雙語移植免疫

1、 第二十一章第二十一章 移植免疫移植免疫(Section 21 Transplantation immunology) Transplantation refers to the act of transferring cells or organs (a graft) between individuals of same or different species.移移 植植 概念：概念：應用異體（或自體）正常細胞、組應用異體（或自體）正常細胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細胞、織、器官置換病變的或功能缺損的細胞、組織、器官，以維持和重建機體生理功能。組織、器官，以維持和重建機體生理功能

2、。4 types of transplantation Autologous transplantation Syngeneic transplantation Allogeneic transplantation xenogeneic transplantation移植的移植的4 4種類型種類型 自體移植：自體移植：移植物取自受者自身。不發(fā)生排斥反應。移植物取自受者自身。不發(fā)生排斥反應。 同系移植：同系移植：遺傳基因完全相同或基本近似個體間的移植。一般遺傳基因完全相同或基本近似個體間的移植。一般不發(fā)生排斥反應。不發(fā)生排斥反應。 同種（異體）移植：同種（異體）移植：同種內(nèi)遺傳基因不同的個體間移

3、植。同種內(nèi)遺傳基因不同的個體間移植。一般均發(fā)生排斥反應。一般均發(fā)生排斥反應。 異種移植：異種移植：不同種屬個體間的移植?？赡馨l(fā)生嚴重的排斥反應。不同種屬個體間的移植?？赡馨l(fā)生嚴重的排斥反應。醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室第一節(jié)第一節(jié) 同種異體器官移植排斥的機制同種異體器官移植排斥的機制(Chapter 1 Mechanism of allograft rejection)Target antigens of allograft rejection Major histocompatibility antigens(MHC) Minor histocompatibility antigen

4、s Other target antigens in allograft rejection: Human ABO blood group antigen tissue specific antigen一、介導同種移植排斥反應的抗原一、介導同種移植排斥反應的抗原主要組織相容性抗原（主要組織相容性抗原（MHCMHC抗原）抗原）次要組織相容性抗原（次要組織相容性抗原（mHmH抗原）抗原）其他參與排斥反應發(fā)生的抗原其他參與排斥反應發(fā)生的抗原- -人類人類ABOABO血型抗原、血型抗原、組織特異性抗原組織特異性抗原主要組織相容性抗原（主要組織相容性抗原（MHCMHC抗原）抗原）引起強烈排斥反應的移植抗

5、原引起強烈排斥反應的移植抗原在人類最重要者為在人類最重要者為HLAHLA抗原抗原次要組織相容性抗原（次要組織相容性抗原（mHmH抗原）抗原）引起機體較弱排斥反應的抗原引起機體較弱排斥反應的抗原發(fā)生較慢，強度較輕發(fā)生較慢，強度較輕表達于機體組織細胞表面表達于機體組織細胞表面其他參與排斥反應發(fā)生的抗原其他參與排斥反應發(fā)生的抗原 人類人類ABOABO血型抗原血型抗原 主要分布于紅細胞表面主要分布于紅細胞表面 組織特異性抗原組織特異性抗原 - -特異性表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原特異性表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原, ,如：血管內(nèi)皮細胞抗原，皮膚抗原如：血管內(nèi)皮細胞抗原，皮膚抗原Mech

6、anisms in alloantigen recognition of T cellsDirect recognitionIndirect reconition二、二、T T細胞識別同種抗原的機制細胞識別同種抗原的機制（一）直接識別（一）直接識別（二）間接識別（二）間接識別Direct recognition Alloreactive T cells of recipient directly recognize peptide-allo-MHC complex on donors APC surface and generate immune response. The principal

7、 mechanism of acute rejection in the early period of transplantation.直接識別直接識別受者的同種反應性受者的同種反應性T T細胞直接識別供者細胞直接識別供者APCAPC表面表面抗原肽抗原肽- -供者的同種供者的同種MHCMHC分子復合物，并產(chǎn)生免分子復合物，并產(chǎn)生免疫應答。疫應答。移植早期急性排斥反應的主要機制移植早期急性排斥反應的主要機制過客白細胞過客白細胞(Passenger leukocytes) 移植物中殘留的白細胞，如成熟移植物中殘留的白細胞，如成熟DCDC和和M M 通過直接識別激活通過直接識別激活T T細胞細胞T

8、CRTCR對同種異型對同種異型MHCMHC分子的直接識別分子的直接識別 CTL CTL Th受者受者T細胞細胞 供者供者APCAPCIndirect recognition Cast-off cells or MHC antigen from the donors graft are captured and processed by recipients MHC to form peptide-donors MHC complexes which are presented to recipients T cells for recognition and activation. The p

9、rincipal mechanism of acute rejection in the late period of transplantation and chronic rejection.間接識別間接識別供者移植物的脫落細胞或供者移植物的脫落細胞或MHCMHC抗原經(jīng)受者抗原經(jīng)受者APCAPC攝取、攝取、加工、處理，以供者加工、處理，以供者MHCMHC來源的抗原肽來源的抗原肽- -受者受者MHCMHC分子分子復合物的形式提呈給受者復合物的形式提呈給受者T T細胞，使其識別并活化。細胞，使其識別并活化。急性排斥反應中晚期和慢性排斥反應的主要機制急性排斥反應中晚期和慢性排斥反應的主要機制受者

10、受者APC移植細胞被受者的移植細胞被受者的巨噬細胞吞噬巨噬細胞吞噬抗原處理與呈遞抗原處理與呈遞受體受體Th細胞識別被自身細胞識別被自身APC所呈遞的同種異型抗原肽所呈遞的同種異型抗原肽 CTL Th CTL受者受者 T 細胞細胞TCRTCR對同種異型對同種異型MHCMHC分子的間接識別分子的間接識別Fig.23-7Fig.23-7受受Effect mechanism of graft rejective reaction Effects of cellular immune response Effects of humoral immune response Effects of nonsp

11、ecific immune response三、移植排斥反應的效應機制三、移植排斥反應的效應機制細胞免疫應答效應細胞免疫應答效應體液免疫應答效應體液免疫應答效應非特異性效應機制非特異性效應機制細胞免疫應答效應細胞免疫應答效應 CD4CD4+ +Th1Th1細胞是主要的效應細胞細胞是主要的效應細胞 受者受者CD4CD4+ +Th1Th1細胞識別移植抗原并被激活細胞識別移植抗原并被激活 單個核細胞（主要是單個核細胞（主要是Th1Th1細胞和細胞和MM）浸潤）浸潤 活化的活化的Th1Th1和和MM釋放釋放CKs,CKs,致遲發(fā)型超敏反應性炎癥致遲發(fā)型超敏反應性炎癥 CD8CD8+ +CTLCTL直接

12、殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞 體液免疫應答效應體液免疫應答效應 超急性排斥反應超急性排斥反應中起重要作用中起重要作用調(diào)理作用調(diào)理作用免疫黏附免疫黏附ADCCADCCCDCCDC作用（補體依賴的細胞毒作用）作用（補體依賴的細胞毒作用）非特異性效應機制非特異性效應機制機械性損傷機械性損傷缺血缺氧致組織損傷缺血缺氧致組織損傷缺血缺血- -再灌注產(chǎn)生氧自由基損傷組織細胞再灌注產(chǎn)生氧自由基損傷組織細胞第二節(jié) 移植排斥反應的類型Chapter 2 Allograft rejection typesAllograft rejection After transplan

13、tation, recipients immune system recognize graft antigen and generate immune response. On the other hand, the immune cells in graft recognize tissue antigens and generate immune response. The former is called host versus graft Reaction, the latter is called graft versus host Reaction.移植排斥反應移植排斥反應 移植

14、術后，受者免疫系統(tǒng)識別移植術后，受者免疫系統(tǒng)識別移植物抗原并產(chǎn)生應答，移植物中移植物抗原并產(chǎn)生應答，移植物中免疫細胞也可識別受者組織抗原并免疫細胞也可識別受者組織抗原并產(chǎn)生應答，前者稱為產(chǎn)生應答，前者稱為宿主抗移植物宿主抗移植物反應反應，后者稱為，后者稱為移植物抗宿主反應移植物抗宿主反應。Allograft rejection typesHost versus graft Reaction, HVGRGraft versus host Reaction, GVHR移植排斥反應的類型移植排斥反應的類型 宿主抗移植物反應宿主抗移植物反應 見于一般器官移植見于一般器官移植 移植物抗宿主反應移植物抗宿

15、主反應 主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細胞移植主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細胞移植Host versus graft Reaction Hyperacute rejection Acute rejection Chronic rejectionThe host immune system launch attack on the graft and result in rejection of the graft.一、宿主抗移植物反應一、宿主抗移植物反應超急性排斥反應超急性排斥反應急性排斥反應急性排斥反應慢性排斥反應慢性排斥反應宿主免疫系統(tǒng)對移植物發(fā)動攻擊，導宿主免疫系統(tǒng)對移植物發(fā)動攻擊，導致移

16、植物被排斥。致移植物被排斥。Hyperacute rejection Definition: Rejection after transplanted organ cut-in recipients blood vessels for only several minutes to 24 hours. It is seen in repeated transfusion, multiple pregnancy, long-term hemodialysis and retransplantation individuals. Reason: There are antibodies again

17、st donors tissue antigen pre-exist in recipient.超急性排斥反應超急性排斥反應 概念：概念：移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至2424小小時內(nèi)發(fā)生的排斥反應，見于反復輸血、多次妊娠、時內(nèi)發(fā)生的排斥反應，見于反復輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體。長期血液透析或再次移植的個體。 原因：原因：受者體內(nèi)預先存在抗供者組織抗原的抗體。受者體內(nèi)預先存在抗供者組織抗原的抗體。 1.1.超急性排斥反應超急性排斥反應預存抗體預存抗體（ABOABO血型抗體；術前反復輸血、血型抗體；術前反復輸血、懷孕、再次移植等）懷孕、再次移植

18、等）抗原抗原（血管內(nèi)皮細胞表面）（血管內(nèi)皮細胞表面）激活補體激活補體直接破壞靶細胞直接破壞靶細胞活性片段引起血管通透性增高和活性片段引起血管通透性增高和中性粒細胞浸潤和損傷中性粒細胞浸潤和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應、血管內(nèi)凝血出血血管炎癥反應、血管內(nèi)凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死器官不可逆性缺血、變性、壞死Acute rejection Definition: It is the most frequentrejection in allogenic organ transplantation. It occur after transpla

19、ntation for about several days to 2 weeks. Mechanism: cell mediated immunologic rejection play major roles.急性排斥反應急性排斥反應 概念：概念：同種異基因器官移植中最同種異基因器官移植中最常見的一類排斥反應，一般在移植常見的一類排斥反應，一般在移植術后數(shù)天至術后數(shù)天至2 2周左右出現(xiàn)。周左右出現(xiàn)。 機制：機制：細胞免疫排斥發(fā)揮主要作細胞免疫排斥發(fā)揮主要作用用急性排斥反應急性排斥反應細胞免疫排斥細胞免疫排斥CD8CD8+ +CTLCTL的細胞毒效應的細胞毒效應激活的巨噬細胞和激活的巨噬細胞

20、和NKNK細胞參與組織損傷細胞參與組織損傷CD4CD4+ +ThTh介導的遲發(fā)型超敏反應性損傷介導的遲發(fā)型超敏反應性損傷Chronic rejection It occur after transplantation for several weeks, or several months even several years. Its process is similar to chronic nephritis. The normal kidney tissue disappear gradually and renal function decrease progressively ev

21、en lost completely. Mechanism: Relate to damage and hyperplasia of blood vessel endothelium in transplanted organs. 慢性排斥反應慢性排斥反應 概念：概念：發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，其病變與慢性腎炎相似，腎臟正常器官組織結其病變與慢性腎炎相似，腎臟正常器官組織結構逐漸消失，腎功能進行性減退，甚至完全喪構逐漸消失，腎功能進行性減退，甚至完全喪失。失。 機制：機制：慢性排斥反應與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損慢性排斥反應與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和增生有關傷和

22、增生有關慢性排斥反應慢性排斥反應手術后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)手術后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)慢性排斥反應與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損慢性排斥反應與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和增生有關傷和增生有關，其最終結果是血管內(nèi)徑縮其最終結果是血管內(nèi)徑縮小、血栓形成直至移植物壞死小、血栓形成直至移植物壞死。免疫復合物在移植物內(nèi)的沉積、同種異免疫復合物在移植物內(nèi)的沉積、同種異型特異性抗體與移植物的結合以及補體的型特異性抗體與移植物的結合以及補體的活化等均可參與活化等均可參與Graft versus host Reaction, GVHRDefinition: Antigen specific lymphocyte in the g

23、raft recognize the recipients tissue antigen and result in rejection.二、移植物抗宿主反應（二、移植物抗宿主反應（GVHRGVHR） 概念：概念：移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應原所致的排斥反應. . 發(fā)生后一般均難以逆轉，不僅導致移植失敗，發(fā)生后一般均難以逆轉，不僅導致移植失敗，還可能威脅受者生命。還可能威脅受者生命。有關因素有關因素受者與供者間受者與供者間HLAHLA型別不符型別不符移植物中含有足夠數(shù)量免疫細胞移植物中含有足夠數(shù)量免疫細胞受者免疫無能或免疫功能

24、極度低受者免疫無能或免疫功能極度低下下GVHRGVHR常見于常見于 骨髓移植后骨髓移植后 胸腺、脾臟移植胸腺、脾臟移植 新生兒大量輸血新生兒大量輸血GVHRGVHR1 1、急性、急性GVHDGVHD 供受者供受者HLAHLA不相配或未對受者進行預防性處理不相配或未對受者進行預防性處理 移植后數(shù)天，最遲在術后移植后數(shù)天，最遲在術后2 2個月內(nèi)即可發(fā)生個月內(nèi)即可發(fā)生 皮膚、肝臟、腸道等多個靶器官上皮細胞的壞死皮膚、肝臟、腸道等多個靶器官上皮細胞的壞死 皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等皮膚瘙癢性斑丘疹、厭食、惡心、腹瀉、血清膽紅素增高等 由移植物中成熟由移植物中成熟T T細胞介導

25、，也可能與細胞介導，也可能與NKNK細胞有關細胞有關急性急性GVHRGVHR明顯手掌紅斑明顯手掌紅斑2 2、慢性、慢性GVHDGVHD皮膚病皮膚病血小板減少血小板減少一個或多個器官的纖維化和萎縮一個或多個器官的纖維化和萎縮最終可導致所累及器官的功能喪失最終可導致所累及器官的功能喪失 早期（左圖）：慢性早期（左圖）：慢性GVHDGVHD彌漫性的，幾乎融合的色素沉著的蘚狀丘疹，伴有膝蓋彌漫性的，幾乎融合的色素沉著的蘚狀丘疹，伴有膝蓋表皮中毒性壞死樣的表現(xiàn)。表皮中毒性壞死樣的表現(xiàn)。 晚期（右圖）：慢性晚期（右圖）：慢性GVHDGVHD背部色素沉著過度的硬化斑。背部色素沉著過度的硬化斑。第三節(jié)第三節(jié)

26、移植排斥反應防治原則移植排斥反應防治原則供者的選擇供者的選擇移植物和受者的預處理移植物和受者的預處理免疫抑制療法免疫抑制療法移植后的免疫監(jiān)測移植后的免疫監(jiān)測供者的選擇供者的選擇 紅細胞血型檢查紅細胞血型檢查- -供受者供受者ABOABO、RhRh血型須相同，或至少符合輸血原則血型須相同，或至少符合輸血原則 檢測受者血清中預存的細胞毒性抗檢測受者血清中預存的細胞毒性抗HLAHLA抗體（供者淋巴細胞抗體（供者淋巴細胞+ +受者血清）受者血清） HLAHLA分型分型 供者和受者均供者和受者均HLAHLA定型，以選擇最匹配的供受者。定型，以選擇最匹配的供受者。 在在HLA-AHLA-A、B B、C C

27、、DRDR、DQDQ、DPDP六個位點中一般主要做六個位點中一般主要做 DRDR、A A、B B 交叉配型交叉配型 混合淋巴細胞培養(yǎng)混合淋巴細胞培養(yǎng) 供受者供受者HLA-AHLA-A和和HLA-BHLA-B相配的位點數(shù)越多，相配的位點數(shù)越多，移植物存活幾率越高。移植物存活幾率越高。供受者供受者HLA-DRHLA-DR位點相配更重要，因為位點相配更重要，因為HLA-DRHLA-DR和和DQDQ基因有很強的連鎖不平衡，基因有很強的連鎖不平衡，DRDR位點相配的個體，通常位點相配的個體，通常DQDQ位點也相配。位點也相配。移植物存活與移植物存活與HLAHLA配型的關系配型的關系移植物和受者的預處理移

28、植物和受者的預處理 移植物預處理移植物預處理 實質(zhì)臟器移植實質(zhì)臟器移植- -清除移植物中過路細胞清除移植物中過路細胞 同種骨髓移植同種骨髓移植- -清除骨髓移植物中清除骨髓移植物中T T細胞細胞 受者預處理受者預處理 血漿置換血漿置換 受者脾切除受者脾切除 免疫抑制療法免疫抑制療法 免疫抑制療法免疫抑制療法 免疫抑制藥物免疫抑制藥物 化學類：糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、環(huán)磷化學類：糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、環(huán)磷酰胺、酰胺、FTY-720FTY-720（芬戈莫德（芬戈莫德 ） 生物制劑：抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球生物制劑：抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗蛋白、抗CD3CD3、CD4C

29、D4、CD8CD8單抗等單抗等 中草藥：雷公藤、冬蟲夏草中草藥：雷公藤、冬蟲夏草 清除預存抗體清除預存抗體- -移植前血漿置換移植前血漿置換 其他免疫抑制方法其他免疫抑制方法- -受者脾切除、放射照射移受者脾切除、放射照射移植物或受者淋巴結、血漿置換、淋巴細胞置換植物或受者淋巴結、血漿置換、淋巴細胞置換 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A A（cyclosporin Acyclosporin A）目前臨床上最常用的免疫抑制劑目前臨床上最常用的免疫抑制劑抑制抑制T T細胞活化過程中細胞活化過程中IL-2IL-2基因的轉錄基因的轉錄無骨髓抑制無骨髓抑制大劑量長期使用有腎毒性大劑量長期使用有腎毒性移植后的免疫監(jiān)測移

30、植后的免疫監(jiān)測淋巴細胞亞群百分比和功能測定淋巴細胞亞群百分比和功能測定免疫分子水平測定，如血清中細胞因子、抗體、免疫分子水平測定，如血清中細胞因子、抗體、補體、可溶性補體、可溶性HLAHLA分子水平、細胞表面粘附分分子水平、細胞表面粘附分子、細胞因子受體表達水平等子、細胞因子受體表達水平等第四節(jié)第四節(jié) 器官移植相關的免疫學問題器官移植相關的免疫學問題誘導同種移植耐受誘導同種移植耐受排斥反應的特殊情況排斥反應的特殊情況異種移植的實驗研究異種移植的實驗研究造血干細胞移植造血干細胞移植（一）誘導同種移植耐受（一）誘導同種移植耐受封閉同種反應性封閉同種反應性TCRTCR阻斷共刺激信號阻斷共刺激信號供者特異性輸血供者特異性輸血過繼輸注過繼輸注TregTreg細胞細胞過繼輸注或誘導未成熟過繼輸注或誘導未成熟DCDC定向調(diào)控定向調(diào)控ThTh細胞亞群分化細胞亞群分化阻斷效應細胞向移植物局部浸潤阻斷效應細胞向移植物局部浸潤（二）排斥反應的特殊情況（二）排斥反應的特殊情況 免疫豁免區(qū)免疫豁免區(qū)概念：概念：機體某些解剖部位易于接受同種乃至異機體某些解剖部位易于接受同種乃至異種組織組織器官移植，而不發(fā)