短鏈脂肪酸的代謝及其在腸道外科中的應用

1、短鏈脂肪酸的代謝及其在腸道外科中的應用腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)1999年第4期第6卷綜述作者：許勤單位：南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院普外科，南京210029關鍵詞：短鏈脂肪酸；腸道外科許勤綜述，吳文溪審校摘要：短鏈脂肪酸(SCFA)是碳鏈為16的有機脂肪酸，由飲食中不消化淀粉、纖維多糖等在結腸腔內(nèi)經(jīng)厭氧菌酵解生成，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，是結腸腔內(nèi)重要的有機酸陰離子，通過離子與非離子形式由腸上皮細胞吸收，同時促進水電解質(zhì)吸收。作為結腸粘膜首選的能源底物，SCFA增進鈉吸收，促進結腸上皮細胞增殖與粘膜生長，提供代謝能 源，增加腸血流，刺激胃腸激素生成，是結腸粘膜重要的營養(yǎng)素。在腸道外科的實驗和臨床研究中，

2、通過灌腸法、回腸末端置管灌注、提供可酵解底物及靜脈輸入等途徑補充SCFA可增加腸吻合口強度，促進腸吻合，緩解和治療曠置性結腸炎、短腸綜合征、TPN所致腸失用、潰瘍性結腸炎以及結直腸切除術后的儲袋炎等，可望有廣泛的應用前景。中圖分類號：R459.3文獻標識碼：A文章編號：1007-810X(1999)-04-0218-06短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)是碳鏈為16的有機脂肪酸，其中對人體 代謝作用最為重要的有直鏈乙酸、丙酸和丁酸匚1：。大腸中的厭氧菌將胃腸道未消化吸收的碳水化合物、纖維多糖等分解成SCFA并很快被吸收。SCFA是結腸粘膜重要的營養(yǎng)素，其生理作

3、用及在臨床上的應用日益受到重視。1 SCFA的體內(nèi)代謝1.1 SCFA的生成 SCFA是結腸內(nèi)重要的有機酸陰離子，由飲食中碳水化合物經(jīng)腸道細 菌酵解生成。其底物主要是非淀粉多糖、不消化淀粉，其他如不吸收寡糖、少量蛋白及胃腸道分泌物、粘膜細胞碎屑也與SCFA勺生成有關。盲腸、結腸是細菌酵解的主要部位。大腸內(nèi)容物每克含菌量高達 10111012,結腸的無氧狀態(tài)為厭氧菌酵解提供了理想的環(huán)境與場所。 腸菌酵解不需要氧分子或其他無機離子作為最終電子受體，酵解反應自行平衡。大多數(shù)糖分解菌經(jīng)由Embden-Meyerof通路形成丙酮酸，自丙酮酸起不同的細菌可形成不同生成物(圖1)。腸菌對碳水化合物代謝的主要

4、終末產(chǎn)物是乙酸、丙酸、丁酸、二氧化碳、甲烷、氫氣和 水。其中乙、丙、丁酸所占比例高達85%不同酵解底物生成的SCFA總量、比例不盡相同，但乙酸鹽所占比例最高，可溶性纖維果膠生成乙酸、丙酸、丁酸的比例為80 ： 12 ： 8,淀粉為62 ： 15 ： 22,通?；旌喜蜑?63 : 22 ：8匚2：。若每天有20 g碳水化合物在結腸中被代謝, 則約生成200 mmol/L SCFA。影響SCFA生成的其他因素，有結腸轉運時間、粘膜分泌、藥物作用等，通過階段接觸時間、表面特性及菌群而影響SCFA的生成率。右半結腸偏酸的環(huán)境中，未消化的物質(zhì)提供可利用的底物多，細菌生長與活力高、SCFA的濃度亦高(14

5、2mmol/kg);當腸內(nèi)容進入左半結腸時，可酵解底物減少，酵解降低，SCFA濃度亦下降(96mmol/kg) ：1:。結腸內(nèi)多糖葡萄糖丙酮酸""4+中 002 甲議鹽1CH4丁二酸乙酸鹽 丁酸鹽丙酸鹽圖1纖維酵解及SCFA生成示意圖1.2 SCFA的吸收 盡管腸內(nèi)SCFA生成量較大，但每天糞便排出量僅為720 mmol,大部分SCFA在結腸內(nèi)已被吸收。正常生理狀況下，結腸內(nèi)SCFA以陰離子形式存在，但其吸 收通過離子與非離子形式進行。經(jīng)由上皮的非離子形式彌散是主要的。因此，SCFA的吸收需要腸腔內(nèi)的陽離子，通過盲腸、近端結腸2+-"交換，或將CO轉化為碳酸而分解

6、出陽離子與碳酸氫根。在細胞內(nèi)一旦脂肪酸重新離子化，陽離子與Na+交換，后者通過Na+-K+ ATP泵出。而離子形式的SCFA吸收可能經(jīng)由SCFAHCO3交換，因此，SCFA吸收過程刺激了腸道 Na> Cl-吸收以及HCOh的分泌，在腸道電解質(zhì)與水的吸收上SCFA起著重要作用。若以14C標記的SCFA輸入結腸，15 min后即可在呼出氣中檢出，50%勺標記物在6 h內(nèi)從呼吸排出。增加吸收面積或吸收時間，提高SCFA空內(nèi)濃度，可增加其吸收。三種不同的SCFA在結腸不 同節(jié)段吸收率不同，乙酸在盲腸與近端結腸吸收最高，丁酸在遠端結腸吸收最高。1.3 SCFA的代謝一旦乙酸、丙酸、丁酸為結腸粘膜上

7、皮細胞吸收，可被轉運至肝進一步代謝或被結腸粘膜上皮細胞用作能源消耗。培養(yǎng)的游離結腸上皮細胞，75%勺氧消耗來自丁酸鹽的氧化。若丁酸是唯一可利用能源時，可完全被結腸粘膜利用，生成酮體和CO。體外研究表明，在葡萄糖、酮體、谷氨酰胺等作為呼吸能源時，結腸粘膜上皮細胞首選丁酸。 僅有少量丁酸鹽可透過結腸粘膜上皮細胞，因此，丁酸門靜脈血濃度很低。與此相反，相當量的乙、丙酸未被結腸粘膜就地代謝，而是經(jīng)門脈轉運至肝內(nèi)作為能源。靜脈血乙酸濃度禁食時為50卩mol/L，進食可酵解碳水化合物時達100300卩mol/L，無結腸病人則乙酸濃度很低。乙酸鹽半衰期僅幾分鐘，可為骨骼肌、心肌、腦所代謝匚2：。在肝內(nèi)乙酸可

8、用來合成長鏈脂肪酸、谷氨酰胺、谷氨酸鹽及3 -羥丁酸。丙酸約50%在肝內(nèi)被用作糖原異生底物。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)， 丙酸鹽可導致血膽固醇水平下降。人體研究中提示， 丙酸鹽抑制肝合成膽固醇，并使血膽固醇向肝內(nèi)再分布。2 SCFA的生理作用2.1 促進水鈉吸收非離子化酸HSCFA勺吸收可促進Nh-H+交換，朿9激Na%吸收；丁酸還通過產(chǎn)能提供 ATP增加細胞內(nèi)CQ,經(jīng)碳酸酐酶作用產(chǎn)生 H+而促進Nh-H+交換：3： ; Na+ 的吸收又刺激了 SCFA的吸收。結腸粘膜上皮細胞對 Nh吸收增加，繼之增加水的吸收，這正 是由飲食性纖維生成的 SCFA具有抗腹瀉作用這一假設的理論依據(jù)?？股匾种颇c道菌群，減

9、少SCFA生成，弓I起腸道水鈉吸收降低，可導致抗生素相關性腹瀉。腸道管飼營養(yǎng)時，由 于大部分配方中碳水化合物大都在小腸吸收，導致結腸饑餓，SCFA生成減少，結腸粘膜 營養(yǎng)不良，低水鈉吸收，易發(fā)生腹瀉。2.2 促進結腸細胞增殖和抗新生物的作用放射性標記胸腺嘧啶脫氧核苷的動物研究表明，飲食中添加纖維素可提高結腸隱窩上皮細胞的更新和遷移。給大鼠添加瓜爾豆膠和果膠，其結腸上皮細胞增殖加快，而低纖維飲食可產(chǎn)生以粘膜發(fā)育不全、結腸上皮細胞增殖減少為特征的結腸萎縮。流質(zhì)飲食中添加可溶性纖維可促進病人術后結腸上皮細胞的增殖，維持結腸粘膜的完整 。大鼠結腸灌注乙酸、丙酸、n- 丁酸混合液，能增加空腸、近端結腸粘

10、膜DNA含量，刺激腸上皮細胞增殖。其中丁酸對結腸上皮細胞增殖與粘膜生長起主要作用，對隱窩上皮細胞增殖的劑量依賴性、刺激作用順序是丁酸丙酸乙酸。結腸內(nèi)灌注丁酸能促進粘膜生長，表現(xiàn)為粘膜總量、DNA含量和有絲分裂指數(shù)的增加。與對正常結腸上皮細胞的增殖刺激作用相反，SCFA尤其是丁酸）在體外抑制結、直腸腫瘤細胞的生長。正常大鼠結腸的體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，丁酸降低隱窩表面的高度增殖匚厲。丁酸還抑制由1, 2二甲肼（DMH）致癌物誘導的大鼠結腸腫瘤的生長， 明顯降低結腸癌的發(fā)生。2.3 提供能源底物結腸中經(jīng)由酵解產(chǎn)生的能量主要依賴于飲食性碳水化合物的質(zhì)和量。理論上攝入平衡飲食酵解產(chǎn)能約占總能量需要的3%- 9

11、%（約2060 g物質(zhì)被酵解），淀粉為主食的人群中其所占比例更高。SCFA作為首選的代謝性燃料，提供結腸粘膜總能量需要的70%其中丁酸是大鼠結腸細胞首選能源物質(zhì)。與乙酰乙酸、L-谷氨酰胺、D-葡萄糖相比，丁酸氧化主要在遠端結腸進行，而葡萄糖、谷氨酰胺氧化則主要在近端結腸。人類結腸細胞對能源物質(zhì)的選擇與大鼠中的發(fā)現(xiàn)相類似。2.4 增加腸血流 腸腔內(nèi)灌注SCFA吉腸血流可增加24%提示SCFA有擴張結腸血管的作用，其中以丁酸的作用最強。 離體結腸研究發(fā)現(xiàn)， 單獨應用SCFA的任一種或混合應用， 阻力動脈均出現(xiàn)明顯的濃度依賴性擴張作用，表明SCFA能改善結腸微循環(huán)，對結腸粘膜產(chǎn)生營養(yǎng)作用匚9。SCF

12、A對末端回腸微循環(huán)也有影響，能使離體的人回腸阻力動脈舒張，且在質(zhì)、量上與對結腸血流的作用相似10:。也有研究發(fā)現(xiàn)，SCFA在體內(nèi)可刺激Hartmann術后直腸粘膜的血流匚9:2.5 刺激胃腸激素生成胃泌素、腸高糖素、酪酪肽（PYY）是常提及的介導腸上皮細胞增殖和腸粘膜生長的三種激素。可酵解纖維產(chǎn)生的刺激結腸上皮細胞增殖的作用，與整個腸道腸高糖素及結腸 PYY水平升高密切相關，而與血漿胃泌素水平無明顯相關。但SCFA灌入有神經(jīng)支配正常的大鼠盲腸，其產(chǎn)生空腸營養(yǎng)作用卻與空腸胃泌素水平增高相關匚。若SCFA灌入去神經(jīng)支配的大鼠盲腸，并不提高胃泌素水平， 也無促進空腸營養(yǎng)作用。 空腸PYY水平在有神經(jīng)

13、支配與去神經(jīng)支配時增加都不明顯。靜脈輸入SCFA還直接刺激胰腺腺泡的分泌，增加胰高血糖素和胰島素的分泌，其作用強弱依賴于SCFA劑量。胰腺和膽道的分泌物可刺激腸粘膜生長。2.6 自主神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)在介導 SCFA對腸道的營養(yǎng)中起一定作用。迷走神經(jīng)離斷術或用硫酸胍乙啶阻斷交感神經(jīng)可解除結腸灌注SCFA產(chǎn)生的腸營養(yǎng)作用。Reilly 的實驗也顯示，副交感神經(jīng)與交感神經(jīng)均介導了盲腸SCFA灌注產(chǎn)生的空腸營養(yǎng)作用：12：。但也有研究認為，SCFA短期應用、快速灌注時產(chǎn)生的空腸上皮細胞增殖作用，并不需要具備完整的 自主傳出神經(jīng)匚。3 SCFA在腸道外科上的應用3.1 增加腸吻合口的強度基于添加果膠的要

14、素飲食能促進化學性結腸炎模型的愈合，在大鼠結腸吻合模型中觀察吻合口部位的破裂壓（BP）、腸壁張力（BWT）、羥脯氨酸含量及腸粘膜pH值，表明添加1%檸檬果膠的要素飲食能明顯增加實驗性動物腸吻合口強度，促進愈合用SCFA結腸腔內(nèi)灌注，其 BP與BWT明顯高于電解質(zhì)灌注組和非灌注組，證實SCFA對腸吻合有促進作用 匚?？赡軝C制是：SCFA刺激結腸粘膜上皮細胞增殖，腸吻合口上皮細胞形成加速，膠原溶解速度減慢；脯氨酸和賴氨酸是膠原纖維交織、穩(wěn)固所必需的，其羥化 需有氧的參與，SCFA特別是乙酸促進腸血流和氧的攝入，促進膠原成熟。然而靜脈補充SCFA并未增加腸吻合口機械強度 （BP、BWT）也未提高羥脯

15、氨酸含量，可能因為結腸血流只占心 輸出量的8%- 9%與腔內(nèi)灌注同樣劑量的 SCFA用于靜脈內(nèi)，到達結腸的量只是結腸腔內(nèi)灌 注時的1/10，不足以促進愈合。 提高靜脈用SCFA濃度，將130 mmol/L的n-丁酸鈉加入TPN 溶液中，實驗組 BP、BWT明顯高于對照組，但兩組間羥脯氨酸含量無明顯差異匚。3.2 緩解曠置性結腸炎Hartmann術后發(fā)生的曠置性結腸炎可無癥狀，也可表現(xiàn)為血性引流液、血性粘液便、腹痛等。重新吻合腸道可使炎癥消退，常規(guī)激素治療很少有效?？赡芘c結腸粘膜上皮細胞營養(yǎng)物，特別是SCFA缺乏有關匚16:。用SCFA灌腸，由內(nèi)窺鏡、活檢評定治療反應，顯示曠置腸段缺乏正常情況下

16、產(chǎn)生SCFA的厭氧菌菌群，證實缺乏SCFA可引起曠置性結腸炎，間斷灌注補充SCFA能緩解之。Rolandelli用SCFA灌洗治愈1例因將乙狀結腸替代重建陰道表現(xiàn)為出血的病人。SCFA療程需46周，若時間短，僅 2周則可出現(xiàn)陰性結果。3.3 減少TPN的腸失用TPN可致腸失用，腸粘膜萎縮、功能低下而產(chǎn)生腹瀉。此萎縮可經(jīng)應用腸內(nèi)營養(yǎng)而預防并逆轉。 無纖維飲食所致末端小腸和結腸的萎縮， 可經(jīng)飲食中添 加纖維而預防。 但腸失用后若迅速再灌食會明顯加重腹瀉。 據(jù)此， Roediger 假設腸腔內(nèi) SCFA 缺乏，短期可致腸粘膜萎縮，長期可致營養(yǎng)性結腸炎，腸內(nèi)提供纖維或直接腸外給予SCFA可能對腹瀉和營

17、養(yǎng)性結腸炎的預防和治療也有作用山。大鼠實驗：18：表明，TPN組的空腸、回腸明顯萎縮，靜脈添加SCFA的TPN組與盲腸灌注 SCFA的 TPN組萎縮明顯減少，且兩組間 小腸粘膜DNA含量無明顯差異，認為無論是靜脈輸入還是盲腸灌注，添加SCFA的TPN均有效降低動物TPN腸失用所致粘膜萎縮，目前尚缺乏臨床研究資料。3.4 治療短腸綜合征 短腸綜合征是以腸粘膜表面積減少引起吸收不良、腹瀉和體重 丟失為特征。剩余腸道適應性地擴張、增長，粘膜上皮細胞增殖增強，以代償其吸收能力。TPN作為唯一營養(yǎng)來源時可抑制腸適應，經(jīng)口進食則增加腸道適應的機會。切除大鼠80%、腸，喂以添加2%果膠的要素飲食，其結腸粘膜

18、DNA含量明顯增高，且腸適應和體重維持方面明顯優(yōu)于對照組；若 TPN溶液中添加SCFA則可阻止剩余空腸、回腸的粘膜萎縮，而且 其粘膜重量、DNA含量明顯高于TPN組。盡管兩組間結腸粘膜參數(shù)無明顯統(tǒng)計學差異， 但實驗組參數(shù)均高于對照組，表明大段小腸切除后由 TPN引起的小腸粘膜萎縮，可因靜脈添 加SCFA而減輕，且添加 SCFA的 TPN可促進腸適應。3.5 緩解潰瘍性結腸炎 潰瘍性結腸炎病因至今不明， 可能與結腸粘膜能量缺乏有關，源于SCFA產(chǎn)生、吸收、利用障礙。將 SCFA應用于急性遠端結腸病變者，結果平均疾病活動指數(shù)（DAI，包括臨床、粘膜內(nèi)鏡表現(xiàn)）和炎癥的組織學分度明顯下降 匚型。Cha

19、pman證實，SCFA 灌腸可有效治療直腸、乙狀結腸和降結腸部位的潰瘍性結腸炎21。用丁酸鈉灌腸，發(fā)現(xiàn)丁酸組臨床癥狀 （排便次數(shù)、直腸出血等 ）改善，內(nèi)鏡評分及炎癥組織學分度明顯降低22。對于常規(guī)治療無效者，SCFA及 丁酸鈉灌腸均顯示有不同程度臨床改善，或改善程度相似，表明SCFA灌腸作為常規(guī)用藥對遠端潰瘍性結腸炎病人同樣有效，費用低廉，且為結腸內(nèi)生理 性內(nèi)容物，無不良反應。至于是混合的SCFA還是單一成分（如丁酸）灌腸效果更好，尚待研究。3.6 用于回腸貯袋炎 潰瘍性結腸炎病人行全直腸結腸切除回腸貯袋 -肛門吻合術后，約1/3發(fā)生回腸貯袋炎，癥狀有腹瀉、血性流出物、發(fā)熱等，病人排泄物中SC

20、FA濃度、量明顯降低，回腸貯袋適應后，SCFA產(chǎn)生逐漸增加，1年后達到未切除結腸個體的濃度水平匚23：O但飲食中添加果膠對排便次數(shù)、貯袋功能、糞便堅實度等沒有明顯影響。直接用SCFA灌腸對炎性粘膜無效，甚至促進潰瘍形成24。用丁酸栓劑也無明顯臨床改善，而谷氨酰胺栓劑治療卻能降低回腸貯袋的炎癥反應 25。動物實驗中谷氨酰胺能緩解和預防腸道炎癥的發(fā)展。目前現(xiàn)有資料很難支持 SCFA在回腸貯袋炎治療中的作用，對于回腸-肛門貯袋來說，小腸粘膜的首選能源物質(zhì)谷氨酰胺可能更合適。3.7 用于盲腸切除術后盲腸切除術后病人常腹瀉， 可能由于失去了盲腸的酵解作用。大鼠切除盲腸后結腸灌注丁酸組的結腸粘膜增生指標均

21、明顯增加，SCFA灌注組的空腸、回腸、結腸粘膜DNA含量均明顯提高匚5：,說明SCFA灌注可產(chǎn)生小腸、結腸的營養(yǎng)作用，而丁 酸主要對結腸有營養(yǎng)效果，人體切除盲腸后補充SCFA是否會改善臨床癥狀有待研究。3.8 SCFA的補充途徑 從腸內(nèi)、外兩方面考慮：腸內(nèi)直接提供SCFA由于被動輸入的SCFA可被胃、小腸粘膜有效吸收而無法到達結腸，可行方法一是灌腸逆行注入，對于曠 置性結腸炎、非特異性直腸乙狀結腸炎、潰瘍性結腸炎等，灌腸法已被成功應用匚然而灌腸給予的物質(zhì)只能到達降結腸，整個結腸粘膜對它的接觸是不均勻的匚21 ：。方法二是在回腸末端、盲腸、結腸近端手術放置導管順行灌注,動物實驗中廣泛應用此法5,

22、 7, 12, 14。提供可酵解底物：纖維素、果膠等，口服或經(jīng)鼻胃管、胃腸造口管滴入匚4,14。此法依賴于細菌的酵解機制。當術前結腸清潔或應用抗生素時，可明顯削弱此機制。靜脈輸入SCFA已在動物實驗中證實，可產(chǎn)生明顯的腸營養(yǎng)作用匚18,19 。但因以鹽形式輸入，受陽離子 (如Na+)量的限制，且到達結腸部分與結腸血流量成比例，需提高靜脈用SCFA濃度匚15 。隨著包含有SCFA的結構酯的研究和發(fā)展，理論上允許較大量輸入，可望解決這一問題?？傊琒CFA作為結腸厭氧菌對飲食性纖維、未消化淀粉等物質(zhì)降解、酵解的終末產(chǎn)物， 被結腸粘膜上皮細胞吸收，為結腸粘膜提供能源。 具有促進水鈉吸收， 刺激結腸上

23、皮細胞增殖和粘膜生長，增加腸系膜血流和胃腸激素分泌等生理作用。在增強結腸吻合口牢度、緩解和治療曠置性結腸炎、TPN所致腸失用，以及短腸綜合征、潰瘍性結腸炎等的動物實驗與臨 床研究中證實有廣泛應用前景。作者簡介：許勤(1968-)，女，江蘇省宜興市人，講師， 醫(yī)學碩士，從事胃腸外科專業(yè)。 參考文獻：:1 ReillyRJ,RombeauJL.Metabolism and potentialclinicalapplicationof shortcha in fatty acid:J .Clin Nutr,1993,12(suppl):97.2 Cum min gJH,Machfarla ne GT

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