Graves眼病的診斷與治療

1、 Graves眼病在眼病在Graves病中的發(fā)病率病中的發(fā)病率% Gravs病患者病患者Graves ophthalmopathy and quality of lifeLimitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolationPatients (%)TerweeWiersinga, TEM 2002Drexhage,Endocrinology 2006GO發(fā)生發(fā)展的危險因素發(fā)生發(fā)展的危險因素基因基因性別性別年齡年齡吸煙吸煙甲亢甲亢/甲減甲減放射線碘放射線碘吸煙能與吸煙能與IL-1協(xié)同

2、作用協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生刺激眼眶組織的脂肪生成成Cawood, JCEM 2007EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 (1)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 關(guān)于甲狀腺功能和關(guān)于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 (1)眼球運(yùn)動障礙眼球運(yùn)動障礙角膜外露角膜外露軟組織炎癥軟組織炎癥視神經(jīng)損傷視神經(jīng)損傷突眼突眼眼瞼攣縮眼瞼攣縮Courtesy of Dr. Petros PerrosBartalena &a

3、mp; Tanda, New Engl J Med 2009Atypical ocular features requiring orbital imagingFeatureExcludeMonolateral/asymmetrical exophthalmosOrbital tumors, vascular lesions, granulomatous lesions, etc.No present/past history of autoimmune thyroid diseaseAs aboveDiplopia as the only ocular manifestationMultip

4、le sclerosis, other neurological disordersExacerbation of diplopia at the end of the dayMyasthenia gravis (or ocular myasthenia)表表2 導(dǎo)致眼外肌肥大和導(dǎo)致眼外肌肥大和/或突眼的非或突眼的非Graves眼病原因眼病原因Cushing綜合征綜合征肥胖病肥胖病眶假瘤眶假瘤 特發(fā)性肌炎特發(fā)性肌炎眶蜂窩織炎眶蜂窩織炎眶淋巴瘤眶淋巴瘤腦膜瘤腦膜瘤白血病白血病 橫紋肌肉瘤橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細(xì)胞瘤，類癌）轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精

5、原細(xì)胞瘤，類癌）血管疾病（動靜脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）血管疾病（動靜脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）系統(tǒng)疾?。ǖ矸蹣幼?，肉瘤樣病，血管炎）系統(tǒng)疾病（淀粉樣變，肉瘤樣病，血管炎）Wegener氏肉芽腫氏肉芽腫嗜酸性肉芽腫嗜酸性肉芽腫囊腫囊腫Bartalena & Tanda, NEJM 2009單側(cè)突眼眼眶手術(shù)術(shù)前術(shù)后比較單側(cè)突眼眼眶手術(shù)術(shù)前術(shù)后比較Graves眼病的體征與癥狀眼病的體征與癥狀患者患者 (%)體征體征眼瞼攣縮眼瞼攣縮91突眼突眼62眼外肌功能障礙眼外肌功能障礙43視神經(jīng)損傷視神經(jīng)損傷 6癥狀癥狀眼痛眼痛30流淚流淚23復(fù)視復(fù)視19畏光畏光18視力模糊視力模

6、糊 8視力下降視力下降 2Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90急性急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀癥狀 無法解釋的視力減退無法解釋的視力減退 單眼或雙眼視物顏色強(qiáng)度或亮度改變單眼或雙眼視物顏色強(qiáng)度或亮度改變 突發(fā)眼球突發(fā)眼球“脫出脫出”（眼球半脫位）?。ㄑ矍虬朊撐唬┎∈肥敷w征體征 明顯角膜渾濁明顯角膜渾濁 視乳頭水腫視乳頭水腫Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9非急性非急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀癥狀 近近1-21-2月

7、出現(xiàn)畏光月出現(xiàn)畏光 嚴(yán)重的眼部異物感或沙礫感，經(jīng)人工淚液治療無好轉(zhuǎn)嚴(yán)重的眼部異物感或沙礫感，經(jīng)人工淚液治療無好轉(zhuǎn) 近近1-21-2月感到眼部或眼部后方疼痛月感到眼部或眼部后方疼痛 近近1-21-2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化 近近1-21-2月出現(xiàn)復(fù)視月出現(xiàn)復(fù)視體征體征 眼瞼攣縮眼瞼攣縮 眼瞼眼瞼/ /結(jié)膜異常水腫或充血結(jié)膜異常水腫或充血 因復(fù)視而引起頭部因復(fù)視而引起頭部傾斜傾斜Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9 Graves眼病的客觀與主觀臨床評估特點(diǎn)眼病的客觀與主觀臨床評估特點(diǎn)客觀特點(diǎn)客觀特點(diǎn) 瞼裂瞼裂 突眼突眼

8、 眼外肌功能眼外肌功能 角膜狀況角膜狀況 眼內(nèi)壓眼內(nèi)壓 視神經(jīng)功能視神經(jīng)功能主觀特點(diǎn)主觀特點(diǎn) 軟組織變化軟組織變化 主觀復(fù)視評分主觀復(fù)視評分 患者的自我評價患者的自我評價 復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)分級分級定義定義0無復(fù)視無復(fù)視I患者勞累后出現(xiàn)的一過性復(fù)視患者勞累后出現(xiàn)的一過性復(fù)視II向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復(fù)視向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復(fù)視III可被棱鏡糾正的持續(xù)復(fù)視可被棱鏡糾正的持續(xù)復(fù)視IV棱鏡無法糾正的持續(xù)復(fù)視棱鏡無法糾正的持續(xù)復(fù)視Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16

9、: 391-407 GO的活動度和嚴(yán)重性的活動度和嚴(yán)重性Wiersinga, TEM 2002GO臨床活動度評分臨床活動度評分 (CAS) 自發(fā)的眼球后疼痛自發(fā)的眼球后疼痛 眼球活動后疼痛眼球活動后疼痛 眼瞼紅斑眼瞼紅斑 結(jié)膜充血結(jié)膜充血 球結(jié)膜水腫球結(jié)膜水腫 淚阜水腫淚阜水腫 眼瞼水腫眼瞼水腫Mourits, 1989, revised in 1992CAS 3 = 活動性活動性 GOGraves眼病輕至中重度分級眼病輕至中重度分級分級分級眼瞼攣縮眼瞼攣縮軟組織軟組織突眼突眼復(fù)視復(fù)視角膜外露角膜外露輕度輕度2 mm輕度受累輕度受累2 mm中度至重中度至重度受累度受累3 mm非持續(xù)或非持續(xù)或持

10、續(xù)性持續(xù)性輕度輕度Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008EUGOGO推薦的推薦的GO嚴(yán)重度的分級嚴(yán)重度的分級 (IV, C)威脅視力威脅視力GO甲狀腺疾病相關(guān)的視神經(jīng)病甲狀腺疾病相關(guān)的視神經(jīng)病(DON) 和和/或角或角膜損傷，立即干預(yù)治療是很有必要的。膜損傷，立即干預(yù)治療是很有必要的。中重度中重度GOGO尚未影響視力，但是對尚未影響視力，但是對QoL有很大影有很大影響，以評估外科手術(shù)或免疫抑制治療的風(fēng)響，以評估外科手術(shù)或免疫抑制治療的風(fēng)險險輕度輕度 GOGO 對對QoL影響很小，無法充分證實外科影響很小，無法充分證實外科手術(shù)治療或免疫抑制治

11、療風(fēng)險的必要性手術(shù)治療或免疫抑制治療風(fēng)險的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 GO患者患者改善甲狀腺功能改善甲狀腺功能力勸戒煙力勸戒煙?？漆t(yī)院就診?？漆t(yī)院就診局部檢查局部檢查鼓勵患者鼓勵患者 輕度輕度中至重度中至重度威脅視力威脅視力局部檢查局部檢查等待等待-觀察觀察康復(fù)手術(shù)康復(fù)手術(shù) (必要時必要時)穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動有活動有活動無活動無活動糖皮質(zhì)激糖皮質(zhì)激素治療素治療(+/- 眶放眶放療療)立即減壓手術(shù)立即減壓手術(shù)療效欠佳療效欠佳 (1-2 周周)仍有活動仍有活動病情進(jìn)展病情進(jìn)展穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動康復(fù)手術(shù)康

12、復(fù)手術(shù)康復(fù)手術(shù)康復(fù)手術(shù)糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激糖皮質(zhì)激素治療素治療(+/- 眶放眶放療療) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008Box 11. 輕度輕度GO的治療的治療 輕度輕度GO很少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，風(fēng)險大于療效很少應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，風(fēng)險大于療效(IV, C) 輕度輕度GO患者大多數(shù)更適合繼續(xù)密切觀察病情變化患者大多數(shù)更適合繼續(xù)密切觀察病情變化 (IV, C) 少數(shù)輕度少數(shù)輕度GO患者生活質(zhì)量會被深深影響，從而證明應(yīng)用患者生活質(zhì)量會被深深影響，從而證明應(yīng)用中重度中重度GO治療方法是有必要的治療方法是有必要的 (IV, C)Ba

13、rtalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008威脅視力威脅視力GO (DON)的治療的治療 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(GCs)治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實治療與外科眶內(nèi)減壓手術(shù)是唯一被證實治療治療DON有效的有效的 方法方法(III, B) 靜脈糖皮質(zhì)激素靜脈糖皮質(zhì)激素(iv GCs)是治療是治療DON的一線用藥的一線用藥(III, B) 如果糖皮質(zhì)激素治療如果糖皮質(zhì)激素治療1-2周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的副作用，應(yīng)及時行眶內(nèi)減壓手術(shù)副作用，應(yīng)及時行眶內(nèi)減壓手術(shù) (IV, C) 糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在?？浦委熤行?/p>

14、由專業(yè)人糖皮質(zhì)激素治療與減壓手術(shù)均應(yīng)在?？浦委熤行挠蓪I(yè)人員進(jìn)行員進(jìn)行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008中重度中重度GO的治療的治療 已確立的治療方法已確立的治療方法 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 眶部放射線治療眶部放射線治療 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療糖皮質(zhì)激素聯(lián)合眶部放射線治療 非公認(rèn)的治療方法非公認(rèn)的治療方法 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素 免疫球蛋白靜點(diǎn)免疫球蛋白靜點(diǎn) 生長抑素類似物生長抑素類似物 抗氧化劑抗氧化劑 細(xì)胞抑制因子細(xì)胞抑制因子 利妥昔單抗利妥昔單抗口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較口服與靜脈糖皮質(zhì)激素治療療效的比較N.

15、 of patientsMarcocci, JCEM 2001口服與靜點(diǎn)糖皮質(zhì)激素治療的比較口服與靜點(diǎn)糖皮質(zhì)激素治療的比較%Kahaly, JCEM 2005近期近期5例關(guān)于眶放射治療評價的研究例關(guān)于眶放射治療評價的研究Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004Responders (%)眶放射治療眶放射治療GO的長期安全數(shù)據(jù)資料的長期安全數(shù)據(jù)資料作者作者患者數(shù)患者數(shù)隨訪隨訪(年年)白內(nèi)障白內(nèi)障癌癥癌癥視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變Marcocci20411(5-25) 無增加無增加NoDM+AH: 1/7AH: 1/31

16、DM: 0/11Wakelkamp15711 (+3)無增加無增加No確切病變確切病變: 5 (3 with DM)Robertson423NANA3 (2 with AH + 邊緣邊緣 DM)AH: 高血壓高血壓 ; DM: 糖尿病糖尿病口服糖皮質(zhì)激素與眶放射治療聯(lián)合療法比口服糖皮質(zhì)激素與眶放射治療聯(lián)合療法比單一一種治療方法更有效單一一種治療方法更有效眼病指數(shù)Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991治療治療GO的新療法的新療法靶目標(biāo)靶目標(biāo)藥物藥物T-淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿侖珠單抗阿侖珠單抗)CTLA-4 抗原抗原CTL

17、A-4 Ig (阿巴他塞阿巴他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗劑拮抗劑細(xì)胞白介素細(xì)胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA)細(xì)胞白介素細(xì)胞白介素-1IL-1 受體拮抗劑受體拮抗劑 (阿那白滯素阿那白滯素)腫瘤細(xì)胞壞死因子腫瘤細(xì)胞壞死因子-a英夫利昔單抗英夫利昔單抗,阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗,依那西普依那西普B-淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞CD20 Mab (利妥昔單抗利妥昔單抗)生長抑素受體生長抑素受體生長抑素類似物生長抑素類似物IGF-1 受體受體, TSH 受體受體?生長抑素類似物生長抑素類似物? ?甲狀腺全切甲狀腺全切?氧化損傷氧化損傷抗氧化劑抗氧化劑TNF-,

18、 IL-1與與anti-cytokines對眶成纖維細(xì)胞的影響對眶成纖維細(xì)胞的影響Cawood, EJE 2006TNF-, IL-1與與anti-cytokines對脂肪生成的影響對脂肪生成的影響Cawoood, EJE 2006依那西普依那西普(TNF-拮抗劑拮抗劑)治療治療GO:一個初步研究一個初步研究Paridaens, EYE 2005 10例輕中度例輕中度GO患者患者 依那西普依那西普25 mg 每周兩次，療程每周兩次，療程12周周 隨訪隨訪: 18個月個月 -2.4 (60%)-1.4 (24%) 平均突眼程度無差異平均突眼程度無差異 60% 中度受試患者癥狀有顯著改善中度受試患

19、者癥狀有顯著改善 3例患者例患者GO加重加重利妥昔單抗利妥昔單抗 嵌合體單克隆抗體抗嵌合體單克隆抗體抗CD20抗原抗原 (主要在主要在B細(xì)胞表面表達(dá)細(xì)胞表面表達(dá)) 影響影響: CD20+ B細(xì)胞減少細(xì)胞減少 可能的機(jī)制可能的機(jī)制: 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性; 抗體依賴的細(xì)胞毒性抗體依賴的細(xì)胞毒性; 誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)凋亡 應(yīng)用應(yīng)用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血細(xì)胞自身免疫性血細(xì)胞減少癥減少癥, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡, Wegeners肉芽腫病肉芽腫病, 特發(fā)性膜特發(fā)性膜性腎小球腎炎性腎小球腎炎, 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,天皰瘡天皰瘡,

20、多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化利妥昔單抗治療利妥昔單抗治療GO: 一例開放的非隨機(jī)試驗一例開放的非隨機(jī)試驗突眼突眼用藥前用藥前用藥后用藥后CAS用藥前用藥前用藥后用藥后TRAb用藥前用藥前用藥后用藥后復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)利妥昔單抗利妥昔單抗(n=7)22.4 20.9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(n=20)22.6 22.1*4.1 2.0* 16.3 9.3*2/20P (ANOVA) 利妥昔單抗利妥昔單抗vs 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素: *NS, *0.05Salvi, EJE 2007生長抑素受體表達(dá)于生長抑素受體表達(dá)于GO的的眶成纖維細(xì)胞與淋巴細(xì)胞眶成纖維細(xì)胞與淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞Pasquali, 2000 & 2002奧曲肽白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白對臨床活動奧曲肽白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白對臨床活動度評分度評分(CAS)及其它眼部參數(shù)及其它眼部參數(shù)Dickinson, JCEM 2004 最近隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長抑素類似物治療最近隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長抑素類似物治療GO 能夠結(jié)合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物能夠結(jié)合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例如例如, SOM230)療效可能會更好療效可能會更好Bartalena, JCEM 2004生長抑素類似物生長抑素類似物SO