二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(全文)

1、二甲雙呱臨床應(yīng)用專家共識（全文）背景二甲雙弧自1957年問世，應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是當前全 球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個新型降糖藥物上市, 但二甲雙弧仍是在全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。二甲雙肌具 有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益 證據(jù)。無論對于血糖控制,還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，二甲雙肌都 有明確的臨床證據(jù)。因此，二甲雙呱已經(jīng)成為全球控制糖尿病的核心藥物。二甲雙月瓜在我國已經(jīng)有近20年的使用經(jīng)驗。1995年美國FDA正式批 準二甲雙弧用于治療2型糖尿病。2004年歐盟正式批準二甲雙弧用于治 療10歲以上兒童2型糖尿病。

2、國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議：無論對于 超重患者還是體重正常的患者,除非有腎損害的證據(jù)或風險，否則患者應(yīng) 從開始就使用二甲雙呱治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙肌，體 現(xiàn)了二甲雙呱在糖尿病治療中的基石地位。然而，在臨床實際工作中，仍有部分臨床醫(yī)生和患者對二甲雙弧的使 用（有效性、劑量、用法、安全性、療效與體重的關(guān)系等）存在認識誤區(qū)。 例如：因擔心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙呱的劑量優(yōu)勢；因擔心二甲雙弧 損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙弧治療中獲益 的患者錯失治療良機。為此，我們組織內(nèi)分泌臨床專家、藥學專家共同制訂二甲雙弧臨床 應(yīng)用專家共識,以指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者正確認識并合理使

3、用二甲雙呱。推薦意見和循證醫(yī)學證據(jù)分級表1主要推薦意見序a推薦內(nèi)容推薦級別、臨床使用時機時間1-1如果沒有禁忌證和不耐受，甲雙呱是治療2型糖尿病的首選藥物,且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中A1-2二甲雙弧不僅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用 藥,也適用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且療效和 不良反應(yīng)與患者的BMI無關(guān)A1-3二甲雙弧能夠有效降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿 病的風險，但是預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙呱的適應(yīng)證C二、作用機制2-1甲雙弧主要通過減少肝臟匍萄糖輸出和改善胰島素抵抗而降低血糖三、劑量與臨床療效3-1甲雙弧起效最小劑量500mg/d ,最佳有效劑量 2000mg/d ,成人最

4、大推薦劑量2550mg/do二甲雙弧 的療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)。在患者可以耐受的情況下，建 議逐漸加量至最佳有效劑®2000mg/d）以使患者血糖 達標并得到長期良好控制A3-2甲雙弧具有可靠的降糖療效，可使HbA1 c下降1 %2%（去除安慰劑效應(yīng)后）A3-3二甲雙弧可與其他任何非胰島素類降糖藥物聯(lián)合應(yīng) 用，單用二甲雙弧血糖控制不佳的患者，加用其他降糖藥 后可進一步獲得明顯的血糖改善A3-4一甲雙弧與胰島素聯(lián)合可以進一步改善血糖控制和 減少胰島素用量,并減少胰島素治療引起的體重增加B3-5二甲雙弧可與胰島素聯(lián)合治療1型糖尿病A四、特殊人群用藥4-1_甲雙弧可用于10歲及以上兒童,65

5、歲以上老年糖 尿病患者不推薦使用最大劑量B4-2二甲雙弧在患者血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應(yīng)避免使用B4-3通過估算腎小球濾過率(eGFR)水平調(diào)整一甲雙弧用 藥：eGFR>60ml/(min-1.73m2)Rj$全使用，eGFR 在 4560ml/(min-1.73m2)之間謹慎使用，eGFR< 45ml/(min1.73m2)停用B4-4腎功能正常患者，造影刖不必停用甲雙肌，但使用 對比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48-72 h ,復(fù)杳腎功能 正常后可繼續(xù)用藥；腎功能異常的患者，使用對比劑及全 身麻醉術(shù)刖48 h應(yīng)暫時停用甲雙弧，之后還需停藥 4872 h ,復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)

6、用藥A五、安全性5-1甲雙弧的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多出現(xiàn)在治 療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)。隨著治療時間的延 長，患者可以逐漸耐受或癥狀消失。小劑量起始，逐漸加 量,適時調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，可減少胃 腸道反應(yīng)A5-2二甲雙肌無肝腎毒性5-3目前尚無確切的證據(jù)證明二甲雙呱與乳酸酸中毒有 關(guān)。在掌握好禁忌證的前提下，長期應(yīng)用甲雙弧不增加 乳酸酸中毒風險B六、心血管益處6-1二甲雙月瓜具有明確的心血管保護作用。二甲雙呱的治 療可減少新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管 疾病的2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的風險A七、降糖外益處7-1二甲雙弧能夠改善脂肪合成與代謝，改善血脂

7、譜（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDL-C改變不明顯）C7-2二甲雙月瓜對NAFLD患者的肝臟血清學酶譜及代謝紊 亂均有顯著改善，但組織學改變不明顯C7-3甲雙弧沒有治療PCOS的適應(yīng)證，但可以提高 PCOS患者的雌一醇水平，改善多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律,誘 導(dǎo)排卵。二甲雙呱可作為PCOS合并2型糖尿病/IGT患 者，生活方式干預(yù)（一線治療）失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng) 用避孕藥（線治療）情況下的一種治療藥物C7-4甲雙弧的使用可能與2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的風C險下降相關(guān)推薦級別：A:強力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊; B :推薦。有較好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；C :

8、不作為常規(guī)推 薦。有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風險獲益比；D:不推薦。證 據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利表2循證醫(yī)學證據(jù)的分級證據(jù)等級證據(jù)來源I級按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可扉的RCT以及對其所做的系統(tǒng)性評價或Meta分析II級單個的樣本量足夠的RCT研究III級設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究IV級無對照的系列病例觀察V級專家意見、個條報道和臨床總結(jié)備注：證據(jù)等級標注于正文相應(yīng)證據(jù)后的括號中表3常見縮略語國際糖尿病聯(lián)盟IDF妊娠合并糖尿病GDM美國糖尿病學會ADA空腹血糖調(diào)節(jié)受損IFG美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會A ACE糖耐量異常IGT歐洲糖尿病硏究學會EASD糖化血紅蛋白HbA1c

9、英國國家健康與臨床優(yōu)化硏究所NICE二肽基肽酶IVDPP-4中華醫(yī)學會糖尿病學分會CDS胰高血糖素樣肽-1GLP-1美國糖尿病預(yù)防計劃DPP低密度脂蛋白膽固醇LDL-CEI3度糖尿病預(yù)防計劃IDPP高密度脂蛋白膽固醇HDL-C英國前瞻性糖尿病硏究UKPDS甘油二酯TG多囊卵巢綜合征PCOS體重指數(shù)BMI非酒精性脂肪肝NAFLD腎小球濾過率GFR一臨床地位1. 二甲雙月瓜為什么被推薦為治療2型糖尿病的一線首選用藥？二甲雙弧具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用有效降低2型糖 尿病患者的空腹血糖、餐后血糖，可以使HbA1c下降1 %2%1-3,可 使中國新診斷2型糖尿病患者的HbA1c降低1.8%

10、（可能含安慰劑效應(yīng)）, 且不受體重影響4。在相似的基線HbA1c條件下，最大有效劑量 （2000 mg/d）的二甲雙弧的降糖療效顯著強于其他口服降糖藥。二甲雙 弧單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血 糖改善6（1級）。二甲雙弧聯(lián)合胰島素可以降低血糖、改善血脂，同時減 輕胰島素引起的體重増加，減少胰島素用量7。二甲雙弧具有心血管保護 作用8,是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥 物9。二甲雙弧的長期治療與新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血 管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風險下降顯著相關(guān)10（1級）。二甲雙弧具有良好的安全性和耐受性，低血糖

11、的發(fā)生率低,胃腸道反 應(yīng)多為一過性。二甲雙呱不導(dǎo)致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥或 乳酸酸中毒風險11-13。與其他降糖藥物相比，二甲雙弧具有更好的成 本效益比14（1級）。如果沒有禁忌證,二甲雙月瓜是2型糖尿病藥物治療的首選藥物,且應(yīng) 一直保留在糖尿病治療方案中。2. 二甲雙月瓜是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥?回顧性和前瞻性的臨床硏究結(jié)果均顯示二甲雙呱在正常體重、超重、 肥胖的2型糖尿病患者中的療效相當，因此，體重不是是否使用二甲雙弧 治療的決定因素15-17（I級）。無論對于超重患者還是體重正常的患者， 國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙弧為治療2型糖尿病的首選用藥 3,9,

12、18,19103. 二甲雙弧是否能預(yù)防糖尿病？二甲雙弧是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二 甲雙弧能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風險,且具有良好 的耐受性和長期的有效性20。但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙弧的適 應(yīng)證。DPP硏究顯示二甲雙弧干預(yù)治療3年可使糖尿病的發(fā)生率降低31 % , 且在中年腹型肥胖的患者中干預(yù)效果最佳21（1級）。IDPP硏究顯示二甲 雙呱單獨或與強化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低發(fā)生糖尿病的危險 22（11級）。2012年IDF全球2型糖尿病指南推薦，預(yù)防糖尿病最好起始 選擇生活方式干預(yù),對于空腹血糖受損、年齡 60歲的肥胖人群，可給予 二甲雙

13、弧干預(yù)19。DPP硏究隨訪顯示生活方式干預(yù)組和二甲雙弧治療組 與安慰劑組相比，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率分別降低了 34%和18%23（1 級）。二、作用機制1. 二甲雙月瓜的降糖作用機制是什么？二甲雙弧治療糖尿病的作用機制包括：通過直接抑制肝臟的糖異生 降低空腹血糖24;通過提高外周組織（肌肉、月旨肪）對葡萄糖的攝取和 利用降低餐后血糖25;減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；通過抑制線粒體復(fù) 合物I和線粒體氧化磷酸化,減少ATP合成，激活A(yù)MPK,促進脂肪酸進 入線粒體進行脂肪酸P氧化，減少脂肪合成,從而減輕胰島素抵抗26; 改善胰腺胰島素敏感性,提高P細胞對血糖的應(yīng)答27,28;升高GLP-1 水平29。

14、2. 二甲雙弧是一種胰島素増敏劑嗎？Joslin糖尿病學將二甲雙肌歸為增敏劑一類30。胰島素抵抗是2 型糖尿病的主要病理生理特征之機體在胰島素抵抗的代償反應(yīng)是分泌 更多的胰島素，以維持正常的糖代謝。胰島素增敏劑通過改善胰島素抵抗, 増加胰島素刺激的葡萄糖利用，減少脂肪酸氧化代謝,抑制肝糖輸出。二 甲雙弧通過抑制肝糖原分解，降低肝糖異生，增強胰島素與外周組織胰島 素受體的親合力，促進葡萄糖的攝取和利用，改善組織對胰島素的敏感性。三、劑量與臨床療效1. 二甲雙弧的最小、最大及最佳使用劑量分別是多少？二甲雙弧的降糖效果與劑量（5002000mg/d）呈正相關(guān)關(guān)系， 500mg/d二甲雙弧可以降低Hb

15、A1 c0.6%（減去安慰劑效應(yīng)后，以下同）， 2000mg/d可以降低HbA1c2% ,且胃腸道反應(yīng)與1000mg或1500mg 無明顯差異1 （1級）。有關(guān)二甲雙弧的最大使用劑量:UKPDS研究中二甲雙呱強化治療劑量 中位數(shù)達到2550mg/d8,緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d31, 普通片推薦成人最大劑量為2550mg/d32。綜上所述，二甲雙肌起效的最小推薦劑量500mg/d ,成人最大推薦劑 量2550mg/d ,最佳有效劑量2000mg/do2. 二甲雙弧使用時應(yīng)如何調(diào)整劑量？二甲雙弧的劑量調(diào)整原則為"小劑量起始，逐漸加量"。開始時服用 500mg/d

16、或小于 1000mg/d , l2 周后加量至 1000 mg/d ,繼續(xù) 1 2 周加量1次，最佳劑量為2000mg/d（1000mgbid或?qū)?000mg/d的劑 量每日分三次服用）。二甲雙肌可在進餐時或餐后立即服用，緩釋劑型每日 1次,晚餐時或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案：建議起 始500mgbid如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，2周后可増加至1000mg bid。 可根據(jù)患者狀況個體化治療,每日總劑量15002550mg ,分23次服 用。注意事項：老年人及肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量，具體調(diào)整方 法詳見第四節(jié)中有關(guān)二甲雙弧在特殊人群的使用。3. 二甲雙

17、弧有哪些劑型?目前國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙弧普通片（250mg/片，500mg/ 片或850mg/片）、二甲雙弧緩釋片或膠囊（500mg/片或500mg/膠囊）、 二甲雙肌腸溶片或膠囊(250mg/片或250mg/膠囊)、二甲雙弧粉劑，以及 與其他口服降糖藥(如磺腺類藥物或DPP-4抑制劑)組成的復(fù)方制劑。4. 不同劑型二甲雙肌的療效有區(qū)別嗎？(1 )各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同： 普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片在從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片 和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放； (2)普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶

18、膠囊次之，緩釋片再次 之。因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、表觀半衰期等參數(shù)存 在一定的差異,多劑量給藥后的達穩(wěn)時間也不一致；(3)緩釋片/膠囊和腸 溶片/膠囊相對于晉通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的 用藥依從性33 ; (4)合格的藥物制劑,在相同的給藥劑量下，各種劑型之 間應(yīng)該具有生物等效性;(5)不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的大 樣本臨床硏究證實。5. 二甲雙弧單藥治療的降糖療效如何？項雙盲、安慰劑對照、劑量效應(yīng)硏究顯示,在減去安慰劑效應(yīng)后, 不同劑量的二甲雙弧單藥治療可使空腹血糖降低1.054.33mmol/L, HbA1c下降0.9%2.0%。另有硏究

19、顯示,二甲雙肌可使餐后血糖降 低2.58mmol/L340在中國新診斷2型糖尿病患者中，二甲雙弧可使 HbA1 c降低1.8%(可能含安慰劑效應(yīng))4(1級)。在新診斷的經(jīng)過短期胰島 素治療后的中國2型糖尿病患者中開展的隨機分組、前瞻性對照硏究結(jié)果 顯示,二甲雙M(2000mg/d)的療效與甘精胰島素的降糖療效相當35。6. 二甲雙弧聯(lián)合磺腺類藥物的療效如何?二甲雙月瓜可改善胰島素抵抗，降低肝糖輸出，磺腺類藥物可促進胰島 素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對2型糖尿病的病 理生理缺陷的特點。一項隨機、雙盲、平行對照研究36顯示，二甲雙呱 聯(lián)合格列本腺治療組比單用二甲雙呱或單用格列本

20、腺組能更好的控制空 腹血糖和HbA1co針對磺腺類藥物血糖控制不佳的患者治療18周后，格 列毗嗪/二甲雙弧復(fù)合制劑治療組的血糖達標率(HbA1c < 7.0%)為 36.3% ,分別是單用二甲雙肌治療組(8.9%)和單用格列毗嗪治療組(9.9%) 的4.1和3.7倍，同時可更好的控制空腹血糖37(1級)。在中國2型糖尿 病患者中開展的一項隨機、平行對照硏究38顯示,二甲雙弧聯(lián)合格列嗟 酮治療組的HbA1c降低幅度(1.7%)顯著高于二甲雙呱聯(lián)合阿卡波糖治療 組的HbA1c降低幅度(0.9%),且兩個治療組間低血糖、體重增加無顯著 差別。另有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究39顯示，在二甲

21、雙弧的 基礎(chǔ)上聯(lián)合含有格列本腺的中藥固定復(fù)方制劑與相同劑量的格列本腺相 比，降糖效果相當，但低血糖發(fā)生的風險顯著減低。7. 二甲雙弧聯(lián)合唾呼烷二酮類藥物的療效如何？對于嚴重胰島素抵抗,二甲雙弧聯(lián)合嚷哩烷二酮類藥物能更好的降低 HbA1cz顯著改善胰島功能和胰島素抵抗,且有劑量依賴性趨勢，但不良 反應(yīng)(體重增加、升高LDL-C)高于二甲雙呱單用組；羅格列酮/二甲雙弧的 復(fù)合制劑與單用二甲雙弧比較，復(fù)合制劑降低HbA1c和空腹血糖更顯著40,41,故在胰島素抵抗嚴重，且排除兩藥的使用禁忌證時，可考慮二甲 雙呱聯(lián)合嚷哩烷二酮類藥物的治療方案（I級）。8. 二甲雙弧聯(lián)合格列奈類藥物的療效如何？格列奈類

22、藥物屬于短效促胰島素分泌劑，與二甲雙弧聯(lián)用具有協(xié)同作 用。在新診斷的血糖水平較高（HbA1c水平接近11。0% ）的2型糖尿 病患者中瑞格列奈和二甲雙弧聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1c, 而低血糖發(fā)生率無顯著差異42。那格列奈聯(lián)用二甲雙弧和格列齊特聯(lián)用 二甲雙呱的降糖強度無明顯差別，但低血糖事件更少43,44（I級）。故在 二甲雙呱聯(lián)合磺腺類且低血糖發(fā)生風險較高時，可考慮選用二甲雙弧聯(lián)合 格列奈類藥物。另有硏究顯示,在二甲雙呱的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進 步降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖,并提高達標率,而不良事件的 發(fā)生率沒有顯著差異45。9. 二甲雙肌聯(lián)合o®苜酶抑制劑的

23、療效如何？二甲雙弧與咖苜酶抑制劑聯(lián)合,可兼顧空腹血糖和餐后血糖。超重的 2型糖尿病患者在二甲雙弧療效不佳時,加用阿卡波糖能更好的控制 HbA1c、空腹血糖和體重46。一項在中國2型糖尿病人群中的對照硏究 顯示,二甲雙弧和阿卡波糖聯(lián)用的降糖效果劣于二甲雙肌和磺腺類聯(lián)用 38。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng),聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸 不適。10. 二甲雙呱聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效如何？二甲雙弧聯(lián)合DPP-4抑制劑在降低空腹血糖、HbA1c、體重的幅度均 強于兩藥單用47,但是對心血管危險因素、低血糖、胃腸道作用無差別 48。二甲雙呱聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效與二甲雙弧聯(lián)合磺腺類藥物的降 糖療效

24、相當，但體重增加和低血糖發(fā)生的風險低于二甲雙弧聯(lián)合磺腺類藥 物49。由于DPP-4抑制劑上市時間較短，關(guān)于二甲雙呱和DPP-4抑制 劑的聯(lián)合用藥的療效和安全性,還需要更多的硏究驗證。11. r甲雙弧聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效如何？目前中國臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那 肽。在二甲雙肌治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑，可進一步降低空腹血 糖和HbA1c,血糖達標率更高，改善胰島P細胞功能，改善胰島素抵抗， 降低體重、收縮壓”無嚴重低血糖事件50-52（1級）。在我國2型糖尿病 人群中開展的隨機分組、對照性硏究顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙弧與格列美 腺聯(lián)合二甲雙弧相比降糖療

25、效相當,體重和血壓顯著降低，低血糖發(fā)生風 險顯著減少。但患者對利拉魯肽聯(lián)合二甲雙呱治療所導(dǎo)致的副作用的耐受 性更差。12. 二甲雙呱聯(lián)合胰島素的療效如何？二甲雙月瓜可以増強肝臟和肌肉組織的胰島素敏感性,因此在開始胰島 素治療的同時應(yīng)該繼續(xù)維持二甲雙弧治療。與胰島素單藥治療相比,二甲 雙呱聯(lián)合胰島素可進一步降低HbA1c ,減少胰島素用量，還可以減少使 用胰島素之后出現(xiàn)的體重増加53-56（1級）。一項隨機對照硏究57,入 組了接受胰島素單藥治療但HbA1c>7.0%的2型糖尿病患者，受試者隨 機接受胰島素單藥(n二31)或胰島素聯(lián)合二甲雙弧(n = 27)治療4個月。結(jié) 果顯示：二甲雙弧

26、聯(lián)合胰島素治療,在保證相同降糖療效的同時，可減少 胰島素用量，從而降低低血糖的發(fā)生風險。Yki-Jarvinen等58將96名 接受磺腺類藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機分為睡前胰島 素+二甲雙呱+安慰劑組、睡前胰島素+格列本腺+安慰劑組、睡前胰島素 +二甲雙弧+格列本腺和睡前胰島素+清晨胰島素組。治療1年后，睡前胰 島素+二甲雙弧組體重無明顯變化，而其他組的體重均有所增加,且與其 他組相比，睡前胰島素+二甲雙弧組HbA1c降幅最大，每日胰島素用量最 少，低血糖的發(fā)生率最低。13. 二甲雙弧是否應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達標時間?在5002000mg劑量范圍之間，二甲雙弧療效呈現(xiàn)劑量

27、依賴效應(yīng)， 且相比其他降糖藥物，二甲雙月瓜具有更好的成本效益比14(1級)。ADOPT 研究顯示,在新診斷的2型糖尿病患者中，二甲雙M(2000mg/d)單藥治 療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1 c水平維持在7%以下59。在一項 長達104周的對照臨床硏究中，與西格列汀(100mg/d)單藥治療相比，二 甲雙M(2000mg/d)單藥治療使受試者平均HbA1 c水平維持在7%以下的 時間增加了約24周60。因此，在患者可以耐受的情況下,使用單藥最 佳劑量(2000mg/d)的二甲雙弧治療不但可以使血糖控制盡早達標,并且 可使血糖得到更長時間的良好控制。如果出現(xiàn)可以耐受的不良反應(yīng)時，可 適當減

28、量；如果不能耐受，建議盡早更換其他降糖藥。14. 二甲雙弧可否用于正在接受胰島素治療的1型糖尿病患者?對于1型糖尿病患者可聯(lián)用二甲雙呱。臨床硏究發(fā)現(xiàn)其不僅能減少胰 島素用量，還可進一步降低血脂水平(與降低血糖無關(guān))，尤其是 LDL-C61;對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙 弧，可降低胰島素用量10%，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加62。 中國1型糖尿病診治指南也支持1型糖尿病在使用胰島素治療的前提下聯(lián) 用二甲雙弧63。15. 二甲雙月瓜的減重效果如何？二甲雙弧具有控制體重的作用。研究表明,新診斷2型糖尿病患者二 甲雙弧單藥治療16周可使正常(BMI18.523.9kg/

29、m2)、超重 (BMI 24.027.9kg/m2)、月巴胖(BMIn28kg/m2)患者的體重分別下降(可 能包含部分安慰劑效應(yīng))1.47kg、2.81kg、2.92kg4(I級)。磺腺類、格列 酮類和胰島素治療伴有顯著的體重增加，以二甲雙弧為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療減 輕上述藥物對體重增加的影響54,58,64 , HOME硏究證實，以二甲雙呱 為基礎(chǔ)聯(lián)合胰島素治療,體重少增加2.283.85kg54。四、特殊人群用藥1. 心衰是二甲雙弧的絕對禁忌證嗎？需要藥物治療的充血性心衰是二甲雙呱使用的禁忌證。但回顧性研究 顯示，二甲雙弧本身不會導(dǎo)致心衰，也不會對心衰患者造成不良影響65。 2014年ADA糖

30、尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙肌可用于病情 穩(wěn)定的充血性心力衰竭(CHF)患者18(V級)。2. 針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙弧?2013年IDF老年糖尿病指南和中國老年糖尿病診療措施專家共識都把 二甲雙呱作為一線首選用藥，對二甲雙呱的使用沒有具體年齡限制 66,67。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙月瓜治療既可以達到良好的降糖效 果,較少的低血糖風險對老年人有一定益處68,但需要定期監(jiān)測腎功能 （36個月檢查1次）。80歲以上患者（eGFR<45ml/（min173m2）除外）， 如掌握好適應(yīng)證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應(yīng)用二甲雙弧仍然 可取得良好效果58（1級）。

31、因此，年齡并非二甲雙肌治療的禁忌，但需要 監(jiān)測腎功能68。老年患者的eGFR在4560ml/（min-1.73m2）之間者z 二甲雙肌應(yīng)該減少劑量，如果eGFR < 45ml/（min-1.73m2）二甲雙肌貝懷 能使用69。適合我國CKD患者的eGFR評估公式70為： eGFRml/（min-1.73m2） = 175xScr-1.234（mg/dl）x8$-0.179 （女性x 0.79）。3. 二甲雙弧可否用于兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒？無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上2型糖尿病患兒，應(yīng)立即開 始給予生活方式干預(yù)，不達標者以二甲雙弧作為起始治療藥物71 。10歲 及以

32、上的糖尿病前期（IFG或IGT）患兒：經(jīng)3個月有效的生活方式干預(yù)（飲 食控制、150min/周運動，減輕體重5%10%）后，代謝異常指標仍無法 逆轉(zhuǎn),建議使用二甲雙弧治療，起始劑量SOOmgbid ,最大劑量 2000mg/d72（V 級）。二甲雙肌可用于10歲及以上的2型糖尿病的兒童或青少年，且最高劑 量不超過2000mg/d32,不推薦用于10歲以下的兒童73。4. 妊娠合并糖尿病患者如何使用二甲雙弧?有GDM史的女性發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲 雙呱以預(yù)防糖尿病，患者一旦妊娠，建議改用胰島素治療18,74(V級)。 二甲雙弧可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生

33、率75,76, 在控制孕婦體重和治療胰島素抵抗方面有優(yōu)勢,孕早期口服二甲雙弧沒有 增加胎兒重大畸形和新生兒并發(fā)癥的風險74。二甲雙呱在FDA妊娠期用 藥分級中為B類藥物18,74。但迄今，我國藥監(jiān)部門尚未批準二甲雙肌用 于妊娠婦女。5. 肝功能不全的2型糖尿病患者使用二甲雙弧應(yīng)注意哪些問題？二甲雙弧不經(jīng)過肝臟代謝,無肝臟毒性。目前肝功能不全患者使用二 甲雙弧的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建 議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應(yīng)避免使用二甲雙弧，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度 升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。6. 腎功能不全的2型糖尿病患者使用二甲雙弧應(yīng)注意哪些問題？二甲雙弧本身不會對腎

34、功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用 二甲雙呱的使用誤區(qū)。建議根據(jù)eGFR的水平調(diào)整二甲雙弧的使用：患者 eGFR二60ml/(min1.73m2)無需減量，eGFR4560ml/(min-1.73m2)時 減量,當 eGFR<45ml/(min-1.73m2)時停用77(V 級)。7. 患者造影或全身麻醉術(shù)前多長時間停用二甲雙弧?停用多長時間后 再行啟用?腎功能正?；颊?造影前不必停用二甲雙呱，但使用對比劑后應(yīng)在醫(yī) 生的指導(dǎo)下停用48-72 h ,復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能 異常的患者，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當暫時停用二甲雙弧,之 后還需停藥4872 h ,

35、復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥78-80（V級）。五、安全性1 二甲雙弧的禁忌證有哪些？腎功能障礙達到以下情況則禁用：血清肌酹水平>1.5mg/dl（132p mmol/L）（男性）,> 1.4mg/dl（124pmmol/L）（女性）,或 eGFR < 45ml/（min-1.73m2）3,32 ； （2）需要藥物治療的充血性心衰和其他嚴重 心、月市疾患；（3）嚴重感染和外傷、夕卜科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等; （4）已知對鹽酸二甲雙弧過敏；（5）急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無 昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；（6）酗酒者；（7）接受血管內(nèi)注射碘化對t匕劑者, 應(yīng)暫時停用；（

36、8）維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。2. 二甲雙弧有哪些常見不良反應(yīng)？常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部 不適及頭痛。這些副作用的發(fā)生往往見于藥物治療的早期,絕大多數(shù)患者 可耐受。隨著治療時間的延長，上述副作用可基本消失。小劑量開始，逐 漸增加劑量是減少治療初期副作用發(fā)生的有效方法。3. 二甲雙弧的胃腸道反應(yīng)與劑量有關(guān)嗎？如何處理?二甲雙弧引起的胃腸道反應(yīng)發(fā)生多出現(xiàn)在治療的早期（幾乎都發(fā)生于 前10周），多數(shù)患者隨舂治療時間的延長,可以逐漸耐受或癥狀消失。國 外報道，即使二甲雙呱較大劑量（1000mg/d）起始治療，其胃腸道反應(yīng)發(fā) 生率為28%1,在1000mg增至2

37、000mg/d時胃腸道反應(yīng)無明顯差異。 國內(nèi)報道二甲雙呱的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為15%36（1級）。如果增加二甲雙弧劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反應(yīng),可以降至之前較低的 劑量，耐受后可再嘗試增大劑量81。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道 癥狀。4. 二甲雙弧對維生素B12的吸收是否有影響？已有多項交叉橫斷面試驗及隨機對照研究顯示82-85,長期服用二甲 雙呱,可引起維生素B12水平的下降。其機制可能與以下因素有關(guān)：小 腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長,競爭性抑制維生素B12的吸收; 維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鉆胺素內(nèi)吞受體的相互作用；二甲雙弧 可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物鈣依賴性吸收（這種抑

38、制作用 可以通過補充鈣劑逆轉(zhuǎn)）86。二甲雙肌治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見， 如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。建議在長期使用二甲雙肌治療患者中適當 補充維生素B12。不建議在服用二甲雙呱的患者中常規(guī)監(jiān)測維生素B12的 水平。5. 二甲雙弧是否損傷肝腎？二甲雙弧主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，1224h大約可 清除90%。二甲雙呱腎清除率約為肌肝清除率的3.5倍，而且經(jīng)腎小管排 泄是二甲雙呱清除的主要途徑。因此，二甲雙弧本身對腎臟沒有損害28, 有硏究提示二甲雙弧可能具有腎臟保護作用87。二甲雙月瓜通過胃腸道吸收進行血液循壞，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合, 不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體

39、內(nèi)也不降解，而是直接作用 于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此二甲雙弧無肝 毒性,推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會造成肝損害。但肝功能 受損者使用二甲雙弧時應(yīng)謹慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的 清除能力。6如何看待二甲雙肌與乳酸酸中毒？目前尚無確切的證據(jù)支持二甲雙弧的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功 能正?；颊唛L期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風險。COSMIC硏究顯示，使用二 甲雙弧的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療無差異13(1級)。薈萃分析顯 示：在腎功能正常的患者,二甲雙肌不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙弧 發(fā)生乳酸酸中毒的幾率并不比其他口服降糖藥物高88。因二甲雙肌直接以

40、原形經(jīng)腎臟排泄，因此有腎功能損害時易發(fā)生二甲 雙呱與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會増加乳酸酸中毒風險。建議腎功能受損 (eGFR < 45ml/(minJ .73m2)和低氧血癥患者應(yīng)避免使用二甲雙呱7.二甲雙肌與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注？(1)下述情況建議密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙弧及/或相互作用的藥物 劑量：使用氨氯毗咪、地高辛、嗎啡、晉魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼 替丁、氨蘢喋唳、甲氧茉氨陀喘和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物, 其影響腎功能或二甲雙月瓜分布；(2)下述情況需密切監(jiān)測血糖:同時服用唾 嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩唾嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口 服避孕藥、苯妥

41、英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙阱 等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后,要密切注意低血糖的發(fā) 生洽并服用氯磺丙腺的患者在換用二甲雙肌的最初2周要密切監(jiān)測血糖， 氯磺丙腺在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖；(3)二甲雙弧有增加華法林的 抗凝血傾向；(4)樹脂類藥物(如蘇合香、血竭、乳香等)與二甲雙肌合用會 減少其吸收。六、心血管益處1. 二甲雙肌是否具有心血管保護作用？二甲雙弧通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基 礎(chǔ)和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用8(1級)。 UKPDS顯示：使用二甲雙肌的肥胖2型糖尿病患者的全因死亡風險相對 下降35% ,心肌梗死風險下降39%；UKPDS10年隨訪顯示：二甲雙 弧治療組大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有延續(xù)效應(yīng),且降低死亡和心 肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺腺類和胰島素10。REACH硏究結(jié)果提示：二甲 雙呱治療2年，全因死亡相對風險下降24%89。HOME