肝臟缺血再灌注的損傷機制及和防治

1、肝臟缺血再灌注的損傷機制及和防治摘要：缺血再灌注損傷是Jennings第一次提出的，是指組織或器官在缺血后緊接 著得到血液供給，但是這時血液的供給不利于缺血的組織、器官的功能的恢復， 甚至加重了代謝的障礙、結(jié)構(gòu)的破壞。本文的肝臟缺血再灌注損傷是肝臟術(shù)后肝 功能異常、原發(fā)性肝移植無功能、肝衰竭的重要原因之一11,0肝臟缺血再灌注損 傷的后果往往取決于缺血時間的長短、 肝臟儲藏功能的強弱等12七目前。肝臟缺 血再灌注損傷是肝臟外科的研究熱點，普遍認為其病理機制是多種機制共同作用 的結(jié)果，防治主要是缺血預處理、藥物預處理和缺血后處理。1.1. 肝臟缺血再灌注損傷的機制肝臟缺血再灌注損傷的發(fā)生可能有局

2、部原因是由于肝臟缺血過程中的損傷， 另一局部原因是當缺血的肝臟得到血流再灌注時產(chǎn)生一系列損傷。研究指出，缺血再灌注使得肝細胞和kuffer細胞、中性粒細胞、肝賽狀隙內(nèi)皮細胞、貯脂細胞 等細胞之間發(fā)生相互作用。另外，血小板、補體也有參與。活化的細胞釋放大 量的促炎因子、脂質(zhì)炎性因子， 導致炎性介質(zhì)反響和細胞的凋亡。 損傷會使得肝 賽狀隙內(nèi)皮細胞被破壞，肝臟微循環(huán)障礙，進而加重肝臟微循環(huán)的缺血且導致肝 細胞再生受阻w。2.2. 肝臟缺血再灌注損傷與氧自由基研究指出，氧自由基在肝臟缺血再灌注損傷的時候發(fā)揮了較為重要的作用， 主要來源于kuffer細胞、中性粒細胞和黃喋吟氧化酶，主要包括超氧化物自由基

3、、氫氧根離子、過氧化氫等。氧自由基造成肝細胞損傷的機制主要是：通過對細胞膜磷脂雙分子結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)的氧化，改變細胞膜通透性及流動性，從而直接損傷肝 細胞；同時氧自由基損傷肝臟血管內(nèi)皮細胞， 特別是肝賽狀隙內(nèi)皮細胞，引起血 液中血小板以及粒細胞等在微血管中聚集， 阻礙肝臟微循環(huán)，氧自由基還可抑制 線粒體氧化磷酸化，使肝細胞供能減少。3.3.肝臟缺血與細胞內(nèi)鈣超載正常生理狀況下，細胞內(nèi)鈣濃度被胞外的鈣濃度低，但是肝臟缺血再灌注的 時候，細胞內(nèi)的鈣是超載的，這也是肝臟缺血再灌注主要的病理生理機制。細胞內(nèi)鈣超載造成肝細胞損傷主要是線粒體內(nèi)Ca+異常升高，線粒體內(nèi)高濃度的Ca2+使線粒體功能紊亂， 抑制AT

4、P合成并增加ATP消耗， 十擾線粒體氧化磷 酸化。細胞ATP的減少使Ce2+進一步潴留于細胞內(nèi)；鈣超載可激活鈣依賴性降解 酶，使得磷脂雙分子結(jié)構(gòu)中磷脂水解，十擾細胞膜的流動性；可激活Cs2+依賴蛋白酶，破壞細胞骨架結(jié)構(gòu)，導致細胞損傷，同時鈣超載促進氧自由基生成，加速 細胞損傷151151; ;鈣超載還可激活肝臟kuffer細胞，釋放大量蠹性介質(zhì)參與肝臟損傷。4 4.肝臟缺血再灌注損傷與 microRNAmicroRNAMicroRNA是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一類長度21-25nt的非編碼RNA可進行轉(zhuǎn)錄 后水平的基因調(diào)節(jié)，在細胞增生、凋亡、分化以及個體的發(fā)育中發(fā)揮重要的作用 。目前認為，肝臟缺血再灌

5、注損傷觸發(fā)了多種級聯(lián)放大的生理生化反響，其中大局部通過分子生物學的改變實現(xiàn)。研究證實microRNA在心臟缺血再灌注損傷中的關(guān)鍵作用，是控制心臟疾病的各個方面的。而且microRNA在缺血再灌注損傷中通過改變關(guān)鍵信號分子起效，使得microRNA可能成為治療靶點。研究說明，獨特的microRNA表達模式在肝臟缺血再灌注損傷中和缺血預處理過程中得到印 證，78種microRNA在肝臟缺血再灌注損傷前后表現(xiàn)出差異性。在Yu的研究 中，microRNA-223的表達與缺血再灌注損傷的程度呈正相關(guān)，且進一步推測其 調(diào)節(jié)基因可能與ACSL3EFNA1 RHOB相關(guān)。5 5.肝臟缺血再灌注的防治5.15.

6、1 缺血預處理缺血預處理是Murry等在1986年心肌缺血再灌注的過程中發(fā)現(xiàn)的，指長時間缺血再灌注之前，通過一次或幾次短暫且重復的缺血灌注， 可以增加缺血器 官對長時間缺血的耐受力，但是這個的作用機制目前尚未完全明確， 不過這種預 處理可降低肝臟缺血時ATP的降解，減少糖酵解中間產(chǎn)物和乳酸的堆積。缺血預 處理對大鼠肝移植的再灌注損傷保護作用在Yin等首次得到報道；另有研究2003年報道11011101了100例肝切除患者應用缺血預處理的臨床試驗，顯示缺血預處 理對第一肝門阻斷引起的肝臟缺血再灌注有保護作用。近年，人們對短暫缺血遠隔器官的潛在保護作用開始關(guān)注。遠處缺血預處理是指一個器官短暫缺血再

7、灌注可對遠隔器官的缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護作用。這種作用可能是通過在循環(huán)中釋放生化信使或激活神經(jīng)通路實現(xiàn)的。1993年科學家提出了遠程缺血預處理的概念11L指出遠程缺血預處理是一種全身性的現(xiàn)象，這 意味著一個器官或身體某部位的預處理將不同程度地保護其他所有器官。與經(jīng)典的缺血預處理相比，遠程缺血預處理更具有潛在臨床價值。Abu-Amara等1121建立的小鼠模型進一步驗證了遠程缺血預處理對缺血再灌注的限制作用，可以明顯降低血漿轉(zhuǎn)氨酶水平。5.25.2 藥物預處理藥物預處理是利用外源性生物活性物質(zhì)和轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的生理作用來增強組織對缺血再灌注的耐受性。通過肝臟缺血再灌注損傷的機制的了解，具有預處理作用的

8、藥物主要包括氧自由基活除劑、抗氧化劑、鈣拮抗劑、改善組織微循環(huán)、抑 制細胞因子以及增強細胞能力代謝的藥物。大局部肝臟手術(shù)的患者都伴有不同程 度的肝臟功能損害，但是上述藥物多具有肝臟蠹性，從而限制藥物對肝臟缺血再 灌注的損傷的預處理作用。腺苜蛋氨酸是存在于人體的一種生物活性物質(zhì)，作為甲基供體和生理性琉基化合物的前體以及多胺合成前物，參與體內(nèi)重要的生化反響11310近年來對腺苜蛋氨酸的研究發(fā)現(xiàn)，腺苜蛋氨酸對肝細胞有多重保護作用，包括抗自由基，抗細胞因子、炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定細胞膜的流動性，保護細胞骨架，增強Na+-K-ATP酶的活性等I14,o并且腺苜蛋氨酸能夠預防線粒體的損傷，從而防止線粒體氧化應激

9、和改善缺血引起的肝能量代謝障礙115,0腺苜蛋氨酸對腺苜的轉(zhuǎn)載，可改善熱缺 血供肝微循環(huán)，減輕肝臟缺血再灌注的損傷116,0谷胱甘肽是一種重要的自由基活除劑， 對肝臟缺血再灌注的損傷有抑制作用， 這可能與結(jié)構(gòu)中的琉基有關(guān)。谷胱甘肽在抗氧化、對抗脂質(zhì)過氧化物、營養(yǎng)代謝、 調(diào)節(jié)細胞的活動中起著重要的角色， 從而減輕細胞凋亡，保護肝臟缺血再灌注的 損傷。5.35.3 肝臟缺血再灌注損傷與缺血后處理缺血后處理是在組織器官缺血處理完成后，在恢復血液供給產(chǎn)生再灌注損傷 之前給予短暫的血液再灌注，有研究孩子出缺血后處理同樣能減輕缺血再灌注的 損傷117,117,0 0 缺血后處理通過短暫缺血及再灌注的循環(huán)，

10、減少氧自由基底物，從而 減少了氧自由基的生成11811181, ,由此可進一步得出缺血后處理是減少再灌注初期氧 自由基的釋放到達保護效應。缺血后處理是通過抑制氧自由基的爆發(fā)而抑制細胞 內(nèi)京+超載；抑制再灌注時中性粒細胞的激活、粘附、脫顆粒等作用二減輕組織 缺血再灌注損傷。6 6.展望全球范圍來講，原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，而且目前治療肝癌最 有效的方法是手術(shù)切除，而肝臟手術(shù)中常常要阻斷第一肝門，所以肝臟缺血再灌注損傷是肝臟外科不可防止的一種多細胞、多因子共同參與的病理生理過程，是 影響術(shù)后恢復和治療效果的重要因子。目前對肝臟缺血再灌注損傷機制研究有部 分進展，但是其機制本身也很復雜。不過

11、，目前有相當一局部研究是在microRNA層面上研究的，而在這一層面的研究中，肝臟缺血再灌注損傷的保護可以利用其 研究開發(fā)靶向藥物預防其損傷。參考文獻【1】Banga NR.Homer-Vanniaaskinkam S,Graham A,et al.Ischemic preconditioning intransplantation and major resection of the liverJ.Br J Surg,2005,92(5):528-538.【2】Belghiti J,Noun R,Malafosse R,et al.Continuous versus intermittent

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