201x急性移植物抗宿主病的防治 (2)

1、精選ppt急性移植物抗宿主病的防治急性移植物抗宿主病的防治2013年9月精選ppt急性GVHD的防治n一般概念及發(fā)病機(jī)制n影響因素n診斷與鑒別診斷n預(yù)防n一線治療及療效判定n二線治療精選pptHLA配型與急性配型與急性GVHD的發(fā)生的發(fā)生020406080100% Grades 2-4 GVHDHLA-identical related1-Ag-mismatchedrelated2/3-Ag-mismatchedrelatedHLA-matchedunrelated1-Ag-mismatchedunrelatedAdapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997精

2、選pptInfection (16%)Other (29%)OrganFailure (6%)Primary Disease(33%)New Malignancy (1%)GVHD (15%)Infection (12%)Other (21%)Primary Disease (47%)GVHD (14%)Organ Failure (4%)New Malignancy (1%)精選pptGVHD發(fā)生的條件發(fā)生的條件移植物必須含有免疫活性細(xì)胞移植物必須含有免疫活性細(xì)胞受者必須表達(dá)供者沒(méi)有的組織相容性抗原受者必須表達(dá)供者沒(méi)有的組織相容性抗原( (主主要或次要要或次要) )受者必須無(wú)力發(fā)動(dòng)摧毀植入細(xì)

3、胞的相關(guān)反應(yīng)受者必須無(wú)力發(fā)動(dòng)摧毀植入細(xì)胞的相關(guān)反應(yīng) （Billingham，1966）精選pptGVHD的遺傳學(xué)基礎(chǔ)的遺傳學(xué)基礎(chǔ) n主要組織相容性抗原（主要組織相容性抗原（MHC） n次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原 （MiHA）n其它非其它非HLA基因基因 qKIR遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性 q細(xì)胞因子基因多態(tài)性細(xì)胞因子基因多態(tài)性 精選pptGVHD病理生理學(xué)的病理生理學(xué)的三個(gè)動(dòng)因三個(gè)動(dòng)因qGVHD是供者淋巴細(xì)胞對(duì)所遇到的來(lái)自宿主的是供者淋巴細(xì)胞對(duì)所遇到的來(lái)自宿主的“異物異物”作出的正常反應(yīng)，是一種過(guò)度的生理炎癥反應(yīng)作出的正常反應(yīng)，是一種過(guò)度的生理炎癥反應(yīng)q在在Allo-HSCT中，供者淋巴細(xì)

4、胞被輸入一個(gè)已有嚴(yán)重?fù)p中，供者淋巴細(xì)胞被輸入一個(gè)已有嚴(yán)重?fù)p害的宿主體內(nèi)。基礎(chǔ)疾病、移植前感染、預(yù)處理，均使害的宿主體內(nèi)?；A(chǔ)疾病、移植前感染、預(yù)處理，均使內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞發(fā)生了炎癥前改變內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞發(fā)生了炎癥前改變qGVHD的靶器官皮膚、腸道和肝臟（肺、骨髓、的靶器官皮膚、腸道和肝臟（肺、骨髓、）均）均廣泛暴露在細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)胞炎性分子之中，這些物質(zhì)廣泛暴露在細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)胞炎性分子之中，這些物質(zhì)可觸發(fā)并放大局部炎癥可觸發(fā)并放大局部炎癥 精選ppt 急性急性GVHD病理生理學(xué)：病理生理學(xué)：三個(gè)階段三個(gè)階段n細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)學(xué)說(shuō)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)學(xué)說(shuō)q組織損傷組織損傷 宿主細(xì)胞分泌炎性因子

5、宿主細(xì)胞分泌炎性因子q抗原遞呈抗原遞呈 供者供者T T細(xì)胞激活、增殖、分泌細(xì)胞激活、增殖、分泌 “細(xì)胞因子風(fēng)暴細(xì)胞因子風(fēng)暴” q效應(yīng)階段效應(yīng)階段 急性急性GVHDGVHD靶器官和組織損害靶器官和組織損害精選pptPathophysiology of acute graft-versus-host disease精選ppt主要靶器官n經(jīng)典靶器官q皮膚q肝臟q腸道n其他靶器官？q肺q骨髓q精選ppt精選pptnHSC, HPC?nCytokines?nNiche?qOsteoblastsqvascular endothelial precucers qOtherBone Marrow aGVHDS

6、hono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411Suppression of HematopoiesisCytopenia Delayed Immune recovery AnemiaSever infectionBleeding ComplicationsGVHD Targets: Bone marrow?精選ppt 重度重度aGVHD患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細(xì)胞減少，對(duì)造血刺激因子治患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細(xì)胞減少，對(duì)造血刺激因子治療反應(yīng)欠佳，治療上依賴(lài)成分輸血。療反應(yīng)欠佳，治療上依賴(lài)成分輸血。 aGVHD是造血功能低下的主要危險(xiǎn)因素，血小板減少是影響預(yù)

7、后的因素之是造血功能低下的主要危險(xiǎn)因素，血小板減少是影響預(yù)后的因素之一。一。aGVHD合并造血抑制者預(yù)后差合并造血抑制者預(yù)后差No GVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(one lineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%Non Relapse Mortality % GVHDCytopenia(one lineage)Bicytopenia PancytopeniaIncidence %36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNon Relapse Mortality %15.3%42.6%精

8、選ppt精選ppt15The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHDncGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent nHD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD nDonor CD8+ cell

9、s in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus nde novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development nDa

10、mage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCTWu Tao, et al. JI 2013精選ppt急性GVHD的危險(xiǎn)因素 供者方面因素受者方面因素精選ppt供者方面因素nHLA相合的程度（親緣/無(wú)關(guān)）：主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。n性別不同（女性男性）：H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見(jiàn)較嚴(yán)重GVHD的主要原因。n有妊娠(流產(chǎn))史或

11、輸血的女供男性，急性GVHD發(fā)生率較高，妊娠或輸血通過(guò)異基因抗原使女性供者致敏。n干細(xì)胞來(lái)源：急性GVHD發(fā)生程度從強(qiáng)至弱： 外周血移植骨髓移植臍血移植。精選ppt受者方面因素n年齡因素：受者年齡(包括供者年齡)越大，GVHD的發(fā)生率增加n感染因素：感染可觸發(fā)GVHD，細(xì)菌和皰疹類(lèi)病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反應(yīng)，受感染細(xì)胞可更強(qiáng)地表達(dá)HLA抗原n輸血因素：受者移植前反復(fù)多次輸血，急性GVHD風(fēng)險(xiǎn)增加n預(yù)處理方案：增強(qiáng)預(yù)處理的強(qiáng)度(特別是TBI)，急性GVHD發(fā)生率增高nGVHD的預(yù)防：預(yù)防方案、藥物種類(lèi)及用藥劑量均對(duì)GVHD有影響精選ppt精選ppt預(yù)防GVHDn清髓性預(yù)處理q

12、標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX與其等效qATG可包括在無(wú)關(guān)供者移植的預(yù)防方案中，可減少無(wú)關(guān)供者移植的cGVHD發(fā)生率、提高QOLEBMTELN recommendations， 2013精選ppt預(yù)防GVHDRICn標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案為CsA和MMF。qATG可減少無(wú)關(guān)供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其預(yù)防方案，劑量和用法同清髓性預(yù)處理nCsA：可予靜注或口服，劑量與清髓性移植相同。口服劑量為 12mg/kg/day，1d開(kāi)始，分2次, 1/12h。其余與清髓移植相同。nMMF：劑量為30mg/kg/d，分兩次口服，+1d起，劑量據(jù)毒性調(diào)整。同胞移植應(yīng)用1月，無(wú)關(guān)的

13、或不匹配供體移植應(yīng)用3個(gè)月。難治復(fù)發(fā)者可提早減量停藥。EBMTELN recommendations， 2013精選ppt22預(yù)防GVHD的免疫抑制藥物APCT naiveAgIL-1, TNFApoptosis Ag processing/presentationThalidomide, Chloroquine, Tresperimus T-cell receptorATG, OKT3， Visilizumab Co-stimulationATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L Early activationCyclosporine, Tacrolimus Late

14、activationSirolimus, Leflunomide IL-2 receptorDaclizumab, Basiliximab Cell cycleMethotrexate, Mycophenolate Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52）IL-2rIL-2 精選ppt體外或體內(nèi)T細(xì)胞去除（TCD）n體外TCD：成熟的T淋巴細(xì)胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細(xì)胞后能有效地預(yù)防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同時(shí)移植物排斥率和白

15、血病復(fù)發(fā)率上升。n體內(nèi)TCD：使用ATG或抗CD25單克隆抗體，通常用于無(wú)關(guān)供體移植或HLA單倍體相合移植GVHD的預(yù)防。但要注意免疫抑制劑有時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生。精選ppt診斷與預(yù)后標(biāo)志物1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL82、彈力素（Elafin），一種有抗菌作用的蛋白酶，可以作為皮膚GVHD的血漿標(biāo)志物3、再生胰島衍生蛋白3(REG3)，小腸內(nèi)一種抗細(xì)菌蛋白，可作為腸道GVHD的標(biāo)志物，可鑒別感染、預(yù)處理毒副作用，并且可以預(yù)測(cè)對(duì)激素的治療反應(yīng)，血漿濃度高提示激素耐藥。 . British J of Haematology. 160, 288302 (2013) 精選pptPlas

16、ma protein精選ppt急性GVHD臨床表現(xiàn)發(fā)生率：約40%（10%-80%）發(fā)生時(shí)間：通常在移植后100天內(nèi)發(fā)生主要靶器官：皮膚（81%）、肝臟（54%） 、胃腸道（50%）其他表現(xiàn)：發(fā)熱和造血功能不良等精選ppt 累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟皮膚GVHD(斑丘疹)：最常見(jiàn)和最早發(fā)生, HLA相合同胞移植發(fā)生中位天數(shù)20天腸道GVHD（腹瀉）：往往出現(xiàn)在皮膚 GVHD之后，常在1個(gè)月之內(nèi)發(fā)生 肝臟GVHD（黃疸）：出現(xiàn)相對(duì)較晚， 常在移植后30-40天之后出現(xiàn)主要靶器官表現(xiàn)精選ppt主要靶器官aGVHD的分期分期皮 膚肝臟腸道斑丘疹體表面積斑丘疹體表面積25%25%膽紅素：膽紅素

17、：343450mol/L50mol/L腹瀉量腹瀉量500 ml/500 ml/日日斑丘疹體表面積斑丘疹體表面積50%50%膽紅素：膽紅素：5151102mol/L102mol/L腹瀉量腹瀉量1000 ml/1000 ml/日日全身廣泛紅斑丘疹全身廣泛紅斑丘疹體表面積體表面積50%50%膽紅素：膽紅素：103103255mol/L255mol/L腹瀉量腹瀉量1500 ml/1500 ml/日日全身廣泛紅斑丘疹全身廣泛紅斑丘疹伴伴水皰或皮膚剝脫水皰或皮膚剝脫 膽紅素：膽紅素：255 mol/Lmol/L 大量腹瀉大量腹瀉伴腹痛，腸梗阻伴腹痛，腸梗阻精選ppt五、急性GVHD診斷及分度分度 皮膚 腸

18、道 肝臟生活能力(輕度)-0 00 0正常(中度)-輕度降低(重度)- -明顯降低(極重度) - -極度降低精選ppt急性GVHD的鑒別診斷n藥物副作用n感染性疾病精選ppt精選ppt急性GVHD的治療n急性GVHD的治療指征: 常定為度GVHD，但需全面考慮病情；通常認(rèn)為當(dāng)皮疹面積50%，或有肝臟、胃腸損害持續(xù)48小時(shí)或在24h內(nèi)迅速進(jìn)展，就應(yīng)開(kāi)始GVHD治療。精選pptn甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍(MP):(MP): MP MP是治療急性是治療急性GVHDGVHD的常用藥物，治的常用藥物，治療劑量從療劑量從1mg-20mg(kg1mg-20mg(kgd)d)均有使用均有使用，臨床多采用，臨床

19、多采用2mg(kg2mg(kgd)d)劑量并分劑量并分次次(1(1次次/6h-12h)/6h-12h)給予；通常與給予；通常與CsACsA聯(lián)用。聯(lián)用。一線治療精選pptMP 2mg/kg/d與與 MP 10mg/kg/d治療治療aGVHD，兩，兩者實(shí)際生存率無(wú)明顯差異者實(shí)際生存率無(wú)明顯差異精選ppt一線治療MP如何減藥H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226治療有反應(yīng)：治療有反應(yīng)：5天后劑量減半至1mg/kg；1mg/kg之后減藥：10-30天減半治療無(wú)反應(yīng)：治療無(wú)反應(yīng)：二線治療精選ppt一線治療激素如何減量n用多長(zhǎng)時(shí)間可以完成減量？n一項(xiàng)研究：30

20、例aGVHD經(jīng)強(qiáng)的松60mg/m2治療14天，隨機(jī)分配到“短”或“長(zhǎng)”周期減量組q短者用86天完成減量，強(qiáng)的松總量2,275 mg/m2 q長(zhǎng)者用147天完成減量 ，總劑量為6300 mg/m2n二組GVHD緩解的中位時(shí)間分為42天和30天（P0.01)n二組在減量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相關(guān)并發(fā)癥、前6個(gè)月住院天數(shù)及6個(gè)月生存率均相似ASBMT recommendations，2012精選ppt一線治療激素如何減量n激素減量的最佳速率尚未確定q減量過(guò)快aGVHD癥狀可能加重或復(fù)發(fā)q減量過(guò)慢可能增加激素相關(guān)毒副作用q在一個(gè)近3倍范圍的總激素劑量并未影響結(jié)果n減量應(yīng)在G

21、VHD表現(xiàn)明顯改善后盡快開(kāi)始n最初減量速率推薦為每3到5天減量0.2 mg/kg/dayn當(dāng)強(qiáng)的松劑量已減到20-30 mg/day后，減量應(yīng)放緩n最佳的減量策略有待于aGVHD的多中心臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行BMT CTN 0302和0802ASBMT recommendations，2012精選ppt一線治療合并用藥n甲強(qiáng)龍或強(qiáng)的松單獨(dú)使用，仍然是aGVHD標(biāo)準(zhǔn)的一線治療n激素結(jié)合其他免疫抑制劑的應(yīng)用，生存和療效數(shù)據(jù)均不支持需要合并用藥n多藥聯(lián)合治療應(yīng)限于精心設(shè)計(jì)的II期或III期研究n目前缺乏可靠的預(yù)后因素，無(wú)法準(zhǔn)確地識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的需要合并用藥的aGVHD病人ASBMT recommendations，2012精選ppt二線治療 n一線治療失敗定義： 激素治療3d后GVHD仍進(jìn)展； 7d后臨床癥狀無(wú)改善； 14d治療后僅見(jiàn)部分反應(yīng)。 精選