春途S護(hù)和/或不良的灰塵控制系統(tǒng)而帶來的總體不衛(wèi)生情況。而且，從歷史上來說，F(xiàn)DA 更加關(guān)注非青霉素藥品

25、被青霉素污染、或藥品中的活性激素或荷爾蒙交叉污染。由于實際或潛在的青霉素的交叉污染所致，在過去的十年中有很多藥品被召回。One event which increased FDA awareness of the potential for cross contamination due to inadequate procedures was the 1988 recall of a finished drug product, Cholestyramine Resin USP. The bulk pharmaceutical chemical used to produ

26、ce the product had become contaminated with low levels of intermediates and degradants from the production of agricultural pesticides. The cross-contamination in that case is believed to have been due to the reuse of recovered solvents. The recovered solvents had been contaminated because

27、of a lack of control over the reuse of solvent drums. Drums that had been used to store recovered solvents from a pesticide production process were later used to store recovered solvents used for the resin manufacturing process. The firm did not have adequate controls over these solve

28、nt drums, did not do adequate testing of drummed solvents, and did not have validated cleaning procedures for the drums.1998 年消美國專利藥消膽胺樹脂制劑的召回，使 FDA 進(jìn)一步認(rèn)識到因不當(dāng)規(guī)程而導(dǎo)致交叉污染的可能性。用于生產(chǎn)藥品的原料藥被生產(chǎn)農(nóng)用殺蟲劑中產(chǎn)生的中間體和降解物污染。本案例中的交叉污染被認(rèn)為是由于回收溶劑的重新使用?；厥杖軇┯捎谌狈θ軇┩暗闹匦率褂眠M(jìn)行控制而被污染。用于儲存殺蟲劑生產(chǎn)過程中的回收溶劑的溶劑桶，后來又用于儲存樹脂生產(chǎn)過程的回收溶劑

29、。公司未對這些溶劑桶進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，也未對桶中的溶劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試，以及未對桶的清洗過程進(jìn)行驗證。Some shipments of this pesticide contaminated bulk pharmaceutical were supplied to a second facility at a different location for finishing. This resulted in the contamination of the bags used in that facility's fluid bed dryers with pesticide

30、 contamination. This in turn led to cross contamination of lots produced at that site, a site where no pesticides were normally produced.部分被殺蟲劑污染的原料藥被運(yùn)輸?shù)皆谄渌胤降牧硗庖患夜S進(jìn)行最后加工。由于該工廠的流體床干燥器袋子被原料藥中的殺蟲劑污染，結(jié)果導(dǎo)致在該工廠地點生產(chǎn)的很多批次產(chǎn)品相應(yīng)的被交叉污染，該地點在正常情況下是不生產(chǎn)殺蟲劑的。FDA instituted an import alert in 1992 on a foreign

31、 bulk pharmaceutical manufacturer which manufactured potent steroid products as well as non-steroidal products using common equipment. This firm was a multi-use bulk pharmaceutical facility. FDA considered the potential for cross-contamination to be significant and to pose a serious h

32、ealth risk to the public. The firm had only recently started a cleaning validation program at the time of the inspection and it was considered inadequate by FDA. One of the reasons it was considered inadequate was that the firm was only looking for evidence of the absence of the previous c

33、ompound. The firm had evidence,from TLC tests on the rinse water, of the presence of residues of reaction byproducts and degradants from the previous process.FDA 在 1992 年對使用普通設(shè)備生產(chǎn)活性激素產(chǎn)品和非激素產(chǎn)品的國外原料藥生產(chǎn)商提出了進(jìn)口警告。該公司是多用途原料藥制藥工廠。FDA 認(rèn)為交叉污染的可能性非常大，并對公眾健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。公司只是在最近被檢查的時候才開始進(jìn)行清洗驗證程序，F(xiàn)DA 認(rèn)為這是不夠的。其中的一

34、個原因是，公司只是收集了以前化合物不存在的證據(jù)。公司從沖洗水的 TLC 測試上有證據(jù)表明，來自以前的過程中反應(yīng)副產(chǎn)品和降解物的殘留物的存在。III. GENERAL REQUIREMENTS  常規(guī)要求FDA expects firms to have written procedures (SOP's) detailing the cleaning processes used for various pieces of equipment. If firms have one cleaning process for cleaning between diffe

35、rent batches of the same product and use a different process for cleaning between product changes, we expect the written procedures to address these different scenario. Similarly, if firms have one process for removing water soluble residues and another process for non-water soluble r

36、esidues, the written procedure should address both scenarios and make it clear when a given procedure is to be followed. Bulk pharmaceutical firms may decide to dedicate certain equipment for certain chemical manufacturing process steps that produce tarry or gummy residues that are difficu

37、lt to remove from the equipment. Fluid bed dryer bags are another example of equipment that is difficult to clean and is often dedicated to a specific product. Any residues from the cleaning process itself (detergents, solvents, etc.) also have to be removed from the equipment.FDA 要求公

38、司應(yīng)具有詳細(xì)地記錄設(shè)備各種零件的清洗過程的書面程序（SOP's）。如果公司在清潔不同批次的相同產(chǎn)品時使用一種清洗過程，而在清洗不同產(chǎn)品時使用一種不同的清洗過程，那么我們要求書面程序能包括這些不同的細(xì)節(jié)。相似地，如果公司在除掉可溶于水的殘留物時使用某一種清洗過程，而對于不可溶于水的殘留物時使用另外一種清洗過程，書面程序應(yīng)當(dāng)說明這兩種過程，并且明確的闡述出何時應(yīng)該遵守已知的過程。當(dāng)生產(chǎn)過程會產(chǎn)生難以除去的焦油狀或粘狀殘留物時，原料藥公司也許會決定使用特定的設(shè)備來進(jìn)行特定的化學(xué)生產(chǎn)步驟。流體床的干燥器袋是很難清洗的設(shè)備之一，經(jīng)常用于特定的產(chǎn)品。清洗過程本身留下的任何殘留物也必須清除掉（清潔劑

39、、溶劑等）。FDA expects firms to have written general procedures on how cleaning processes will be validated.FDA 要求公司應(yīng)具有驗證清洗過程的常規(guī)書面程序。FDA expects the general validation procedures to address who is responsible for performing and approving the validation study, the acceptance criteria, and when revalidatio

40、n will be required.FDA 要求常規(guī)驗證程序說明負(fù)責(zé)執(zhí)行和批準(zhǔn)驗證研究的負(fù)責(zé)人員、可接受標(biāo)準(zhǔn)以及再驗證時間。FDA expects firms to prepare specific written validation protocols in advance for the studies to be performed on each manufacturing system or piece of equipment which should address such issues as sampling procedures, and nalyt

41、ical methods to be used including the sensitivity of those methods.FDA 要求公司在對每個生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備部件進(jìn)行研究之前應(yīng)準(zhǔn)備具體的書面驗證方案， 驗證方案中闡述取樣程序、采用的分析方法以及這些方法的靈敏度等問題。FDA expects firms to conduct the validation studies in accordance with the protocols and to document the results of studies.FDA 要求公司應(yīng)按照方案來進(jìn)行驗證研究，并以書面形式記錄這

42、些研究結(jié)果。FDA expects a final validation report which is approved by management and which states whether or not the cleaning process is valid. The data should support a conclusion that residues have been reduced to an "acceptable level."FDA 要求應(yīng)該有一份經(jīng)管理部門批準(zhǔn)的最終驗證報告，并且該報告應(yīng)指出該清洗過程是否有效。數(shù)據(jù)應(yīng)

43、當(dāng)證明殘留物已被減少到“可接受的水平”。清潔驗證的評估The first step is to focus on the objective of the validation process, and we have seen that some companies have failed to develop such objectives. It is not unusual to see manufacturers use extensive sampling and testing programs following the cleaning process w

44、ithout ever really evaluating the effectiveness of the steps used to clean the equipment. Several questions need to be addressed when evaluating the cleaning process. For example, at what point does a piece of equipment or system become clean? Does it have to be scrubbed by hand? What is&#

45、160;accomplished by hand scrubbing rather than just a solvent wash? How variable are manual cleaning processes from batch to batch and product to product? The answers to these questions are obviously important to the inspection and evaluation of the cleaning process since one must determin

46、e the overall effectiveness of the process. Answers to these questions may also identify steps that can be eliminated for more effective measures and result in resource savings for the company.第一步應(yīng)該集中在驗證過程的目標(biāo)上，而且 FDA 發(fā)現(xiàn)一些公司未能成功實現(xiàn)這樣的目標(biāo)。生產(chǎn)商在清洗過程中使用大量的樣品和檢測程序，而從未真正地對設(shè)備的清洗步驟進(jìn)行有效性評估，這樣的做法不足為奇。當(dāng)

47、對清洗規(guī)程進(jìn)行評估時，應(yīng)當(dāng)闡明一些問題。例如，認(rèn)為設(shè)備部件或系統(tǒng)是清潔的標(biāo)準(zhǔn)是什么？必須要用手擦洗嗎？用手擦洗跟洗滌劑清洗相比應(yīng)該伴隨什么過程？從批次到批次的清洗過程與從產(chǎn)品到產(chǎn)品有什么樣的變化？由于我們必須確定整個過程的有效性，所以在檢查和評估清洗過程時，回答這些問題的重要性是顯而易見的，應(yīng)為我們必須要確定整個過程的有效性。對這些問題的回答也可能斷定哪些步驟可以省略而采用更加有效的方法，來進(jìn)行評估并為公司節(jié)省資源。Determine the number of cleaning processes for each piece of equipment. Ideally, a piece o

48、f equipment or system will have one process for cleaning, however this will depend on the products being produced and whether the cleanup occurs between batches of the same product (as in a large campaign) or between batches of different products. When the cleaning process is used onl

49、y between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk process) the firm need only meet a criteria of, "visibly clean" for the equipment. Such between batch cleaning processes do not require validation.確定對每個設(shè)備部件的清洗過程的數(shù)量。在理想的情況下，每個設(shè)備或系統(tǒng)的部件都應(yīng)該有相

50、應(yīng)的一種清洗過程。但是，這要取決于被生產(chǎn)的產(chǎn)品，以及清洗是否發(fā)生在同一產(chǎn)品的批次之間（如在較大的清洗規(guī)模中），還是發(fā)生在不同產(chǎn)品的批次之間。當(dāng)在同一產(chǎn)品的批次之間進(jìn)行清洗時（或者在原料藥工藝中同一中間體的不同批次之間），公司只需要達(dá)到“設(shè)備目視清潔”的標(biāo)準(zhǔn)就行了。統(tǒng)一品種批間的清洗過程并不需要驗證。1Equipment Design  設(shè)備設(shè)計Examine the design of equipment, particularly in those large systems that may employ semi-automatic or fully automati

51、c clean-in-place (CIP) systems since they represent significant concern. For example, sanitary type piping without ball valves should be used. When such nonsanitary ball valves are used, as is common in the bulk drug industry, the cleaning process is more difficult.檢查設(shè)備的設(shè)計。尤其是在那些大的系統(tǒng)中，其可能使

52、用了半自動或全自動的在線清洗系統(tǒng)，這是非常令人擔(dān)心的。例如， 應(yīng)當(dāng)使用沒有球閥的衛(wèi)生級管道。當(dāng)使用非衛(wèi)生級別的球閥時 （在原料藥企業(yè)中很常見），清洗過程會更加困難些。When such systems are identified, it is important that operators performing cleaning operations be aware of problems and have special training in cleaning these systems and valves. Determine whether the cleaning opera

53、tors have knowledge of these systems and the level of training and experience in cleaning these systems.Also check the written and validated cleaning process to determine if these systems have been properly identified and validated.當(dāng)這些已明確時，執(zhí)行清洗操作的人員應(yīng)該知道問題所在，并且在清洗這些系統(tǒng)和閥門方面經(jīng)過專項的訓(xùn)練。應(yīng)該確定清洗工作人員是否具有清

54、洗這些系統(tǒng)以及在清洗系統(tǒng)中的訓(xùn)練程度和經(jīng)驗。另外還要核對書面的經(jīng)核實的清洗過程來確定這些系統(tǒng)是否被正確的鑒定和驗證。In larger systems, such as those employing long transfer lines or piping, check the flow charts and piping diagrams for the identification of valves and written cleaning procedures. Piping and valves should be tagged and easily iden

55、tifiable by the operator performing the cleaning function. Sometimes, inadequately identified valves, both on prints and physically, have led to incorrect cleaning practices.在一些更大的系統(tǒng)中，例如那些使用很長的傳送帶或管道的系統(tǒng)，應(yīng)該檢查流程圖和管道系統(tǒng)圖以確認(rèn)閥門和書面的清洗程序。應(yīng)當(dāng)在管道和閥門應(yīng)加以標(biāo)識，并且可以被執(zhí)行清洗過程的工作人員很容易地辨認(rèn)出。有時，若對閥門的示意圖和現(xiàn)場標(biāo)識不當(dāng)，會導(dǎo)致不正確的清

56、洗操作。Always check for the presence of an often critical element in the documentation of the cleaning processes;identifying and controlling the length of time between the end of processing and each cleaning step. This is especially important for topicals, suspensions, and bulk drug operations. In

57、 such operations, the drying of residues will directly affect the efficiency of a cleaning process.應(yīng)該經(jīng)常檢查清洗過程的文檔中通常關(guān)鍵的因素的記錄情況；并識別和控制生產(chǎn)過程結(jié)束與每個清洗步驟之間的時間長度。這對于外用劑型產(chǎn)品、懸浮劑和原料藥操作尤其重要。在這些操作中，殘留物的干化將直接影響到清洗過程的效果。Whether or not CIP systems are used for cleaning of processing equipment, microbiological a

58、spects of equipment cleaning should be considered. This consists largely of preventive measures rather than removal of contamination once it has occurred. There should be some evidence that routine cleaning and storage of equipment does not allow microbial proliferation. For example,

59、equipment should be dried before storage, and under no circumstances should stagnant water be allowed to remain in equipment subsequent to cleaning operations.無論是否使用 CIP 系統(tǒng)清洗工藝設(shè)備，都應(yīng)該考慮設(shè)備清洗的微生概況。這主要是包括指預(yù)防措施，而不包括發(fā)生微生物污染后的再除掉。應(yīng)該證據(jù)證實，設(shè)備的常規(guī)清洗和存儲時不會有微生物繁殖。例如，設(shè)備在存儲前應(yīng)該被干燥，絕對不允許有污水留在清洗后的設(shè)備中。Subsequent t

60、o the cleaning process, equipment may be subjected to sterilization or sanitization procedures where such equipment is used for sterile processing, or for nonsterile processing where the products may support microbial growth. While such sterilization or sanitization procedures are beyond the scope of this guide, it is important to note t