華法林的正確使用及腎病患者使用華法林資料

1、華法林的正確使用及腎病患者使用華法林一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用2凝血因子 藥理作用機(jī)制活性 結(jié)合于磷脂表面1.KO-reductase- warfarin 敏感2.K-reductase -warfarin 相對(duì)抵抗 對(duì)抗維生素對(duì)抗維生素K67一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用8910n基因多態(tài)性已經(jīng)商品化的CYP2C9和 VKORC1n藥物和食物不是禁忌證需要調(diào)整劑量和加

2、強(qiáng)監(jiān)測(cè)11一、華法林是什么樣的藥物？一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效二、哪些因素影響華法林藥效? ?三、如何選擇華法林的劑量？三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用特殊情況的使用1213n治療過(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)。n如果INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開(kāi)始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。n華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日的劑量更為精確。nINR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20%，調(diào)整劑量后注

3、意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。劑量調(diào)整14一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用15nINR = 病人PT值（積）/正常PT均值（積） ISIn經(jīng)過(guò)ISI校正后，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果可比nISI代表當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室凝血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)，ISI反應(yīng)了某一凝血活酶對(duì)維生素K依賴(lài)蛋白凝血因子降低的反應(yīng)性。反應(yīng)越高，ISI越低。16INR最佳范圍INRINR 臨臨床事件床事件抗凝抗凝出血出血藥物藥物藥物藥物2.0 to 3.02.0 to 3.0治治療療窗窗17臨床情況INR檢測(cè)頻率在INR達(dá)到治療范圍2天內(nèi)1次/天 之后的

4、2周內(nèi)1次/2天 如果INR值持續(xù)穩(wěn)定1次/2周 或 1次/4周 如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)仍需重新密切監(jiān)測(cè)INR 長(zhǎng)期接受華法林治療的患者由于飲食變化，合并用藥，治療依從性差或酗酒根據(jù)實(shí)際情況決定檢測(cè)頻率 ACCPACCP華法林治療和管理指南華法林治療和管理指南華法林的監(jiān)測(cè)頻率18華法林的禁忌證下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療： n圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷 n明顯肝腎功能損害n中重度高血壓（血壓160/100 mmHg）n凝血功能障礙伴有出血傾向n活動(dòng)性消化性潰瘍n妊娠n其他出血性疾病19如何處理出血？較輕出血:如牙齦出血、皮膚淤點(diǎn) 可根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果減少華法林用量1/4-1/ 8。明顯出血：

5、如鼻衄、血尿可停用華法林1一2天。嚴(yán)重出血：如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血、眼底出血，必須停藥并立即靜注維生素K1，待出血停止后觀察，在選擇時(shí)機(jī)重新抗凝。危重病例應(yīng)使用新鮮冰凍血漿或凝血因子濃縮劑，以補(bǔ)充凝血因子。20INR 5 9 20減量或減量或停用一次停用一次停用停用1-2次次 VK1 1-2.5mg #VK1 2-5mg停用停用VK1 3-5mg 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血/嚴(yán)重過(guò)量嚴(yán)重過(guò)量 靜脈靜脈VK1（10mg）新鮮血漿或濃縮新鮮血漿或濃縮凝血酶原凝血酶原VK1/12小時(shí)小時(shí)*出血危險(xiǎn)因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用阿司匹林出血危險(xiǎn)因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用阿司匹林或

6、其他非甾體抗炎藥或其他非甾體抗炎藥#急診手術(shù)或拔牙，快速逆轉(zhuǎn)急診手術(shù)或拔牙，快速逆轉(zhuǎn) 21項(xiàng)目?jī)?yōu)點(diǎn)：項(xiàng)目?jī)?yōu)點(diǎn)：快速調(diào)整劑量，減少初快速調(diào)整劑量，減少初次用藥過(guò)于頻繁的抽血次用藥過(guò)于頻繁的抽血一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用24靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥（VTEVTE）深靜脈血栓深靜脈血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）動(dòng)脈血栓動(dòng)脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有無(wú)癥狀有無(wú)癥狀PEPE薈萃薈萃1975197519941

7、994年年1616個(gè)研究，個(gè)研究，NSNS合并腎靜脈血栓（合并腎靜脈血栓（RVTRVT）為）為21.4%21.4%，肺栓塞為，肺栓塞為14.0%14.0%膜性腎病并發(fā)膜性腎病并發(fā)RVTRVT：30% 30% 45%45%Cuy Rostoker,et al. Nephron 1995, 69: 20-28Cuy Rostoker,et al. Nephron 1995, 69: 20-28100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并發(fā)VTE；D-二聚體+：94.4%血栓部位例數(shù)(%)腎靜脈33下腔靜脈19生殖靜脈5髂靜脈2腘靜脈2肺動(dòng)脈栓塞17李世軍等，李世軍等，CNDT,2012;21

8、:29CNDT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2處血栓處血栓血栓部位MN并發(fā)血栓(n=43)FSGS并發(fā)血栓(n=11) 腎靜脈19（44%）0 腎動(dòng)脈0 1 下腔靜脈100 股靜脈22 腘靜脈22 PE94其它12張慶燕等，張慶燕等，CNDT,2010;19:413CNDT,2010;19:413； 張炯，張炯，CNDT,2010;19:401CNDT,2010;19:401原發(fā)性原發(fā)性 膜性腎?。ば阅I病（MNMN） 局性節(jié)段腎小球硬化（局性節(jié)段腎小球硬化（FSGSFSGS） 微小病變（微小病變（MCNMCN） 膜增殖性腎炎（膜增殖性腎炎（MPGNMPGN） IgAIgA

9、腎?。I?。↖gANIgAN）繼發(fā)性繼發(fā)性抗磷酯抗體綜合征抗磷酯抗體綜合征狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎糖尿病腎臟糖尿病腎臟腎臟淀粉樣變腎臟淀粉樣變?nèi)苎蚨景Y綜合征溶血尿毒癥綜合征壞死性血管炎壞死性血管炎NSNS患者均需評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性患者均需評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者：血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者：超過(guò)超過(guò)8 8周周NSNS不緩解，尤其原發(fā)病為不緩解，尤其原發(fā)病為MNMN嚴(yán)重嚴(yán)重NSNS：Alb20g/L,Alb16g/dl)(HB16g/dl)、纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥 NSNS復(fù)發(fā)，尤其復(fù)發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿復(fù)發(fā)，尤其復(fù)發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿 血漿血

10、漿AT IIIAT III低下（低下（20ug/dl0.5mg/L）抗凝是抗凝是VTEVTE最基本的治療，嚴(yán)重病例才溶栓最基本的治療，嚴(yán)重病例才溶栓疑診疑診VTEVTE，即應(yīng)給予抗凝，即應(yīng)給予抗凝首選首選LMWHLMWH（如擬溶栓，應(yīng)選普通肝素）（如擬溶栓，應(yīng)選普通肝素）推薦推薦24h24h內(nèi)開(kāi)始口服華法林內(nèi)開(kāi)始口服華法林監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，確?？鼓行ПO(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，確保抗凝有效足夠療程：至少足夠療程：至少3-6m3-6m，直至，直至NSNS緩解緩解去除誘因及原發(fā)病的治療去除誘因及原發(fā)病的治療內(nèi)科住院患者內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防的中國(guó)專(zhuān)家建議預(yù)防的中國(guó)專(zhuān)家建議American College of C

11、hest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid; 或達(dá)肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml手術(shù)或腎活檢24h后可使用LMWH推薦24h內(nèi)開(kāi)始口服華法令肝素靜脈注射：肝素靜脈注射：80U/Kg,或或5000U IV,后續(xù)以后續(xù)以18U/Kg/h或或1300U/h速度持續(xù)靜脈泵入速度持續(xù)靜脈泵入APTTAPTT延長(zhǎng)延長(zhǎng)1.5-2.51.5-2.5倍倍需皮下或靜脈注射給藥肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)

12、險(xiǎn)NS時(shí)血ATIII明顯下降時(shí)，抗凝療效降低指南推薦起始劑量指南推薦起始劑量5mg5mg，但國(guó)內(nèi)一般從，但國(guó)內(nèi)一般從3mg3mg開(kāi)始，開(kāi)始，視視INRINR值調(diào)整劑量值調(diào)整劑量治療初始聯(lián)合應(yīng)用治療初始聯(lián)合應(yīng)用LMWHLMWH至少至少5 5天，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)天，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值化比值(INR)(INR)穩(wěn)定并大于穩(wěn)定并大于2.02.0后（連續(xù)后（連續(xù)2 2天），天），可停用可停用LMWHLMWHCYP2C9CYP2C9和和V KORC1V KORC1的的多態(tài)性多態(tài)性造成造成華法林華法林劑量劑量個(gè)個(gè)體差異體差異大大可可以基因型為依據(jù)實(shí)現(xiàn)華法林的個(gè)體化治療以基因型為依據(jù)實(shí)現(xiàn)華法林的個(gè)體化治療INRINR

13、未達(dá)標(biāo)前應(yīng)每天監(jiān)測(cè)未達(dá)標(biāo)前應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INRINR，連續(xù)，連續(xù)2 2天天INRINR穩(wěn)穩(wěn)定在定在2 23 3后，每周監(jiān)測(cè)后，每周監(jiān)測(cè)2-32-3次持續(xù)次持續(xù)1-21-2周周如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測(cè)次數(shù)如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測(cè)次數(shù)INRINR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)次數(shù)可減少到值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)次數(shù)可減少到1 1次次/4/4周。周。如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)，仍需重新密切監(jiān)測(cè)如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)，仍需重新密切監(jiān)測(cè)INRINR382014年7月，發(fā)表在Am J Med的一項(xiàng)研究證實(shí)，同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的華法林使用者，其嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期進(jìn)行INR評(píng)估能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)。方法：2002年10月1日2008年9月

14、1日期間有不間斷接受華法林治療30天的情況。應(yīng)用Cox成比例風(fēng)險(xiǎn)回歸測(cè)量了抗生素使用30天內(nèi)的出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)人口特征、并發(fā)癥和使用的其他能與華法林產(chǎn)生相互作用的藥物進(jìn)行了校正。結(jié)果：總共22272名患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中的14078人使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素，8194人使用低風(fēng)險(xiǎn)抗生素。高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)抗生素中分別出現(xiàn)了93個(gè)和36個(gè)出血事件。使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素（風(fēng)險(xiǎn)比HR，1.48；95% CI，1.002.19）和阿奇霉素（HR，1.93；95% CI，1.133.30）與首要診斷為出血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。首要診斷或次要診斷中，TMP/SMX（HR，2.09；95% CI，1.453.02）、環(huán)

15、丙沙星（HR，1.87；95% CI，1.422.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95% CI，1.222.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95% CI，1.162.33）、克拉霉素（HR，2.40；95% CI，1.164.94）與嚴(yán)重出血事件相關(guān)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）改變常見(jiàn)；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并處方的314天內(nèi)進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)的患者的嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)降低（HR，0.61；95% CI，0.420.88）。結(jié)論：同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的華法林使用者，其嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期進(jìn)行INR評(píng)估能夠降低該風(fēng)險(xiǎn)。n華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化發(fā)揮抗凝作用n小劑

16、量起始，逐漸增加劑量n規(guī)律監(jiān)測(cè)INR保證抗凝治療有效且安全n抗凝治療同時(shí)應(yīng)避免出血并發(fā)癥n華法林是血栓栓塞性疾病長(zhǎng)期治療的首選n新型口服抗凝藥物可以部分替代華法林3940警惕華法林易導(dǎo)致腎損害警惕華法林易導(dǎo)致腎損害慢性腎臟疾病(CKD)患者具有一個(gè)相對(duì)較高的血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，長(zhǎng)期服用華法林患者在往往有多種合并癥，使他們具有患腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，華法林是CKD患者的常用藥物。過(guò)度抗凝有明顯的風(fēng)險(xiǎn)，最多見(jiàn)、最嚴(yán)重的是出血，出血并發(fā)癥在CKD患者中更常見(jiàn)，CKD患者抗凝發(fā)生出血的幾率通常是普通患者的2倍。在CKD患者中，嚴(yán)格遵循華法林狹窄的適應(yīng)癥更加困難。很明顯，過(guò)度抗凝造成的容量性失血可以

17、導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)。傳統(tǒng)上認(rèn)為單獨(dú)使用華法林并非是引起的腎損傷的原因。然而，最近一些華法林導(dǎo)致AKI的報(bào)道改變了這種觀點(diǎn)，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“華法林相關(guān)腎病”(WRN)。41美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，在高?；颊咧?，華法林相關(guān)腎病(WRN)是使用華法林治療中的常見(jiàn)并發(fā)癥，慢性腎臟病(CKD)可使WRN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加倍。論文發(fā)表于國(guó)際腎臟kidney International, 2011, 80(2):181雜志。 研究納入接受華法林治療的患者15258例，其中凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)3（有研究表明，CKD患者使用華法林是，INR3與血清肌酐快速升高級(jí)CKD快速進(jìn)展相關(guān))者4006例，檢測(cè)患者的血清肌酐水平，以評(píng)估華法林是否亦可引起非CKD患者發(fā)生WRN、相關(guān)危險(xiǎn)因素及轉(zhuǎn)歸。若INR3后的1周內(nèi)血清肌酐水平升高超過(guò)26.5 umol/L，則可定義為WRN。 結(jié)果為，在上述隊(duì)列中，WRN的總發(fā)生率為20.5%；其中，在CKD和非CKD患者中的發(fā)生率分別為33.0%和16.5%。除CKD外，已發(fā)生WRN的危險(xiǎn)因素有年齡、糖尿病、高血壓和心血管疾病。WRN患者的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)WRN者增加65.1%(兩組死亡率分別為31.1%和18.9%)。422015年5月，發(fā)表于A