DIC病理生理解讀

1、凝血與抗凝血平衡紊亂凝血與抗凝血平衡紊亂 blood clotting and anticoagulated blood 病理生理教研室病理生理教研室 蔡明春蔡明春 目的要求 ?熟悉凝血機(jī)制及有關(guān)概念 掌握DIC的概念、原因與機(jī)制及其DIC時的功能代謝改變。 熟悉DIC的誘發(fā)因素、DIC的發(fā)生發(fā)展過程。 了解DIC的處理原則。 第一節(jié) 概述 ?血液凝固血液凝固 定義：定義：血液由流動的液體狀態(tài)變成不能流動的血液由流動的液體狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程。凝膠狀態(tài)的過程。 ?一系列凝血因子相繼酶解激活的過程一系列凝血因子相繼酶解激活的過程 凝血酶和纖維蛋白凝塊的形成凝血酶和纖維蛋白凝塊的形成

2、瀑布效應(yīng)瀑布效應(yīng) 一、機(jī)體的凝血功能 （一）凝血系統(tǒng)及其功能 XII XIIa XI XIa 外源IX 性IXa 凝TF PLT VIIIa VIIIa 血VIIa 系X Xa 統(tǒng) PLT Va V Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 血液凝結(jié)機(jī)制 （1 1）絲氨酸蛋白酶抑制物）絲氨酸蛋白酶抑制物 抗凝血酶抗凝血酶III :III :由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白。細(xì)胞分泌的一種糖蛋白。 抗凝血酶抗凝血酶IIIIII可以與可以與FIXaFIXa、FXaFXa、FXIaFXIa、FXIIa FXIIa 和和 凝血

3、酶分子中的絲氨酸殘基結(jié)合，凝血酶分子中的絲氨酸殘基結(jié)合，使凝血因子和凝血酶活性中心失活。肝素使凝血因子和凝血酶活性中心失活。肝素輔助因子。輔助因子。 肝素肝素：由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種粘多糖。粘多糖。 抗凝機(jī)制：抗凝機(jī)制： ? a. a.可與抗凝血酶可與抗凝血酶IIIIII結(jié)合，增強(qiáng)抗凝血酶結(jié)合，增強(qiáng)抗凝血酶 III III的抗凝作用。的抗凝作用。 b. b.還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子抑還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子抑 制物和其他抗凝物質(zhì)來抑制凝血過程。制物和其他抗凝物質(zhì)來抑制凝血過程。 （2 2）血栓調(diào)節(jié)蛋白蛋白質(zhì)）血栓調(diào)節(jié)蛋白蛋白質(zhì)C C

4、系統(tǒng)系統(tǒng) ?PCPC是在肝臟合成，凝血酶使其分解為一個是在肝臟合成，凝血酶使其分解為一個 1212個個氨基酸組成的活性肽氨基酸組成的活性肽 APCAPC。它可分解。它可分解FVaFVa、FVIIIaFVIIIa，使其滅活。，使其滅活。 TMTM是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一。結(jié)合凝血是內(nèi)皮細(xì)胞膜上凝血酶受體之一。結(jié)合凝血酶而降低其活性，同時大大加強(qiáng)了其激活酶而降低其活性，同時大大加強(qiáng)了其激活 PCPC的的作用。作用。 凝血酶原凝血酶原 凝血活性降低凝血活性降低 蛋白蛋白C C 滅活某些凝血滅活某些凝血因子因子 凝血酶凝血酶 活化蛋白活化蛋白C C 血栓調(diào)節(jié)蛋白血栓調(diào)節(jié)蛋白 阻礙凝血因子阻礙凝血因

5、子與血小板磷脂與血小板磷脂的結(jié)合的結(jié)合 內(nèi)皮細(xì)胞表面內(nèi)皮細(xì)胞表面 刺激纖溶刺激纖溶酶原激活酶原激活物的釋放物的釋放 蛋白蛋白C C與血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用與血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用 （3 3）組織因子途徑抑制物）組織因子途徑抑制物 ?TFPITFPI（Tissue factor pathway Tissue factor pathway inhibitorinhibitor），一種新發(fā)現(xiàn)的依賴的），一種新發(fā)現(xiàn)的依賴的組織因子復(fù)合物的抑制物組織因子復(fù)合物的抑制物。 由由VECVEC產(chǎn)生，主要作用是抑制產(chǎn)生，主要作用是抑制XaXa、VIIaVIIa。給動物給動物TFPITFPI，可防止，可防止TFTF和大腸

6、桿菌引起和大腸桿菌引起的的DICDIC。 纖溶系統(tǒng)作用機(jī)制 ?使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢。 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 纖維蛋白（原）纖維蛋白（原） 纖溶酶原纖溶酶原 XIIaXIIa、激肽釋放酶、激肽釋放酶 tPAtPA、uPA uPA 纖溶酶纖溶酶 纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 （FDPFDP） 各種組織各種組織 腎臟腎臟 EC EC 四、血管內(nèi)皮細(xì)胞在凝血、抗凝中的作用血管內(nèi)皮細(xì)胞在凝血、抗凝中的作用 正常內(nèi)皮細(xì)胞正常內(nèi)皮細(xì)胞 分泌抗凝纖溶物質(zhì)分泌抗凝纖溶物質(zhì) 內(nèi)皮細(xì)胞受損內(nèi)皮細(xì)胞受損 分泌組織因子、分泌組織因子、 凝血因子等凝血因子等 促凝作用促凝作用 抗凝作用抗凝作用 V

7、EC的調(diào)節(jié)（雙重作用） ? 1. VEC的抗凝作用：物理屏障，抑制pt活化聚集；產(chǎn)生和吸附抗凝物質(zhì)如TFPI、AT-和TM。 2. VEC的促凝作用：產(chǎn)生吸附凝血物質(zhì)，分泌粘附分子。 3. VEC對纖溶的作用；促纖溶(t-PA)，抑纖溶。 4. VEC對血管的作用：舒張血管，收縮血管。 第二節(jié) 凝血與抗凝血功能紊亂 ?一、血栓形成(自學(xué)) VEC損傷，血液凝固性增高，纖溶活性 降低，血液流變學(xué)改變。 二、止、凝血功能障礙（自學(xué)） 血液凝固性降低，纖溶功能亢進(jìn)。 三、彌散性血管內(nèi)凝血 第三節(jié) DIC Disseminated intravascular coagulation 由于某些致病因子的

8、作用，由于某些致病因子的作用， 凝血因子和血凝血因子和血小板被激活小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，凝血酶增加，大量促凝物質(zhì)入血，凝血酶增加，進(jìn)而微循環(huán)中形成廣泛的進(jìn)而微循環(huán)中形成廣泛的 微血栓微血栓。微血栓形成。微血栓形成中消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖溶中消耗了大量凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖溶功能增強(qiáng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的功能增強(qiáng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的 出血出血、休克休克、器官功能障礙器官功能障礙和和溶血性貧血溶血性貧血等臨床表現(xiàn)。是臨等臨床表現(xiàn)。是臨床常見的床常見的病理過程病理過程。 DIC常見病因 ?疾病類型 發(fā)生例數(shù) 百分?jǐn)?shù) ?感染性疾病 61 32.1 產(chǎn)科意外 34 17.9 急性

9、白血病 29 15.3 創(chuàng)傷手術(shù) 18 9.5 肝臟疾病 18 9.5 惡性腫瘤 17 8.9 其他 13 6.8 感染性疾病 ?細(xì)菌感染、敗血癥 病毒性肝炎 流行性出血熱 病理性心肌炎 腫瘤性疾病 ?消化系統(tǒng)消化系統(tǒng) 胰腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、肝癌、胃癌 血液系統(tǒng)血液系統(tǒng) 白血病 泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng) 前列腺癌、腎癌、膀胱癌 女性生殖系統(tǒng)女性生殖系統(tǒng) 絨毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宮頸癌、惡性葡萄胎 婦產(chǎn)科疾病 ?流產(chǎn) 妊娠中毒癥 子癇及先兆子癇 胎盤早期剝離 羊水栓塞 子宮破裂 宮內(nèi)死胎 腹腔妊娠 剖腹產(chǎn)手術(shù) 創(chuàng)傷及手術(shù) ?嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷 擠壓綜合征 大面積燒傷 前列腺、肝、 腦、肺、胰腺等

10、臟器大手術(shù)、器官移植術(shù)等 發(fā)病機(jī)制 凝血和抗凝平衡破壞凝血和抗凝平衡破壞! XII XI XIIa XIa 外內(nèi)源 IX 性IXa 凝TF PLT VIIIa VIIIa 血VIIa 系X Xa 統(tǒng) PLT Va V Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 源性凝血系統(tǒng) XII XI XIIa XIa 外內(nèi)源 IX 性IXa 凝TF PLT VIIIa VIIIa 血VIIa 系X Xa 統(tǒng) PLT Va V Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 源性凝血系統(tǒng) ( (一一) )組織損傷，激活外源性凝血系統(tǒng)組織損傷，激

11、活外源性凝血系統(tǒng) 不同的人體組織中組織因子的含量 組 織 含 量 （/mg） 10 肝 20 肌肉 50 腦 50 肺 胎盤2， 000 Tissue Factor 蛻膜2， 000 XII XI XIIa XIa 外內(nèi)源IX 性IXa 凝TF PLT VIIIa VIIIa 血VIIa 系X Xa 統(tǒng) PLT Va V Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 源性凝血系統(tǒng) （二）血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 膠原暴露，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；膠原暴露，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)； 膠膠 原原 固相激活固相激活 a （內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活）（內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活

12、） ?釋放組織因子，激活外源性凝血系統(tǒng)；釋放組織因子，激活外源性凝血系統(tǒng)； ?激活血小板激活血小板 ?損傷的損傷的EC抗凝功能障礙抗凝功能障礙 ?感染、內(nèi)毒素血感染、內(nèi)毒素血TF TF 內(nèi)皮細(xì)胞損傷為什么會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷為什么會導(dǎo)致 DICDIC？ 癥、癥、Ag-AbAg-Ab復(fù)合復(fù)合EC EC 物、持續(xù)缺血缺物、持續(xù)缺血缺膠原膠原 氧、酸中毒氧、酸中毒 暴露暴露 單核巨噬細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、PMNPMN和和( (或或)T)T淋淋巴細(xì)胞巴細(xì)胞 TNFTNF、IL-1IL-1、IFNIFN、PAFPAF、補(bǔ)、補(bǔ)體成分體成分C3aC3a、C5aC5a和和Q2 Q2 血小板的粘附、血小板的粘附、聚

13、集和釋放反聚集和釋放反應(yīng)，使凝血反應(yīng)，使凝血反應(yīng)加劇。應(yīng)加劇。 PF3 PF3 PF4 PF4 血小板 GP IIb/IIIa (IIb) ADP ADP 5-HT 5-HT TXA2 TXA2 血小板血小板 GP Ic/IIa (11) GP Ic/IIa (11) 纖維蛋白原纖維蛋白原 Or vWF 聚集聚集 GP IIb/IIIa GP Ia/IIa GP 1B/IX(IIb) (11) GPN or VI 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 粘粘 附附 層粘連蛋白層粘連蛋白 纖維粘連蛋白纖維粘連蛋白 膠原膠原 vWF 內(nèi)皮下組織內(nèi)皮下組織 血小板粘附、聚集的分子機(jī)制 血小板粘附在內(nèi)皮下膠原。血小板粘附在

14、內(nèi)皮下膠原。 在在ADP作用下，血小板變形作用下，血小板變形 血小板不可逆聚集并釋放血小板不可逆聚集并釋放 微血栓內(nèi)的血小板微血栓內(nèi)的血小板 XII XI XIIa XIa 外內(nèi)源IX 性IXa 凝TF PLT VIIIa VIIIa 血VIIa 系X Xa 統(tǒng) PLT Va V Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 源性凝血系統(tǒng) （三）血細(xì)胞大量破壞，血小板激活（三）血細(xì)胞大量破壞，血小板激活 釋放釋放ADP、TXA2等促凝物質(zhì)等促凝物質(zhì) 形成血小板團(tuán)塊形成血小板團(tuán)塊 粘附、聚集和釋放粘附、聚集和釋放 釋放釋放ADP 細(xì)胞膜磷脂細(xì)胞膜磷脂 誘導(dǎo)表達(dá)組織

15、因子誘導(dǎo)表達(dá)組織因子 XII XI XIIa XIa 外內(nèi)源IX 性IXa 凝TF PLT VIIIa VIIIa 血VIIa 系X Xa 統(tǒng) PLT Va V Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin 源性凝血系統(tǒng) （四）促凝物質(zhì)入血（四）促凝物質(zhì)入血 羊水羊水 脂肪栓子脂肪栓子 Prothrombin Thrombin 蛇毒蛇毒 胰蛋白酶胰蛋白酶 誘發(fā)因素 ?單核吞噬細(xì)胞功能受損單核吞噬細(xì)胞功能受損 嚴(yán)重肝功能疾病嚴(yán)重肝功能疾病 血液高凝狀態(tài)血液高凝狀態(tài) 微循環(huán)障礙微循環(huán)障礙 ?機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低 單核吞噬細(xì)胞功能受損單核吞噬細(xì)胞功

16、能受損 ?清除促凝物質(zhì)，如內(nèi)毒素、含清除促凝物質(zhì)，如內(nèi)毒素、含 TFTF的細(xì)胞碎的細(xì)胞碎片、片、Ag-AbAg-Ab復(fù)合物。復(fù)合物。 吞噬清除活化了的吞噬清除活化了的 凝血因子、纖維蛋凝血因子、纖維蛋 白、纖維蛋白單體、白、纖維蛋白單體、 FDPFDP和紅、白細(xì)胞和紅、白細(xì)胞 碎片等。碎片等。 見于長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、見于長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、 反復(fù)感染或嚴(yán)重肝病反復(fù)感染或嚴(yán)重肝病 嚴(yán)重肝功能疾病嚴(yán)重肝功能疾病 引起肝病的病因：肝炎病毒、引起肝病的病因：肝炎病毒、 Ag-AbAg-Ab復(fù)合復(fù)合物和某些藥物等可引起凝血系統(tǒng)激活。物和某些藥物等可引起凝血系統(tǒng)激活。 ?急性肝壞死時可釋放大量急

17、性肝壞死時可釋放大量 TFTF和溶酶體酶和溶酶體酶 ?（抗）凝血因子很多（抗）凝血因子很多 在肝臟產(chǎn)生和滅活，在肝臟產(chǎn)生和滅活， 嚴(yán)重肝病患者，維持嚴(yán)重肝病患者，維持 機(jī)體凝血、抗凝的平機(jī)體凝血、抗凝的平 衡能力低。衡能力低。 ?血液高凝狀態(tài)血液高凝狀態(tài) 原發(fā)性高凝狀態(tài)原發(fā)性高凝狀態(tài) 見于遺傳性見于遺傳性ATAT、PCPC缺乏癥等；缺乏癥等； ?繼發(fā)性高凝狀態(tài)繼發(fā)性高凝狀態(tài) 見于惡性腫瘤、白血病等。見于惡性腫瘤、白血病等。 ?妊娠后期或老年妊娠后期或老年 生理性高凝狀態(tài)。生理性高凝狀態(tài)。 ?酸中毒酸中毒 可使可使ECEC受損，肝素抗凝活性減弱，凝血活性和血小板受損，肝素抗凝活性減弱，凝血活性和

18、血小板聚集性增高，是嚴(yán)重缺氧聚集性增高，是嚴(yán)重缺氧( (如循環(huán)功能障礙如循環(huán)功能障礙) )時引起血時引起血液高凝狀態(tài)的重要原因。液高凝狀態(tài)的重要原因。 ?微循環(huán)障礙微循環(huán)障礙 休克等原因引起微循環(huán)障礙休克等原因引起微循環(huán)障礙時，微循環(huán)內(nèi)血流緩慢，血時，微循環(huán)內(nèi)血流緩慢，血液粘度增高，血流淤滯。紅液粘度增高，血流淤滯。紅細(xì)胞聚集，血小板粘附聚集。細(xì)胞聚集，血小板粘附聚集。加之在原始動因加之在原始動因(如菌血癥如菌血癥與內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素血癥)或嚴(yán)重缺氧、或嚴(yán)重缺氧、酸中毒和炎癥介質(zhì)作用下使酸中毒和炎癥介質(zhì)作用下使EC受損均有利于受損均有利于DIC的發(fā)生。的發(fā)生。 機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能降低機(jī)體纖溶系統(tǒng)

19、功能降低 ?高齡高齡 吸煙吸煙 妊娠后期妊娠后期 糖尿病患者糖尿病患者 臨床上不恰當(dāng)臨床上不恰當(dāng)?shù)厥褂美w溶功地使用纖溶功能抑制藥物能抑制藥物 ?分期 高凝期高凝期 消耗性低凝期消耗性低凝期 繼發(fā)性纖溶期繼發(fā)性纖溶期 凝血、凝血、激活，激活， 纖溶纖溶 凝血酶凝血酶? ? 系統(tǒng)系統(tǒng) 微血栓形成微血栓形成 血液凝血液凝固性固性 升高升高 凝血系統(tǒng)激活的同凝血系統(tǒng)激活的同 纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激 時纖溶系統(tǒng)也被激時纖溶系統(tǒng)也被激 活，纖溶酶大量生活，纖溶酶大量生 活；凝血因子和血活；凝血因子和血 成；成；FDPFDP產(chǎn)生；產(chǎn)生； 小板消耗；小板消耗； 降低降低 降低降低 血小板血小板? ?

20、 ? ? ，F(xiàn)g Fg ? ? ? ?, FDP, FDP? ?，3P3P試驗(yàn)陽試驗(yàn)陽性性 凝血酶時間延長凝血酶時間延長 血小板血小板? ?，F(xiàn)gFg? ? 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) 凝血時間凝血時間? ? 室檢室檢 凝血時間延長凝血時間延長 查查 血小板粘附性血小板粘附性? ? 3P3P試驗(yàn)陽性試驗(yàn)陽性 臨床表現(xiàn) ?出血 器官功能障礙 休克 貧血 出血 ?廣泛、多個部位廣泛、多個部位出血，不能用原出血，不能用原發(fā)疾病解釋；發(fā)疾病解釋； 常伴有常伴有DICDIC的其它的其它臨床表現(xiàn)，如休臨床表現(xiàn)，如休克等；克等； 常規(guī)的止血藥無常規(guī)的止血藥無效。效。 DIC出血的發(fā)生機(jī)制出血的發(fā)生機(jī)制 凝血物質(zhì)被消耗而減少； 繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)； FDP 的形成； 血管壁損傷。 器官功能障礙 ? DICDIC時，器官功能障礙主要由于時，器官功能障礙主要由于微血栓微血栓形成！形成！ ?累及臟器不同，可有不同的臨床累及臟器不同，可有不同的臨床表現(xiàn)表現(xiàn) 心肌心肌 肝肝 肺肺 腎臟腎臟 腦腦 休克 ?回心血量減少 心輸出量降低 外周血管阻力降低 DIC 凝血酶增多凝血酶增多 繼發(fā)性纖溶繼發(fā)性纖溶 纖溶酶增多纖溶酶增多 FXII激活激活 激肽釋放酶增多激肽釋放酶增多 激肽增多激肽增多 出血出血 微血栓形成微血栓形成 纖維蛋白纖維蛋白A肽肽B肽