瑞格非尼說明書

1、西藥 腫瘤用藥 抗腫瘤藥 抗信號轉(zhuǎn)導藥 編輯時間：2012修改時間：2012-11-08【特別警示】本藥可引起嚴重肝毒性， 在接受治療前和治療期間應監(jiān)測患者肝功能。如患者出現(xiàn)肝毒性，根據(jù)其嚴重程度和持續(xù)時間采取適當措施，包括暫停給藥、降低劑量和停藥。（FDA藥品說明書-瑞格非尼片）【藥物名稱】中文通用名稱：瑞格非尼英文通用名稱：Regorafenib其他名稱：Stivarga?！舅幚矸诸悺课魉?腫瘤用藥 抗腫瘤藥 抗信號轉(zhuǎn)導藥【臨床應用】CFDA說明書適應癥尚未收集到相關資料。其他臨床應用參考用于治療接受過含有氟喀咤、奧沙利鉗和伊立替康的化療、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和抗表皮生長因子受體

2、（EGFR）（KRAS野生型）治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 （CRC）患者。（FDA批 準適應癥）【用法與用量】國外用法用量參考成人,常規(guī)劑量轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1.口服給藥 以28日為一療程，前21日一次160mg, 一日1次。持續(xù)用藥直至出現(xiàn)疾病進 展或不能耐受的毒性。腎功能不全時劑量不建議輕度腎損害肌酎清除率為60-89ml/(min 1.73m2)患者調(diào)整劑量。 ,肝功能不全時劑量不建議輕度(Child-Pugh A級)或中度肝損害(Child-Pugh B級)患者調(diào)整劑量。 ,毒性狀態(tài)時劑量1 .出現(xiàn)以下情況時，應暫停給藥：(1)2級手-足皮膚反應(HFSR)復發(fā)或7日內(nèi)降低劑量也無改善，暫停給藥

3、至少 7日，以避免出現(xiàn)3級HFSR。(2)癥狀性2級高血壓。(3)3級或4級不 良反應。2 .出現(xiàn)以下情況時，應將劑量降低至120mg : (1)第1次出現(xiàn)2級HFSR,無論持續(xù)多長時間。 (2)任彳3級或4級不良反應恢復后。(3)3級天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移 酶(ALT)升高；僅在潛在益處超過肝毒性的風險時，才能恢復給藥。3 .出現(xiàn)以下情況時，應將劑量降低至 80mg: (1)給予120mg劑量時2級HFSR復發(fā)。(2)給予120mg劑量時出現(xiàn)的3級或4級不良反應(肝毒性除外)恢復后。4 .出現(xiàn)以下情況時，應永久停藥：(1)不能而t受80mg劑量。(2)AST或ALT

4、超過正常上限(ULN)20倍。(3)AST或ALT超過3倍ULN且膽紅素超過2倍ULN。劑量降低至120mg后, 再次出現(xiàn)AST或ALT超過5倍ULN。(5)任彳4級不良反應；僅在潛在益處超過風險時， 才能恢復給藥。【給藥說明】給藥方式說明口服給藥 在每日的同一時間服用本藥。與脂肪含量不超過30%的低脂早餐一起服用。如漏服1次，不應補服。【禁忌癥】尚不明確?！旧饔谩? .妊娠期婦女。2 .哺乳期婦女。（以上均選自國外資料）【特殊人群】兒童尚未建立18歲以下兒童用藥的安全性和有效性。老人65歲及以上患者與較年輕的患者相比，未觀察到安全性和有效性有總體差異。 妊娠期婦女1 .根據(jù)本藥的作用機制，

5、妊娠期婦女用藥可導致胎兒損害。尚無妊娠期婦女使用本藥的充分、嚴格對照試驗數(shù)據(jù)。妊娠期婦女用藥應權衡利弊。2 .美國食品藥品管理局（FDA）對本藥的妊娠安全性分級為D級。哺乳期婦女尚不明確本藥或其活性代謝物是否隨人類乳汁排泄。在大鼠中，本藥及其代謝物隨乳汁排泄。由于很多藥物都隨人類乳汁排泄，且本藥可引起受乳嬰兒出現(xiàn)嚴重不良反應，哺乳期婦女用藥應權衡利弊?！静涣挤磻? .心血管系統(tǒng) 臨床試驗中出現(xiàn)高血壓 （30%）、心肌缺血和心肌梗死（1.2%）。2 .代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 臨床試驗中出現(xiàn)低鈣血癥 （59%）、低磷酸鹽血癥（57%）、體重降低（32%）、 低鈉血癥（30%）、低鉀血癥（26%）、甲狀

6、腺功能減退（4.2%）。3 .呼吸系統(tǒng)臨床試驗中出現(xiàn)發(fā)音困難 （30%）。4 .肌肉骨骼系統(tǒng) 臨床試驗中出現(xiàn)肌肉骨骼僵硬（6.0%）。5 .泌尿生殖系統(tǒng)臨床試驗中出現(xiàn)蛋白尿（60%）。6 .神經(jīng)系統(tǒng) 臨床試驗中出現(xiàn)頭痛（10%）、震顫（2.0%）,有可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征（RPLS） 的個案報道。7 .肝臟 臨床試驗中出現(xiàn) AST升高（65%）、ALT升高（45%）、高膽紅素血癥（45%）、嚴重藥物 性肝損害（0.3%）。8 .胃腸道 臨床試驗中出現(xiàn)食欲減退和食物攝入減少 （47%）、脂肪酶升高（46%）、腹瀉（43%）、 黏膜炎（33%）、淀粉酶升高（26%）、味覺障礙（7.6%）、口干（

7、4.8%）、胃食管返流（4.8%）、胃腸 道痿管（0.8%）。9 .血液 臨床試驗中出現(xiàn)貧血（79%）、淋巴細胞減少（54%）、血小板減少（41%）、國際標準化比 值（INR）升高（24%）、出血（21%）、中性粒細胞減少（3%）。10 .皮膚 臨床試驗中出現(xiàn)手-足皮膚反應（HFSR）（45%）、皮疹（26%）、脫發(fā)（7.6%）、角化棘皮瘤 或鱗狀細胞癌（0.09%） o11 .其他 臨床試驗中出現(xiàn)衰弱或疲勞 （64%）、感染（31%）、疼痛（29%）、發(fā)熱（28%）。 【藥物相互作用】藥物-藥物相互作用1 .強效細胞色素P450（CYP） 3A4誘導藥（如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、

8、圣約翰草）: 結(jié)果：利福平與本藥 160mg合用，可降低本藥的平均暴露量，增加本藥活性代謝物M-5的平均暴露量，但不影響活性代謝物 M-2的平均暴露量。處理：避免本藥與強效 CYP 3A4誘導藥合用。2 .強效CYP 3A4抑制藥（如克拉霉素、伊曲康陛、酮康陛、泊沙康陛、泰利霉素和伏立康陛）: 結(jié)果：酮康坐與本藥 160mg合用，可增加本藥的平均暴露量，降低本藥活性代謝物M-2、M-5的平均暴露量。處理：避免本藥與強效 CYP 3A4抑制藥合用。3 .尿甘二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT） 1A1底物（伊立替康）：結(jié)果：給予本藥一日160mg,持續(xù)7日，之后持續(xù)5日給予伊立替康，伊立替康的平均A

9、UC升高28%,伊立替康活性代謝物 SN-38的平均曲線下面積（AUC）升高44%。藥物-食物相互作用1 .高脂肪餐: 結(jié)果：與空腹狀態(tài)相比，高脂肪餐（含有945卡路里和54.6g脂肪）使本藥白平均AUC升高48%, M-2和M-5代謝物的平均 AUC分別降低20%和51%。2 .低脂肪餐：結(jié)果：與空腹狀態(tài)相比，低脂肪餐 （含有319卡路里和8.2克脂肪）使本藥、M-2和M-5代謝 物的平均AUC分別升高36%、40%和23%。3 .葡萄柚汁：結(jié)果：合用可增加本藥的平均暴露量，降低本藥活性代謝物M-2、M-5的平均暴露量。機制：葡萄柚汁為強效 CYP 3A4抑制藥。處理：避免本藥與葡萄柚汁合用

10、。【注意事項】不良反應的處理方法1 .根據(jù)肝功能檢測或肝細胞壞死的嚴重程度和持續(xù)時間，暫停用藥并在恢復用藥時降低劑量或永久停藥。2 .出現(xiàn)嚴重或危及生命出血的患者應永久停藥。對于接受華法林治療的患者，應更頻繁地監(jiān) 測INR水平。3 .根據(jù)皮膚毒性的嚴重程度和持續(xù)時間暫停用藥并在恢復用藥時降低劑量或永久停藥。采取支持性措施以緩解癥狀。4 .如出現(xiàn)嚴重或不受控制的高血壓，應暫時或永久停藥。5 .如出現(xiàn)新發(fā)或急性心肌缺血或心肌梗死的患者，應暫停用藥。6 .如出現(xiàn)RPLS,應接受核磁共振成像（MRI）檢查確診并停藥。7 .如出現(xiàn)胃腸道穿孔或痿管，應永久停藥。用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測1 .接受本藥

11、治療前和接受治療的前2個月內(nèi)至少每2周檢測1次肝功能（包才ALT、AST和膽紅素）。此后，根據(jù)臨床需要至少每月檢測1次。對于出現(xiàn)肝功能檢測值升高的患者，應每周檢測1次，直至肝功能恢復至低于 3倍ULN或治療前水平。2 .開始接受治療的前 6周應每周檢測1次血壓，以后根據(jù)臨床需要，至少每個療程檢測1次。其他注意事項1 .尚無本藥對傷口愈合影響的研究數(shù)據(jù)。但由于血管內(nèi)皮生長因子受體 （VEGFR）抑制藥（如本藥）可影響傷口愈合，故擇期手術前至少2周應停用本藥。應根據(jù)手術后傷口愈合的臨床判斷決定是否恢復用藥。傷口開裂的患者應停藥。2 .接受本藥治療期間和停止治療后2個月內(nèi)應采取有效的避孕措施。檢驗值

12、專論總膽紅素直接膽紅素間接膽紅素血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血清丫谷氨酰轉(zhuǎn)移酶血清乳酸脫氫酶血清堿性磷酸酶血清總蛋白血清清蛋白血清球蛋白血清清蛋白與球蛋白比值【藥物過量】過量的表現(xiàn)臨床研究中給予的最高劑量為一日220mg。在該劑量下最常見的不良反應包括皮膚不良反應、發(fā)音困難、腹瀉、黏膜炎癥、口干、食欲降低、高血壓和疲勞。過量的處理尚無本藥過量使用的特殊解毒藥。在疑似藥物過量的事件中，采取暫停給藥、支持性措施, 并觀察患者直至臨床癥狀穩(wěn)定?！舅幚怼?藥效學本藥是一種小分子抑制藥，對于參與正常細胞功能和病理學過程（如腫瘤形成、腫瘤血管生成、腫瘤微環(huán)境的維持）的多種與細胞膜結(jié)合的激酶和

13、細胞內(nèi)激酶有抑制作用。在體外生 化或細胞試驗中，在臨床濃度下，本藥或其主要白人類活性代謝產(chǎn)物可抑制網(wǎng)織紅細胞（RET）、血管內(nèi)皮生長因子受體 （VEGFR）1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、血小板衍生生長因子受 體（PDGFR）-a、PDGFR- 3、成纖維細胞生長因子受體 （FGFR）1、FGFR2、TIE2、DDR2、T rk2A、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、應激活化蛋白激酶 （SAPK）2、蛋白酪氨酸激 酶（PTK5）5、Abl的活性。在大鼠體內(nèi)的腫瘤模型中，本藥顯示出抗血管生成活性；在一些 小鼠異種移植瘤模型（包括某些人結(jié)腸癌）中，本藥也可抑制腫瘤生長，

14、并顯示出抗腫瘤轉(zhuǎn)移 活性。藥動學單次給予本藥160mg后，平均血漿水平峰濃度 （Cmax）為2.5 wg/ml,平均達峰時間為 4小 時，平均 AUC為70.4（科g h）/ml。穩(wěn)態(tài)情況下，本藥的平均Cmax為3.9科g/ml ,平均AUC為58.3（ wg h）/ml。與口服液相比，片劑的平均相對生物利用度為69%-83%。本藥與人血漿蛋白結(jié)合率高（99.5%）。本藥由CYP 3A4和GUT 1A9代謝。達到穩(wěn)態(tài)時血漿中的主要代 謝物為M-2（N-氧化物）和M-5（N-氧化物和N-去甲基產(chǎn)物），這兩種代謝物在體外的藥理活性 和穩(wěn)態(tài)濃度與本藥相似。 M-2和M-5的血漿蛋白結(jié)合率高（分別為9

15、9.8%和99.95%）。本藥和 M-2代謝物的平均血漿消除半衰期分別為28（14-58）小時和25（14-32）小時。M-5的平均消除半衰期為51（32-70）小時。隨糞便排泄的放射標記劑量約為71%（47%為母體化合物，24%為代謝產(chǎn)物），隨尿液排泄的劑量為19%。遺傳、生殖毒性與致癌性遺傳毒性 體外和體內(nèi)試驗并未證實本藥有遺傳毒性；但其主要的活性代謝物（M-2）有致染色體斷裂的毒性，可導致中國倉鼠V79細胞染色體畸變。生殖毒性（1）尚無本藥對人類生育力影響的數(shù)據(jù)。但在雄性大鼠給予臨床相同劑量（以AUC計）的組織學研究中出現(xiàn)腎小管萎縮、睪丸退化、精囊萎縮、細胞碎片和附睪精子減少。在雌性大鼠

16、中，同樣的暴露量下，卵巢黃體壞死增加。在犬中進行的重復劑量研究中，暴露量約為推薦人類劑量的83%（以AUC計），觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果相同。說明本藥可能對人的生育力有不良影響。（2）在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在 1mg/kg劑量組（以體表面積計，約 相當于推薦人類劑量的 6%）的大鼠，和1.6mg/kg劑量組（以AUC計，約相當于臨床推薦劑 量人類暴露量的25%）的兔中觀察到總?cè)焉飻?shù)減少。（3）在妊娠大鼠中進行的單劑量分布研究中，與安慰劑相比，本藥通過血-腦脊液屏障的通透性升高。妊娠大鼠在器官發(fā)生期每日給予本藥的重復劑量研究中，大于0.8mg/kg劑量組（以體表面積計，約相當于推薦人類劑量的5%）出現(xiàn)胎仔骨化作用延遲和骨骼畸形（包括腭裂）比例隨劑量增加而升高；大于或等于1mg/kg劑量組（以AUC計，約相當于臨床暴露量的10%）出現(xiàn)胎仔因門增大；大于或等于1.6mg/kg劑量組（以體表面積計，約相當于推薦人類劑量的11%）,心血管畸形、外觀異常、膈疝和腎盂擴大的發(fā)生率隨劑量增加而升高。（4）妊娠兔的器官發(fā)生期每日給予本藥，在最低的試驗劑量組0.4mg/kg（以AUC計，約相當于推薦劑量臨床暴露量的7%）出現(xiàn)室間隔缺損；在大于或等于0.8mg/kg劑量組（以AUC計，約相當于推薦