04第四章藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病2PPT文檔資料

1、p藥物不良反應(yīng)（藥物不良反應(yīng)（adverse drug eaction, adr） 上市藥品在正常用法用量情況下發(fā)生的與上市藥品在正常用法用量情況下發(fā)生的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。 p藥源性疾?。核幵葱约膊。?藥物作為致病因子引起人體功能異?；蚪M藥物作為致病因子引起人體功能異常或組織結(jié)構(gòu)的損害并且具有相應(yīng)臨床過程的癥織結(jié)構(gòu)的損害并且具有相應(yīng)臨床過程的癥候群。候群。癥狀表現(xiàn)癥狀所反映的異常改變第一節(jié)第一節(jié) 藥物不良反應(yīng)及其監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)及其監(jiān)測(cè)一、藥物不良反應(yīng)的分類一、藥物不良反應(yīng)的分類（一）（一）davis分類法分類法固有藥理作用，劑量依賴性有關(guān)，一般能預(yù)測(cè)。發(fā)生率高

2、，固有藥理作用，劑量依賴性有關(guān)，一般能預(yù)測(cè)。發(fā)生率高，死亡率較低。副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)。死亡率較低。副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)。非固有藥理作用，與劑量無關(guān)，主要與機(jī)體的特異體質(zhì)有非固有藥理作用，與劑量無關(guān)，主要與機(jī)體的特異體質(zhì)有關(guān)。難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但其死亡率較高。變態(tài)反應(yīng)。關(guān)。難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但其死亡率較高。變態(tài)反應(yīng)。 （二）（二）inman分類法：分類法：a型；型；b型；型；c型。型。以疾病形式出現(xiàn)，如糖尿病，癌癥。以疾病形式出現(xiàn)，如糖尿病，癌癥。二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（一）（一）a a型：型：血藥濃度過高血藥濃度過高作用時(shí)間過長(zhǎng)作用時(shí)間過長(zhǎng)機(jī)體敏

3、感性過高機(jī)體敏感性過高 藥理作用的藥理作用的加強(qiáng)和延續(xù)加強(qiáng)和延續(xù)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)1 1、藥動(dòng)學(xué)機(jī)制：吸收、分布、代謝、排泄。、藥動(dòng)學(xué)機(jī)制：吸收、分布、代謝、排泄。（1 1）吸收：胃腸功能狀態(tài)、酸堿度、消化酶活性、膽汁多少、）吸收：胃腸功能狀態(tài)、酸堿度、消化酶活性、膽汁多少、首過消除等。吸收增加，血濃度升高，有可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。首過消除等。吸收增加，血濃度升高，有可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。個(gè)體差異：不同病員對(duì)同一地高辛制劑的吸收率變動(dòng)在個(gè)體差異：不同病員對(duì)同一地高辛制劑的吸收率變動(dòng)在50%50%80%80%之間。之間。影響因素：飲酒，可使消化道血管擴(kuò)張，增加巴比妥類吸收。影響因素：飲酒，可使消化道血管擴(kuò)張，

4、增加巴比妥類吸收。制劑生物利用度差異：制劑生物利用度差異：u上世紀(jì)上世紀(jì)6060年代澳大利亞癲癇患兒的苯妥英鈉中毒事件，由于苯年代澳大利亞癲癇患兒的苯妥英鈉中毒事件，由于苯妥英鈉膠囊的賦形劑由硫酸鈣改為乳糖，生物利用度提高。妥英鈉膠囊的賦形劑由硫酸鈣改為乳糖，生物利用度提高。u地高辛生物利用度地高辛生物利用度20%-80%20%-80%。 （）分布：血漿蛋白和組織親和力（）分布：血漿蛋白和組織親和力 。組織親和力：組織親和力：四環(huán)素類抑制胎兒和新生兒骨生長(zhǎng)，幼兒四環(huán)素。四環(huán)素類抑制胎兒和新生兒骨生長(zhǎng)，幼兒四環(huán)素。氯喹和吩噻嗪類藥物易引起視網(wǎng)膜變性（黑色素）。氯喹和吩噻嗪類藥物易引起視網(wǎng)膜變性（

5、黑色素）。氨基糖苷類易致腎毒性和耳毒性。氨基糖苷類易致腎毒性和耳毒性。血漿蛋白：血漿蛋白：磺胺類磺胺類- -新生兒黃疸；保泰松新生兒黃疸；保泰松- -華法令出血等。華法令出血等?？诜鼓?、口服降糖藥、水楊酸類、磺胺類口服抗凝藥、口服降糖藥、水楊酸類、磺胺類（）代謝：肝藥酶的活性（肝臟疾??；藥酶誘（）代謝：肝藥酶的活性（肝臟疾?。凰幟刚T導(dǎo)劑和藥酶抑制劑；導(dǎo)劑和藥酶抑制劑；種族和遺傳多態(tài)性種族和遺傳多態(tài)性）肝硬化患者服用地西泮，其肝硬化患者服用地西泮，其t tl/2l/2可達(dá)可達(dá)105105h(h(一般患者一般患者t t 1/21/2為為46 46 h)h)，從而易致不良反從而易致不良反應(yīng)。應(yīng)。

6、疾病藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑苯巴比妥使雙香豆苯巴比妥使雙香豆素抗凝效果降低素抗凝效果降低氯霉素使甲苯磺丁氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加強(qiáng)，低脲降糖效果加強(qiáng)，低血糖休克血糖休克遺傳遺傳-代謝酶的多態(tài)性代謝酶的多態(tài)性異煙肼乙?；x，快代謝型半衰期異煙肼乙?；x，快代謝型半衰期7070分鐘，慢代謝型為分鐘，慢代謝型為3 3小時(shí)；我國快代謝型小時(shí)；我國快代謝型50%50%，慢代謝型，慢代謝型26%26%，中間型，中間型24%24%，歐，歐美國家相反；快代謝型以肝臟損害為主。慢代謝型以周圍美國家相反；快代謝型以肝臟損害為主。慢代謝型以周圍神經(jīng)炎為主。神經(jīng)炎為主。 低活型（快型）紅）（發(fā)熱，心悸，臉部發(fā)不

7、良反應(yīng)乙醛脫氫酶乙醛乙醇脫氫酶酒乙醇)(（）排泄：腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎小管（）排泄：腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎小管重吸收、腎小管主動(dòng)分泌。重吸收、腎小管主動(dòng)分泌。嬰兒、老人、低血容量性休克和腎臟病患者易嬰兒、老人、低血容量性休克和腎臟病患者易產(chǎn)生產(chǎn)生a a型不良反應(yīng)。型不良反應(yīng)。多粘菌素、氨基糖苷類等多粘菌素、氨基糖苷類等2 2、靶器官敏感性增強(qiáng)、靶器官敏感性增強(qiáng)乙諾酮、安妥明或甲狀腺素乙諾酮、安妥明或甲狀腺素( (t t 4 4) )等，提高肝臟對(duì)華法等，提高肝臟對(duì)華法林敏感性，使其抗凝作用增強(qiáng)。林敏感性，使其抗凝作用增強(qiáng)。 （二）（二）b b型：型：1 1、藥物異常：青霉素降解產(chǎn)物、

8、藥物異常：青霉素降解產(chǎn)物- -過敏性休克；四環(huán)素降過敏性休克；四環(huán)素降解產(chǎn)物解產(chǎn)物- -范可尼范可尼(faconi-like syndrome)綜合征。綜合征。2 2、機(jī)體異常：、機(jī)體異常：免疫學(xué)機(jī)制：免疫學(xué)機(jī)制：變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)。藥物過敏。藥物過敏。遺傳素質(zhì)：遺傳素質(zhì)：特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)。蠶豆病、遺傳性假性膽堿酯。蠶豆病、遺傳性假性膽堿酯酶缺乏癥等。酶缺乏癥等。機(jī)體特殊生理病理狀態(tài)：頭機(jī)體特殊生理病理狀態(tài)：頭3 3個(gè)月胎兒個(gè)月胎兒- -致畸；腎病患致畸；腎病患者者- -阿司匹林致腎盂癌或脾臟癌阿司匹林致腎盂癌或脾臟癌i型型 ： 肥大細(xì)胞脫顆粒釋放。蕁麻疹，支氣管哮喘，血管肥大細(xì)胞脫顆粒釋放

9、。蕁麻疹，支氣管哮喘，血管神經(jīng)性水腫，過敏性休克，死亡。青霉素，鏈霉素，普魯卡神經(jīng)性水腫，過敏性休克，死亡。青霉素，鏈霉素，普魯卡因，含碘藥物因，含碘藥物ii型型 ： 藥物藥物-抗體抗體-細(xì)胞膜蛋白，在補(bǔ)體參與下使細(xì)胞溶解。細(xì)胞膜蛋白，在補(bǔ)體參與下使細(xì)胞溶解?？岫〉纫鹧“鍦p少，氯磺丙脲等引起白細(xì)胞減少，青奎尼丁等引起血小板減少，氯磺丙脲等引起白細(xì)胞減少，青霉素等藥引起溶血性貧血。霉素等藥引起溶血性貧血。 iii型：型： 藥物藥物- igg，在補(bǔ)體參與下?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。血在補(bǔ)體參與下?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。血清病：發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，淋巴結(jié)腫大，蕁麻疹，皮疹，哮喘。清?。喊l(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，淋巴結(jié)腫大，蕁

10、麻疹，皮疹，哮喘。 青霉素，鏈霉素，磺胺類，抗甲狀腺藥。青霉素，鏈霉素，磺胺類，抗甲狀腺藥。iv型：致敏的型：致敏的t-cell引起炎癥反應(yīng)。局部用藥引起的皮炎。引起炎癥反應(yīng)。局部用藥引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌藥，抗組胺藥等。局部用抗生素，抗真菌藥，抗組胺藥等。變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)在非洲、地中海、菲律賓人中常見。在非洲、地中海、菲律賓人中常見。、氯喹、奎寧、磺胺、硝基呋喃類、氯氯喹、奎寧、磺胺、硝基呋喃類、氯霉素、對(duì)氨水楊酸、阿司匹林、維生素霉素、對(duì)氨水楊酸、阿司匹林、維生素k、丙磺舒、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亞甲藍(lán)、甲苯等。甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亞甲藍(lán)、甲苯等。g-6-pd缺

11、陷缺陷三、藥物不良反應(yīng)危害三、藥物不良反應(yīng)危害 由于藥物不良反應(yīng)入院者占入院病人的0.3%5%死亡的0.24%2.9%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)。每年可延長(zhǎng)3300萬人的住院日，多花的醫(yī)療費(fèi)將近15億。殃及下一代：懷孕早期的婦女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女兒在20歲左右發(fā)生陰道腺癌。v氨基比林引起粒細(xì)胞缺乏癥：氨基比林引起粒細(xì)胞缺乏癥：19221922年以后的歐美，年以后的歐美，19311931年年-1934-1934年，僅美國就有年，僅美國就有19811981人死于氨基比林所致的粒細(xì)胞人死于氨基比林所致的粒細(xì)胞缺乏癥。缺乏癥。v磺胺酏劑引起兒童腎功能衰竭磺胺酏劑引起兒童腎功能衰竭 磺胺溶于二甘

12、醇即為磺磺胺溶于二甘醇即為磺胺酏劑，兒童易服用；胺酏劑，兒童易服用；19371937年年9 9月月1010月間，發(fā)生了月間，發(fā)生了258258例中例中毒患者，其中毒患者，其中107107例死亡；中毒主要為二甘醇所致。例死亡；中毒主要為二甘醇所致。v反應(yīng)停致海豹肢畸形：上世紀(jì)反應(yīng)停致海豹肢畸形：上世紀(jì)5050年代末年代末6060年代初，在歐年代初，在歐洲尤其是德國用反應(yīng)停治療孕婦早孕反應(yīng)，造成洲尤其是德國用反應(yīng)停治療孕婦早孕反應(yīng)，造成1000010000余例余例短肢畸形即海豹肢畸形，震驚世界。短肢畸形即海豹肢畸形，震驚世界。歷史上重大的藥害事件歷史上重大的藥害事件v氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變氯碘

13、喹啉致亞急性視神經(jīng)病變 1971 1971年查清了氯碘喹啉與年查清了氯碘喹啉與亞急性視神經(jīng)病變的因果關(guān)系，日本因氯碘喹啉致亞急性視亞急性視神經(jīng)病變的因果關(guān)系，日本因氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變達(dá)神經(jīng)病變達(dá)1100011000例。例。v己烯雌酚致少女陰道腺癌己烯雌酚致少女陰道腺癌 1966 1966年年-1969-1969年美國波士頓婦年美國波士頓婦科醫(yī)院發(fā)現(xiàn)科醫(yī)院發(fā)現(xiàn)8 8例少女陰道腺癌，比同齡組一個(gè)世紀(jì)報(bào)道的總例少女陰道腺癌，比同齡組一個(gè)世紀(jì)報(bào)道的總數(shù)還多，原因是含己烯雌酚的避孕藥在母親懷孕早期使用，數(shù)還多，原因是含己烯雌酚的避孕藥在母親懷孕早期使用，導(dǎo)致女兒陰道腺癌。導(dǎo)致女兒陰道腺癌。v四咪

14、唑致遲發(fā)性腦炎四咪唑致遲發(fā)性腦炎 我國上世紀(jì)我國上世紀(jì)7070年代廣泛使用四咪唑年代廣泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性腦炎的后，不同于典型病毒性腦炎的“散發(fā)性腦炎散發(fā)性腦炎”明顯增多，估明顯增多，估計(jì)當(dāng)時(shí)每年發(fā)病數(shù)達(dá)計(jì)當(dāng)時(shí)每年發(fā)病數(shù)達(dá)2020萬例。萬例。v藥物性耳聾藥物性耳聾 1990 1990年我國聾啞兒童年我國聾啞兒童180180余萬人，約余萬人，約60%60%（100100萬）由藥物引起，主要為氨基糖苷類抗生素。萬）由藥物引起，主要為氨基糖苷類抗生素。 歷史上重大的藥害事件歷史上重大的藥害事件關(guān)木通caulisaristolochiaemanshuriensis(英)manshurian

15、aristolochiastem別名別名馬木通、萬年藤、淮木通。來源來源為馬兜鈴科植物木通馬兜鈴aristolochiamandshuriensiskom.的莖藤。國家藥監(jiān)局在二00三年四月一日發(fā)出的取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知說，凡生產(chǎn)龍膽瀉肝丸(含濃縮丸、水丸)、龍膽瀉肝膠囊(含軟膠囊)、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業(yè)，務(wù)必于今年四月三十日前將處方中的關(guān)木通替換為中國藥典二000年版二00二年增補(bǔ)本中收載的木通(木通科)。馬兜鈴酸急性腎衰、慢性腎衰、腎小管酸中毒四、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)四、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：藥物上市后的監(jiān)測(cè)，或稱售藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：藥物上市后的監(jiān)測(cè)，或稱售后調(diào)研。對(duì)

16、藥物不良反應(yīng)有組織的報(bào)告、記錄和評(píng)后調(diào)研。對(duì)藥物不良反應(yīng)有組織的報(bào)告、記錄和評(píng)價(jià)。價(jià)。-藥物監(jiān)控藥物監(jiān)控藥物監(jiān)控系統(tǒng)：收集藥物不良反應(yīng)的組織或?qū)W術(shù)藥物監(jiān)控系統(tǒng)：收集藥物不良反應(yīng)的組織或?qū)W術(shù)團(tuán)體。團(tuán)體。 新藥的臨床研究有其局限性：新藥的臨床研究有其局限性：發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)。發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期作用才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期作用才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。人和動(dòng)物的種族差異。人和動(dòng)物的種族差異。必要性意義意義o及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)（嚴(yán)重的、及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)（嚴(yán)重的、 罕見的、前所未有的、長(zhǎng)期毒性作用）。罕見的、前所未有的、長(zhǎng)期毒性作用）。o指導(dǎo)臨床合理、安全用藥。指導(dǎo)臨床合

17、理、安全用藥。o藥物評(píng)價(jià)。藥物評(píng)價(jià)。o新藥審批，上市后藥物進(jìn)行再審查。新藥審批，上市后藥物進(jìn)行再審查。o從中發(fā)現(xiàn)新的用途，老藥新用。從中發(fā)現(xiàn)新的用途，老藥新用。o及時(shí)淘汰有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品。及時(shí)淘汰有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品。檢測(cè)范圍有關(guān)新藥任何可疑的不良反應(yīng)。有關(guān)新藥任何可疑的不良反應(yīng)。明顯影響病人治療的不良反應(yīng)：可能危及生明顯影響病人治療的不良反應(yīng)：可能危及生命，可能致殘，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)。命，可能致殘，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)。特殊群體用藥：老年人特殊群體用藥：老年人, ,兒童兒童, ,孕婦、產(chǎn)婦。孕婦、產(chǎn)婦。罕見或尚未報(bào)道過的不良反應(yīng)。罕見或尚未報(bào)道過的不良反應(yīng)。藥物相互作用所致的不良反應(yīng)。藥物相

18、互作用所致的不良反應(yīng)。1.1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneous reporting systemspontaneous reporting system）：）：正式：指國家或地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處，專門委員正式：指國家或地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處，專門委員會(huì)或監(jiān)測(cè)中心。收集、整理、分析各處自發(fā)呈報(bào)上來的資料并負(fù)會(huì)或監(jiān)測(cè)中心。收集、整理、分析各處自發(fā)呈報(bào)上來的資料并負(fù)責(zé)反饋。責(zé)反饋。非正式：由醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑藥物不良反應(yīng)后向雜志投稿。非正式：由醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑藥物不良反應(yīng)后向雜志投稿。自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測(cè)范圍廣，藥物上市后即加入被監(jiān)測(cè)行列，自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測(cè)范圍廣，藥

19、物上市后即加入被監(jiān)測(cè)行列，沒有時(shí)間限制?？梢约霸绲玫骄?。沒有時(shí)間限制?？梢约霸绲玫骄?。缺點(diǎn)是資料偏差和漏報(bào)。缺點(diǎn)是資料偏差和漏報(bào)。 自發(fā)呈報(bào)率自發(fā)呈報(bào)率 1%10% 1%10%。監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)各國各國adrsadrs監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)1962年美國要求制藥公司向fda呈報(bào)adr報(bào)告；1964年英國藥物安全委員會(huì)和黃卡系統(tǒng)；1963年澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)和藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)及藍(lán)卡系統(tǒng)。1970年成立who藥品監(jiān)測(cè)中心（現(xiàn)名who國際藥品監(jiān)測(cè)合作中心，瑞典uppsala)我國于1989年衛(wèi)生部成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2.2.集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)： 是指在一定時(shí)間一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目

20、的詳細(xì)記是指在一定時(shí)間一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄藥物和藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況，以研究藥物不錄藥物和藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況，以研究藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。 重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensive hospital monitoringintensive hospital monitoring） ：病人病人源性（源性（patient-orientedpatient-oriented）和藥物源性（和藥物源性（drug-orienteddrug-oriented）監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。 重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensive medicines monitoringinte

21、nsive medicines monitoring）：）：一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè) 波士頓藥物監(jiān)測(cè)協(xié)作計(jì)劃（boston collaborative drug surveillance programme,bvdsp) 最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)19661966年開始，協(xié)作范圍一度擴(kuò)大到年開始，協(xié)作范圍一度擴(kuò)大到6 6個(gè)國家的個(gè)國家的1919家醫(yī)院。家醫(yī)院。確定了住院病人中確定了住院病人中adradr的發(fā)生率。的發(fā)生率。靜脈注射利尿酸引起胃腸道出血。靜脈注射利尿酸引起胃腸道出血。苯妥英鈉可使血尿素氮增高。苯妥英鈉可使血尿素氮增高。水合氯醛增加華法林的活性

22、。水合氯醛增加華法林的活性。肝素在婦女尤其是老年婦女更易引起出血。肝素在婦女尤其是老年婦女更易引起出血。監(jiān)測(cè)方法在監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究在監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究（anecdotal reportinganecdotal reporting）：）：向雜志投稿。少見的、獨(dú)特向雜志投稿。少見的、獨(dú)特的或嚴(yán)重的。的或嚴(yán)重的。（intensive event recordingintensive event recording）：）：即把不同時(shí)期、不即把不同時(shí)期、不同地域所報(bào)道的個(gè)例綜合起來，加以分析，總結(jié)規(guī)律。定量綜合評(píng)價(jià)。同地域所報(bào)道的個(gè)例綜合起來，加以分析，總結(jié)規(guī)律。定量綜合評(píng)價(jià)。（rec

23、ord linkagerecord linkage）：）：將發(fā)生于個(gè)人的事件如出生、死亡、將發(fā)生于個(gè)人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情況、處方等通過一種獨(dú)特方式聯(lián)結(jié)起來，從中發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件?；橐?、住院情況、處方等通過一種獨(dú)特方式聯(lián)結(jié)起來，從中發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。典型例子有牛津記錄聯(lián)結(jié)研究、對(duì)醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究典型例子有牛津記錄聯(lián)結(jié)研究、對(duì)醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究（compasscompass）、）、處方處方- -事件監(jiān)測(cè)（事件監(jiān)測(cè)（pempem）等。等。 （case- control studiescase- control studies）：）：是在人群中選擇是

24、在人群中選擇病例組（可疑藥物引起的不良反應(yīng)）和對(duì)照組，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較可疑藥物的暴病例組（可疑藥物引起的不良反應(yīng)）和對(duì)照組，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較可疑藥物的暴露率。多為回顧性研究。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系。露率。多為回顧性研究。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系。 （cohort studiescohort studies）：）：將固定人群分為藥物組和對(duì)照組，將固定人群分為藥物組和對(duì)照組，以觀察不良反應(yīng)的發(fā)生率。多為前瞻性研究。英國西米替丁的上市后監(jiān)測(cè)是個(gè)典型以觀察不良反應(yīng)的發(fā)生率。多為前瞻性研究。英國西米替丁的上市后監(jiān)測(cè)是個(gè)典型的例子。（誘發(fā)胃癌？增加死亡率？）的

25、例子。（誘發(fā)胃癌？增加死亡率？）牛津記錄聯(lián)結(jié)研究牛津記錄聯(lián)結(jié)研究19621962年開始，年開始，4311743117人。兩年內(nèi)獲得的資料：基本人口統(tǒng)計(jì)資料（人。兩年內(nèi)獲得的資料：基本人口統(tǒng)計(jì)資料（oxford oxford community healthcommunity health）；）；7070名開業(yè)醫(yī)生處方的影印件（計(jì)價(jià)局）；住院、生育、名開業(yè)醫(yī)生處方的影印件（計(jì)價(jià)局）；住院、生育、死亡的詳細(xì)資料（原始的牛津記錄）；診斷（診斷索引）。分析藥物與事件死亡的詳細(xì)資料（原始的牛津記錄）；診斷（診斷索引）。分析藥物與事件的相關(guān)關(guān)系。鎮(zhèn)靜藥的相關(guān)關(guān)系。鎮(zhèn)靜藥交通事故。交通事故。對(duì)醫(yī)療資助方案的

26、藥品分析和調(diào)查研究（對(duì)醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究（compasscompass）美國的醫(yī)療資助方案于美國的醫(yī)療資助方案于19721972年開始計(jì)算機(jī)管理，至年開始計(jì)算機(jī)管理，至19811981年達(dá)年達(dá)600600萬人。萬人。非甾體抗炎藥和胃腸道出血非甾體抗炎藥和胃腸道出血/ /磺胺與血小板減少磺胺與血小板減少/ /酚噻嗪與肝損害酚噻嗪與肝損害/ /口服避孕藥與膽口服避孕藥與膽石癥。石癥。處方處方- -事件監(jiān)測(cè)（事件監(jiān)測(cè)（pempem）英國英國19821982年開始。目前收集新上市藥物一年開始。目前收集新上市藥物一年內(nèi)所有的處方。年內(nèi)所有的處方。醫(yī)生病人藥房政府計(jì)價(jià)局藥品調(diào)研中心復(fù)印調(diào)查表

27、不良反應(yīng)的判斷不良反應(yīng)的判斷 疾病發(fā)生的時(shí)間性：開始用藥時(shí)間與可疑疾病發(fā)生的時(shí)間性：開始用藥時(shí)間與可疑adradr出現(xiàn)時(shí)間出現(xiàn)時(shí)間有無合理的先后關(guān)系。有無合理的先后關(guān)系。對(duì)其他致病因素的排除：可疑對(duì)其他致病因素的排除：可疑adradr能否用其它原因解釋。能否用其它原因解釋。其他有關(guān)文獻(xiàn)的支持：可疑其他有關(guān)文獻(xiàn)的支持：可疑adradr是否符合該藥已知的是否符合該藥已知的adradr類型。類型。撤藥反應(yīng)：停藥或減量后可疑撤藥反應(yīng)：停藥或減量后可疑adradr能否消失或減輕。能否消失或減輕。激發(fā)試驗(yàn)：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)。激發(fā)試驗(yàn)：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)。 病人過去的反應(yīng)史。病人過去的反應(yīng)史。

28、6要素項(xiàng)目是否不知道1以前有報(bào)告嗎？2用藥以后出現(xiàn)3停藥后是否減輕4再次給藥是否重現(xiàn)5能否用其他原因解釋6給安慰劑是否重現(xiàn)7血液濃度是否達(dá)中毒水平8增減劑量，反應(yīng)是否改變9過去是否有該藥反應(yīng)史10無客觀證據(jù)+1+2+2+2-1-1+1+1+1+10-10-1+2+100000000000000naranjio記分法 肯定：=9分 很可能：58分 可能：14分 可疑：22萬萬u/u/次次靜脈大劑量注射靜脈大劑量注射14001400u/u/日日腦脊液濃度腦脊液濃度8-108-10u uglu gabagad2藥源性周圍神經(jīng)炎藥源性周圍神經(jīng)炎 藥物引起的末梢神經(jīng)炎，藥物引起的末梢神經(jīng)炎，是肢體遠(yuǎn)端的

29、多發(fā)性神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為肢體是肢體遠(yuǎn)端的多發(fā)性神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性的感覺、運(yùn)動(dòng)和植物神經(jīng)障礙。引起遠(yuǎn)端對(duì)稱性的感覺、運(yùn)動(dòng)和植物神經(jīng)障礙。引起周圍神經(jīng)炎的藥物很多，常見的有氯霉素、鏈霉周圍神經(jīng)炎的藥物很多，常見的有氯霉素、鏈霉素、戒酒硫、素、戒酒硫、乙胺丁醇乙胺丁醇、金制劑、金制劑、異煙肼異煙肼、阿糖、阿糖胞苷、胞苷、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、普萘洛爾，痢特靈、秋水仙堿、普萘洛爾，痢特靈、呋喃西林、磺胺類、氟喹諾酮類、甲硝唑、冠心呋喃西林、磺胺類、氟喹諾酮類、甲硝唑、冠心寧、格魯米特、甲基麥角酸、肼苯噠嗪、甲喹酮、寧、格魯米特、甲基麥角酸、肼苯噠嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、

30、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。氨苯砜、依米丁、氯喹等。 氯碘喹啉為1933年問世的抗阿米巴蟲藥，60年代應(yīng)用廣泛。至60年代末，日本出現(xiàn)一種“斯蒙病”，癥狀有：劇烈腹痛，視功能障礙，運(yùn)動(dòng)麻痹，患者達(dá)7800人，死亡350人，曾誤認(rèn)為是傳染病，后找出原因，此系藥所致，停止使用后該病發(fā)病率降為零。氯碘喹啉和雙碘喹啉致亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘喹啉和雙碘喹啉致亞急性脊髓視神經(jīng)病 22g/g/日日 長(zhǎng)期使用長(zhǎng)期使用3藥源性錐體外系疾病藥源性錐體外系疾病 藥物引起錐體外系反應(yīng)比較常藥物引起錐體外系反應(yīng)比較常見，主要有帕金森綜合征（震顫麻痹綜合征）、

31、急性肌見，主要有帕金森綜合征（震顫麻痹綜合征）、急性肌張力障礙以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。多由吩噻嗪類、丁酰苯張力障礙以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。多由吩噻嗪類、丁酰苯類、利血平、胃復(fù)安等引起。類、利血平、胃復(fù)安等引起。4藥源性顱內(nèi)壓增高綜合征藥源性顱內(nèi)壓增高綜合征 視乳頭水腫、視覺障礙、視乳頭水腫、視覺障礙、嬰幼兒前囟隆起。腦脊液檢查正常、發(fā)展緩慢、可自行嬰幼兒前囟隆起。腦脊液檢查正常、發(fā)展緩慢、可自行緩解。喹諾酮類抗菌藥、維生素緩解。喹諾酮類抗菌藥、維生素a、腎上腺皮質(zhì)激素在治、腎上腺皮質(zhì)激素在治療過程中停服或減量時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)。療過程中停服或減量時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)。5藥源性癲癇藥源性癲癇 氯丙嗪、喹諾酮類抗菌藥、

32、抗腫瘤藥氯丙嗪、喹諾酮類抗菌藥、抗腫瘤藥（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。（五）藥源性血液疾病再生障礙性貧血：再生障礙性貧血：氯霉素氯霉素、抗腫瘤藥抗腫瘤藥巨幼紅細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶巨幼紅細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶的藥物的藥物-苯妥英鈉苯妥英鈉、氨甲喋呤、乙胺嘧啶、氨甲喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶甲氧芐啶、對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸等。等。溶血：溶血：g-6-pd缺乏患者缺乏患者-伯氨喹、磺胺、伯氨喹、磺胺、砜類砜類高鐵血紅蛋白血癥：硝酸甘油、利多卡因、非那高鐵血紅蛋白血癥：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹、維生素西丁、伯氨喹、維生素k等。等。（六

33、）藥源性胃腸道疾病因多數(shù)藥物口服，胃腸道是不良反應(yīng)最常見的部位因多數(shù)藥物口服，胃腸道是不良反應(yīng)最常見的部位之一，發(fā)生率在之一，發(fā)生率在20-40%。胃黏膜糜爛和潰瘍；小腸結(jié)腸炎癥、潰瘍和出血；胃黏膜糜爛和潰瘍；小腸結(jié)腸炎癥、潰瘍和出血；腸運(yùn)動(dòng)障礙；胰腺炎。腸運(yùn)動(dòng)障礙；胰腺炎。1.非甾體抗炎藥致胃腸黏膜出血和潰瘍。非甾體抗炎藥致胃腸黏膜出血和潰瘍。2.林可霉素，克林霉素致偽膜性腸炎。林可霉素，克林霉素致偽膜性腸炎。3.抗腫瘤藥抗腫瘤藥 （七）藥源性呼吸系統(tǒng)疾?。ㄆ撸┧幵葱院粑到y(tǒng)疾病支氣管哮喘、肺水腫、過敏性肺泡炎和肺支氣管哮喘、肺水腫、過敏性肺泡炎和肺纖維化、呼吸衰竭纖維化、呼吸衰竭 可能引起

34、支氣管哮喘的藥物可能引起支氣管哮喘的藥物：青霉素青霉素、頭孢菌素、紅霉、頭孢菌素、紅霉素、四環(huán)素類、灰黃霉素、氯霉素、鏈霉素、新霉素、多粘素、四環(huán)素類、灰黃霉素、氯霉素、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、呋喃妥因、右旋糖苷；菌素、呋喃妥因、右旋糖苷；阿司匹林阿司匹林、嗎啡、硫噴妥鈉、嗎啡、硫噴妥鈉、琥珀膽堿、乙酰半胱氨酸、噻嗪類、含碘造影劑、琥珀膽堿、乙酰半胱氨酸、噻嗪類、含碘造影劑、受體阻受體阻斷藥。斷藥。肺纖維化：肺纖維化：博萊霉素，胺碘酮，白消安，環(huán)磷酰胺博萊霉素，胺碘酮，白消安，環(huán)磷酰胺等。等。（八）藥源性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾?。ò耍┧幵葱赃\(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素-佝僂病佝僂病/骨軟化癥骨軟化癥

35、/骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 氟喹諾酮類氟喹諾酮類-損害幼兒的骨關(guān)節(jié)軟骨損害幼兒的骨關(guān)節(jié)軟骨他汀類調(diào)血脂藥他汀類調(diào)血脂藥-骨骼肌溶解骨骼肌溶解（九）藥源性代謝及水電解質(zhì)紊亂（九）藥源性代謝及水電解質(zhì)紊亂u血糖：血糖：糖尿病糖尿病- -糖皮質(zhì)激素類、噻嗪類利尿藥等。糖皮質(zhì)激素類、噻嗪類利尿藥等。低血糖低血糖- -降糖藥、普萘洛爾等。降糖藥、普萘洛爾等。u血脂：血脂：高脂血癥高脂血癥-受體阻斷藥（普萘洛爾、安替洛爾、受體阻斷藥（普萘洛爾、安替洛爾、 美多洛爾等）、噻嗪類利尿藥、雌激素等。美多洛爾等）、噻嗪類利尿藥、雌激素等。u血鉀：血鉀：低鉀血癥低鉀血癥 - -排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素、滲透性利尿排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素、滲透性利尿劑、氨基糖苷類、第一代頭孢菌素、胰島素；劑、氨基糖苷類、第一代頭孢菌素、胰島素；高鉀血癥高鉀血癥- -鉀鹽、庫存血液、留鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、鉀鹽、庫存血液、留鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等）、環(huán)孢菌素、血管緊張素氨苯喋啶等）、環(huán)孢菌素、血管緊張素轉(zhuǎn)