藥品的穩(wěn)定性ppt課件

1、1、是藥質(zhì)量量可控，平安有效的重要根底研討內(nèi)容；2、是藥品市場競爭的重要要素之一；3、是藥品制劑技術(shù)創(chuàng)新的重要領(lǐng)域之一。 1、穩(wěn)定性的定義 穩(wěn)定性是藥物(包括原料藥和制劑)在其全部貯運用期內(nèi)，其通性和其制成時所具有的特性在規(guī)定限制范圍內(nèi)所可以堅持的程度。l 穩(wěn)定性實驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境要素(如溫度、濕度和光等)條件影響下，其質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，并且依此為藥品的消費、包裝、儲存、運輸以及制定有效期提供科學根據(jù)。(1)化學穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的整個有效期內(nèi)，該藥物的每一個活性成份均能堅持其完好性與規(guī)定限制的標示活性程度。(2)物理穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi)，該藥物的原

2、有物理性質(zhì)(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)堅持不變。(3)微生物穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無菌或微生物生長程度的形狀能堅持的程度。(4)治療學穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的整個有效期內(nèi)，該 藥物可以堅持治療效果不變的程度。(5)毒理學穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物所具有的毒性不會發(fā)生明顯添加。(一)化學穩(wěn)定性研討的原理與要素1、化學動力學原理 (1)質(zhì)量作用定律 化學反響的速度與 反響物的濃度(更確切地表述是活度)的乘積成正比。 (2)反響速度可以用單位時間內(nèi)反響物濃度的減少(或者生成物的濃度添加)來表示。在化學動力學中，研討化

3、學反響速度與反響物濃度的關(guān)系時，普通均按反響級數(shù)分類。一級反響：經(jīng)實驗測定出反響速度與反響物濃度的一次方成正比者稱為一級反響。二級反響；零級反響；偽一級反響。反響級數(shù)反響速率方程動力學方程k的單位t1/2t0.9零級AP-(dCA/dt)=kCA0C0C=ktmol/LSC0/2k0.1 C0/k一級AP-(dCA/dt)=kCAIn(C0/C)=ktS-10.693/k0.1054/k二級2AP-(dCA/dt)=kCA2(C0C)/ C0C=ktL/mols1/(C0k)0.111/(C0k)二級A+BP-(dCA/dt)=kCACB1/( C0AC0B)In(C0BCA/ C0ACB)=

4、ktL/mols 對A和B不同 2 n-11n(n1)級n AP-(dCA/dt)=kCAn(1/Cn-1)-(1/ C0 n-1)=( n-1)kt(mol/l)1-n/s (n-1)Cn-1K可逆反響平行反響延續(xù)反響 藥物的化學構(gòu)造與反響速率常數(shù)有關(guān)，藥物的基團不同，取代基不同，反響速率也會不同，化學穩(wěn)定性必然不同。顯而易見，藥物化學構(gòu)造中的取代基會影響反響速率，而且取代基常數(shù)與速率常數(shù)有一定的定量關(guān)系。2.1水解反響 藥物的水解反響主要是指藥物與水作用，分解成兩種或兩種以上其他化合物的復分解反響。 水解反響可有：酯類藥物的水解；酰胺類藥物的水解；硫甙鍵的水解(-O-CH-S-)；鹵代烴的

5、水解。2.2異構(gòu)化與重排反響 (1)異構(gòu)化反響 立體異構(gòu)體是具有確定的原子組成和鍵合方式，但原子在三維空間陳列成不同的分子。通常包括了對映體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。對映體是具有一樣的分子式，但其分子中原子的空間陳列不可以鏡像疊加的化合物。非對映異構(gòu)體是相互之間不成鏡像的異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體是兩個分子具有一樣的原子或原子團的銜接次序，但它們中某些原子或原子團之間的間隔不同而引起的異構(gòu)景象。異構(gòu)化是改動化合物的構(gòu)造而不改動其組成和分子量的(反響)過程。(2)重排反響 重排是原子組成一樣，但鍵合方式發(fā)生變化，從而使原子在三維空間陳列成不同構(gòu)造的分子的過程。(3)異構(gòu)化的分類：差向異構(gòu)、光學異構(gòu)異構(gòu)

6、化和重排都存在著化學平衡。(1)脫水反響 是使含氧的有機化合物失去水的反響。(2)脫酸反響 是使有機酸的分子從羧基中脫去二氧化碳的反響。 (1)光化學反響 是化合物在可見光或紫外光的照射下吸收光能而引發(fā)的光化學反響。其引發(fā)的反響可以是化合、分解、氧化、復原等多種化學反響。(2)光解反響 是光化學反響的一種， 是化合物分子由于光的作用而分解的過程。(3)光化學反響機理 光具有波、粒二象性。 光化學反響與溫度無關(guān) 藥物能否發(fā)生光降解那么與藥物的化學構(gòu)造有關(guān)。 光解反響比熱解反響要更為復雜。由于光的強度、波長、容器外形、大小、藥物在容器中的厚度、光源離樣品的間隔均會影響光解反響速度。氧化的機理和分類

7、 失電子為氧化，得電子為復原在有機化學中，有機化合物脫氫或加氧(或加雜原子)為氧化，但必需以分子中各元素的氧化數(shù)(化合價)改動為根據(jù)。 氧化反響本質(zhì)上是舊鍵斷裂并構(gòu)成新鍵的過程。分為：自動氧化、非自動氧化在藥物穩(wěn)定性中主要是油脂類藥物或輔料的氧化降解反響。其特點是在氧化反響構(gòu)成鏈引發(fā)后，經(jīng)鏈傳送使其較穩(wěn)定的中間體(分子構(gòu)造中有一個化學鍵較弱)在經(jīng)過一段時間后又進一步分解成部分自在基或原子，導致鏈的支化。是兩個中多個分子相互作用，生成一個加成產(chǎn)物的過程 。主要是發(fā)生在不飽和鍵上特有反響。2.8 氨解反響2.9 脫乙?；错?.10 縮合和縮聚反響。1、溶液的PH (1)對水解反響的影響不同的PH

8、值會使水解反響的歷程、產(chǎn)率與速率不同。通常每種藥品都會有最穩(wěn)定的PH值范圍。(2)對氧化反響的影響2、廣義酸堿對藥品水解反響的催化。3、金屬離子對藥品氧化反響的影響。1、引濕性2、 顏色3、溶解性變化4、熔點5、分散性變化6、分子構(gòu)造改動導致的物理變化1、微生物污染和繁衍可導致藥品的質(zhì)量變化(1)物理性狀的破壞物理性狀的破壞可產(chǎn)生以下變化。顏色：微生物污染可引起藥物制劑的變色、色斑等。嗅味：微生物繁衍與代謝，可產(chǎn)生惡臭和異味。澄明度：微生物繁衍可導致液體制劑混濁及出現(xiàn)粒子。粘稠度：微生物污染與繁衍可導致粘稠度下降。均勻度：微生物污染可使固體制劑中出現(xiàn)黑點、團塊導致均勻度改動。(2)有效成份的破

9、壞許多離子是微生物的營養(yǎng)源。許多脂肪酸特別是高級脂肪酸是微生物的良好營養(yǎng)物。一些高級脂肪醇也是微生物的良好營養(yǎng)源。(3)產(chǎn)生微粒物質(zhì)2、制劑本身組成與性質(zhì)即是微生物污染的內(nèi)在緣由。(1)制劑的組成中很多成分是微生物的營養(yǎng)源。(2)制劑本身的PH可以適于微生物生長。(3)制劑的浸透壓不一定能抑菌。1、化學降解導致臨床療效下降。2、微生物污染呵斥的有效成份的破壞導致療效下降。3、微生物污染可引起繼發(fā)感染。4、同質(zhì)多晶的不同晶型可導致治療學的生物不等效。1、由于制劑染菌而產(chǎn)生細菌毒素會引發(fā)毒性反響。2、藥品的化學降解會引起毒性反響。 1、目的 穩(wěn)定性實驗的目的是調(diào)查原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線

10、的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的消費、包裝、儲存、運輸條件提供科學根據(jù)，同時經(jīng)過實驗建立藥品的有效期。 2、穩(wěn)定性實驗的根本要求是： 1穩(wěn)定性實驗包括影響要素實驗、加速實驗與長期實驗。影響要素實驗用一批原料藥進展。加速實驗與長期實驗要求用三批供試品進展。2原料藥供試品應是一定規(guī)模消費的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料合成工藝道路、方法、步驟應與大消費一致。藥物制劑供試品應是放大實驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應與大消費一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大實驗的規(guī)模，片劑應為10 000片左右，膠囊劑10 000粒左右。大體積包裝的制劑如靜脈輸液、口服液等每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應為各

11、項實驗所需總量的10倍。特殊種類、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈敏掌握。 3供試品的質(zhì)量規(guī)范應與臨床前研討及臨床實驗和大規(guī)定產(chǎn)生所運用的供試質(zhì)量量規(guī)范一致。4加速實驗與長期實驗所用供試品的包裝應與上市產(chǎn)品一致。5研討藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精細、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物的檢查方法，并對方法進展驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性實驗中，應注重降解產(chǎn)物的檢查。6由于放大實驗比大規(guī)模消費的數(shù)量要小，故申報者應承諾在獲得同意后，從放大實驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模消費時，對最初經(jīng)過消費驗證的三批大規(guī)模消費的產(chǎn)品仍需進展加速實驗與長期穩(wěn)定性實驗。本指點原那么分兩部

12、分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。1影響要素實驗此項實驗是在比加速實驗更猛烈的條件下進展。其目的是討論藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的要素及能夠的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑消費工藝、包裝、儲存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學根據(jù)。供試品可以用一批原料藥進展，將供試品置適宜的開口容器中如稱量瓶或培育皿，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進展以下實驗。當實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應思索其潛在的危害性，必要時應對降解產(chǎn)物進展定性或定量分析。 高溫實驗供試品開口置適宜的干凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點調(diào)查工程進展檢測。假設(shè)供試

13、品有明顯變化如含量下降5%那么在40條件下同法進展實驗。假設(shè)60無明顯變化，不再進展40實驗。 高濕度實驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點調(diào)查工程要求檢測，同時準確稱量實驗前后供試品的分量，以調(diào)查供試品的吸濕潮解性能。假設(shè)吸濕增重5%以上，那么在相對濕度75%5%條件下，同法進展實驗；假設(shè)吸濕增重5%以下，其他調(diào)查工程符合要求，那么不再進展此項實驗。恒濕條件可在密閉容器如枯燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液相對濕度75%1%，15.560，KNO3飽和溶液相對濕度92.5%，

14、25。 強光照射實驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照安裝內(nèi)，于照度為4500lx500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點調(diào)查工程進展檢測，特別要留意供試品的外觀變化。關(guān)于光照安裝，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)指使到達規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)理，箱上方安裝抽風機以排除能夠產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應不受自然光的干擾，并堅持照度恒定，同時防止塵埃進入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計實驗，討論pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研討分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產(chǎn)物的性

15、質(zhì)進展必要的分析。 2加速實驗此項實驗是在超凡的條件下進展。其目的是經(jīng)過加速藥物的化學或物理變化，討論藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、制劑設(shè)計、包裝、運輸、儲存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402，相對濕度75%5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應能控制溫度2，相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進展監(jiān)測。在實驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點調(diào)查工程檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量規(guī)范，那么應在中間條件下即在溫度302、相對濕度65%5%的情況下可用Na2CrO4飽和溶液，30，相對濕度64.8%進展加速實驗，時間仍為6個月

16、。加速實驗，建議采用隔水式電熱恒溫培育箱2060。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的枯燥器，設(shè)備應能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應該均勻，并適宜長期運用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對溫度特別敏感的藥物，估計只能在冰箱中48保管，此種藥物的加速實驗，可在溫度252、相對濕度60%10%的條件下進展，時間為6個月。 3長期實驗長期實驗是在接近藥物的實踐儲存條件下進展，其目的為制定藥物的有效期提供根據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對濕度60%10%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點調(diào)查工程進展檢測。12個月以

17、后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)調(diào)查，取樣進展檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實驗數(shù)據(jù)的分散性，普通應按95%可信限進展統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小那么取其平均值為有效期，假設(shè)差別較大那么取其最短的為有效期。假設(shè)數(shù)聽闡明，測定結(jié)果變化很小，闡明藥物是很穩(wěn)定的，那么不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥物，長期實驗可在溫度62的條件下放置12個月，按上述時間要求進展檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)調(diào)查，制定在低溫儲存條件下的有效期。長期實驗采用的溫度與濕度為252、60%10%RH，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。 氣候帶 計算數(shù)據(jù)

18、 推算數(shù)據(jù) 溫度/MKT/RH/%溫度/ RH/% 溫帶20.020.0422145地中海氣候、亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60干熱帶26.4 27.9 35 30 35濕熱帶 26.727.4 76 30 70藥物制劑穩(wěn)定性研討，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方挑選與工藝設(shè)計過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料的實驗方法，進展必要的穩(wěn)定性影響要素實驗，同時調(diào)查包裝條件，在此根底上進展以下實驗。 1加速實驗 此項實驗是在超凡的條件下進展，其目的是經(jīng)過加速藥物制劑的化學或物理變化，討論藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評、工藝改良、包裝、運輸、儲存提供必要的資 料 。 供 試 品 要 求 三 批 ， 按 市 售 包 裝 ， 在 溫 度402，相對濕度75%5%的條件下放置6個月。所用設(shè)備應能控制溫度2，相對濕度5%，并能對真實溫度與濕度進展監(jiān)測