抗心律失常藥12

1、正常心肌電生理正常心肌電生理心律失常發(fā)生機(jī)制心律失常發(fā)生機(jī)制抗心律失常藥物的作用機(jī)制和分類抗心律失常藥物的作用機(jī)制和分類常用抗心律失常藥常用抗心律失常藥 心律失常分類：心律失常分類：緩慢型和快速型緩慢型和快速型 緩慢型：包括竇性心動過緩緩慢型：包括竇性心動過緩(60次次/分以下分以下)； 傳導(dǎo)阻滯傳導(dǎo)阻滯(心房心房 房室結(jié)房室結(jié) 心室）心室） 常用阿托品或異丙腎上腺素等治療常用阿托品或異丙腎上腺素等治療快速型：竇性心動過速快速型：竇性心動過速; 心房早搏、心室早搏；心房早搏、心室早搏； 房撲、房顫、心室纖維顫動房撲、房顫、心室纖維顫動 ； 陣發(fā)性心動過速陣發(fā)性心動過速(室上性、室性室上性、室性

2、) （一）（一）心肌細(xì)胞膜電位心肌細(xì)胞膜電位靜息電位 極化，膜內(nèi)較膜外 90mv動作電位動作電位 2相相(緩慢復(fù)極期緩慢復(fù)極期): Ca2+和和Na+緩慢內(nèi)流、緩慢內(nèi)流、K+外流外流4相相(靜息期靜息期)：Na+外流外流K+內(nèi)流，恢復(fù)極化狀態(tài)內(nèi)流，恢復(fù)極化狀態(tài) 心肌細(xì)胞膜上Na-KATP酶工作Na+Ca+K+40mV100msec細(xì)胞膜內(nèi)細(xì)胞膜內(nèi) 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外01 234 20 0-20-40-60-80-100 動作電位時相動作電位時相(0,1,2,3) ( 靜息膜電位靜息膜電位 )APDK+K+ 0相至相至3相的時程合稱為相的時程合稱為動作電位時動作電位時程程(action poten

3、tial duration, APD)， 為膜電位除極和恢復(fù)所需為膜電位除極和恢復(fù)所需時間時間 4相為相為靜息期靜息期 非自律細(xì)胞的膜電位維持在靜息水非自律細(xì)胞的膜電位維持在靜息水平，平， 自律性細(xì)胞自律性細(xì)胞達(dá)到閾電位時引發(fā)新的動作電位達(dá)到閾電位時引發(fā)新的動作電位（二）快、慢反應(yīng)電活動（二）快、慢反應(yīng)電活動 根據(jù)根據(jù)0相除極速度、幅度和傳導(dǎo)速度分類相除極速度、幅度和傳導(dǎo)速度分類 為為Na+內(nèi)流所致，膜內(nèi)外電位差較大內(nèi)流所致，膜內(nèi)外電位差較大( 80 95mV)，除極快，傳導(dǎo)速度快；，除極快，傳導(dǎo)速度快；心臟工作肌、心臟工作肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞屬于此類傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞屬于此類 為為Ca2+內(nèi)流所致，膜

4、電位較小內(nèi)流所致，膜電位較小( 50 70mV)，除極慢，傳導(dǎo)也慢；，除極慢，傳導(dǎo)也慢；竇房結(jié)、房室竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞屬于此類結(jié)細(xì)胞屬于此類 （三）膜反應(yīng)性（三）膜反應(yīng)性 指膜電位水平與其所激發(fā)的指膜電位水平與其所激發(fā)的0相除極速度和幅度的關(guān)系，相除極速度和幅度的關(guān)系， 膜電位高，膜電位高，0相上升速率快，相上升速率快，AP振幅大，傳導(dǎo)速度快振幅大，傳導(dǎo)速度快 心肌除極后心肌除極后，膜電位膜電位必須復(fù)極到必須復(fù)極到 60 mv時，細(xì)胞才對刺激產(chǎn)生可擴(kuò)布時，細(xì)胞才對刺激產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位的動作電位； 從除極開始從除極開始至復(fù)極至至復(fù)極至 60 mv 的一的一段時間即為段時間即為( ) 反映反映

5、Na+通道恢復(fù)有效開放所通道恢復(fù)有效開放所需的最短時間需的最短時間+20 020406080100 竇房結(jié)的興奮 傳導(dǎo)通路 心臟興奮 心律失常發(fā)生的原因心律失常發(fā)生的原因1.沖動形成異常沖動形成異常(自律性異常、后除自律性異常、后除極極)2.沖動傳導(dǎo)異常沖動傳導(dǎo)異常(傳導(dǎo)障礙、折返激傳導(dǎo)障礙、折返激動動)3.兩者都有兩者都有 4相舒張期相舒張期正常自律機(jī)制改變正常自律機(jī)制改變: 竇房結(jié)功能降低或潛在起搏自律性增竇房結(jié)功能降低或潛在起搏自律性增高高異常自律機(jī)制形成異常自律機(jī)制形成: 非自律細(xì)胞非自律細(xì)胞出現(xiàn)自律出現(xiàn)自律性性閾電位水平不變，閾電位水平不變，自動除極斜率增加，自動除極斜率增加，自律性

6、提高自律性提高+20 020406080 020406080閾電位b閾電位 2閾電位 1dc閾電位水平下移，閾電位水平下移，或膜電位水平上或膜電位水平上移，自律性提高移，自律性提高A：正常動作電位 某些情況下，心肌細(xì)胞在動作電位完成前出現(xiàn)的除極化，稱為早后除極早后除極 (early afterdepolarization, EAD)遲后除極遲后除極 (delayed afterdepolarization, DAD) 折返激動折返激動(reentrant excitation) 產(chǎn)生折返激動的條件產(chǎn)生折返激動的條件 (解剖或功能性)環(huán)形通路存在環(huán)形通路存在 單向傳導(dǎo)阻滯單向傳導(dǎo)阻滯 相鄰細(xì)胞相

7、鄰細(xì)胞ERP不一致不一致膜電位 60 70 80 mV 緩慢通過緩慢通過 一、抗心律失常藥作用機(jī)制、抗心律失常藥作用機(jī)制(二二)減少后除極減少后除極 1. 減少早后除極減少早后除極:阻阻Na+或或Ca2+內(nèi)流內(nèi)流 縮短縮短APD的藥物的藥物 2. 減少遲后除極減少遲后除極: 減少減少Ca2+蓄積，抑制一過性蓄積，抑制一過性Na+內(nèi)內(nèi)流流 奎尼丁或維拉帕米奎尼丁或維拉帕米后除極（三）（三） 消除折返消除折返 1、加快或減慢傳導(dǎo)性、加快或減慢傳導(dǎo)性 加快傳導(dǎo)：加快傳導(dǎo)：消除單向阻滯，終止折返激動消除單向阻滯，終止折返激動 減慢傳導(dǎo)：減慢傳導(dǎo)：變單向阻滯為雙向阻滯，終止折返激變單向阻滯為雙向阻滯，終

8、止折返激動動 2、延長、延長ERP 絕對延長：絕對延長：延長延長APD、ERP，但，但ERP延長更顯延長更顯著著 相對延長：相對延長：ERP/APD增大增大 縮短縮短APD、ERP，但，但APD縮短更縮短更顯著顯著 使鄰近細(xì)胞不均一的使鄰近細(xì)胞不均一的ERP趨向均一性趨向均一性折返激動類類 鈉通道阻滯藥鈉通道阻滯藥 Ia 、Ib 、Ic類類 -腎上腺素受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥類類 延長動作電位時程藥延長動作電位時程藥類類 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥二、抗心律失常藥分類二、抗心律失常藥分類根據(jù)對心肌電生理的影響和作用通道可分為4類 抑制抑制4相相Na+內(nèi)流內(nèi)流降低自律性；降低自律性； 不同程度

9、減慢不同程度減慢0相除極速率相除極速率減慢傳導(dǎo)速度減慢傳導(dǎo)速度復(fù)活時間常數(shù)復(fù)活時間常數(shù)：藥物對通道的阻滯作用時間， 反應(yīng)鈉通道阻滯藥的作用強(qiáng)度根據(jù)復(fù)活時間常數(shù)的不同，分為3個亞型Ia .Ib .Ic奎尼丁、普魯卡因胺奎尼丁、普魯卡因胺廣譜廣譜利多卡因、苯妥英鈉利多卡因、苯妥英鈉普羅帕酮普羅帕酮廣譜廣譜 基本作用基本作用適度阻滯鈉內(nèi)流，減慢適度阻滯鈉內(nèi)流，減慢4相除極，降低自律性；相除極，降低自律性； 降低降低0相上升速率，減慢傳導(dǎo)；相上升速率，減慢傳導(dǎo)；抑制抑制K+外流，外流，延長復(fù)極過程延長復(fù)極過程(APD、ERP)，以延長以延長ERP為主，變單向阻滯為雙向阻滯為主，變單向阻滯為雙向阻滯 奎

10、尼丁、普魯卡因胺奎尼丁、普魯卡因胺 基本作用基本作用抑制抑制4相相Na+內(nèi)流，降低自律性；內(nèi)流，降低自律性；阻止阻止Na+內(nèi)流，降低內(nèi)流，降低0相除極速率；相除極速率；促進(jìn)促進(jìn)K+外流，外流，縮短復(fù)極縮短復(fù)極(APD、ERP)過程，過程， 相對延長相對延長ERP利多卡因、苯妥英鈉利多卡因、苯妥英鈉室性心律失常室性心律失常 阻斷心臟阻斷心臟 受體，拮抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺受體，拮抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺對心臟的作用對心臟的作用 延長延長APD、ERP 對自律性和傳導(dǎo)性影響較小對自律性和傳導(dǎo)性影響較小代表藥物：代表藥物： 抑制抑制Ca2+內(nèi)流，降低自律性內(nèi)流，降低自律性(竇房結(jié)竇房結(jié))；減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)

11、(房室結(jié)房室結(jié))，消除房室結(jié)區(qū)的消除房室結(jié)區(qū)的 折返激動；延長復(fù)極過程折返激動；延長復(fù)極過程(APD、ERP) 代表藥物：代表藥物： 來源來源 源于金雞納樹皮中的生物堿，為源于金雞納樹皮中的生物堿，為(左旋左旋)的光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)異構(gòu)體(右旋右旋)，二者作用相似，但二者作用相似，但對心臟作用較奎寧強(qiáng)對心臟作用較奎寧強(qiáng)5-10倍，故用于抗心律失常倍，故用于抗心律失常 奎尼?。岫。╭uinidine）藥理作用藥理作用 1. 降低自律性：降低自律性：減慢減慢4相相自律性自律性 對正常起搏點對正常起搏點(竇房結(jié)竇房結(jié))影響小，可抑制異位起搏點影響小，可抑制異位起搏點2. 減慢傳導(dǎo)：減慢傳導(dǎo)：抑制抑

12、制0相相Na+內(nèi)流，除極速度內(nèi)流，除極速度 傳導(dǎo)傳導(dǎo)性性3. 延長不應(yīng)期：延長不應(yīng)期：阻滯阻滯 ? 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 廣譜抗心律失常藥廣譜抗心律失常藥用于室上性和室性心動過速；用于室上性和室性心動過速；室上性和室性早搏；室上性和室性早搏；房顫、房撲房顫、房撲復(fù)律前后的輔助用藥復(fù)律前后的輔助用藥神志不清、譫妄、精神失常普魯卡因胺普魯卡因胺(procainamide)藥理作用藥理作用 1.降低自律性降低自律性: 減慢4相Na+內(nèi)流降低4相去極化速率 促進(jìn)K+外流最大舒張電位下移遠(yuǎn)離閾電位2.影響傳導(dǎo)：影響傳導(dǎo)：抑制Na+內(nèi)流 心肌缺血心肌缺血減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo)(單向阻滯變雙向單向阻滯變雙向阻滯阻滯)

13、3.縮短復(fù)極過程縮短復(fù)極過程，相對延長，相對延長ERP 藥動學(xué)藥動學(xué) 首過消除明顯，需靜注給藥 2 min起效，作用僅維持1020 min 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 各種各種，為首選藥為首選藥 急性心肌梗死急性心肌梗死洋地黃中毒洋地黃中毒外科手術(shù)引起的室性心律失常外科手術(shù)引起的室性心律失常其他作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：思睡、頭痛、視力模思睡、頭痛、視力模糊糊2. 過量時抑制心臟過量時抑制心臟:竇性停搏、血壓下竇性停搏、血壓下降和房室傳導(dǎo)阻滯降和房室傳導(dǎo)阻滯 禁忌禁忌、度房室傳導(dǎo)阻滯禁用度房室傳導(dǎo)阻滯禁用藥理作用特點藥理作用特點v與利多卡因相似，主要作用于傳導(dǎo)系與利多卡因相似

14、，主要作用于傳導(dǎo)系統(tǒng)統(tǒng)v與強(qiáng)心苷競爭與強(qiáng)心苷競爭 酶酶 對抗強(qiáng)心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯對抗強(qiáng)心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯 苯妥英鈉（苯妥英鈉（phenytoin sodium）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用v 室性心律失常室性心律失常(特別是強(qiáng)心苷中毒特別是強(qiáng)心苷中毒)v 抗癲癇抗癲癇不良反應(yīng)不良反應(yīng) 常見中樞不良反應(yīng)常見中樞不良反應(yīng) 頭暈、震顫、共濟(jì)失頭暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)調(diào) 普羅帕酮（普羅帕酮（propafenone，心律平），心律平） 藥理作用藥理作用 1. 降低自律性降低自律性 2. 減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo) 3. 延長復(fù)極過程延長復(fù)極過程(APD、ERP) Ic類類臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 室上性及室性心動過速；室上性

15、和室性室上性及室性心動過速；室上性和室性早早搏；伴心動過速或房顫的預(yù)激綜合征搏；伴心動過速或房顫的預(yù)激綜合征不良反應(yīng)不良反應(yīng) 房室傳導(dǎo)阻滯房室傳導(dǎo)阻滯 不宜與其他抗心律失常藥合用藥理作用藥理作用 1. 降低自律性降低自律性 2. 降低降低 0相除極速率相除極速率 減慢減慢傳導(dǎo)速度傳導(dǎo)速度 3. . 延長延長ERP臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 室上性心律失常室上性心律失常 2. 與交感興奮有關(guān)的心律失常與交感興奮有關(guān)的心律失常不良反應(yīng)不良反應(yīng) 心動過緩藥理作用藥理作用 抑制多種離子通道抑制多種離子通道：K+(主主)、Na+、Ca2+ 阻斷阻斷 、 受體受體1. .膜穩(wěn)定作用膜穩(wěn)定作用 1)延長延長AP

16、D與與ERP: 阻滯阻滯 K+ 通道通道APD 阻滯阻滯Na+通道通道ERP 2)減慢傳導(dǎo)減慢傳導(dǎo): (阻滯阻滯Na+通道通道) 3)降低竇房結(jié)自律性：降低竇房結(jié)自律性： (阻斷阻斷Ca2+通道通道)2 阻斷阻斷 、 受體受體(非競爭性) 松弛血管平滑肌外周阻力減少心肌耗氧量；擴(kuò)冠增加冠脈血流量藥動學(xué)藥動學(xué) 口服吸收慢，口服吸收慢，F(xiàn)=40%；消除；消除t1/2長長(25d60 d)血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 95% 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 房撲、房顫、室上速和室房撲、房顫、室上速和室速速 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.心血管反應(yīng)：心動過緩、房室傳導(dǎo)阻心血管反應(yīng)：心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯滯 2.角膜微粒沉著

17、角膜微粒沉著 3.肝功能異常和甲狀腺功能異常肝功能異常和甲狀腺功能異常 4.肺間質(zhì)纖維化肺間質(zhì)纖維化藥理作用 降低竇房結(jié)4 相除極速率 降低房室結(jié)、房室結(jié)0 相上升速率和振幅 延長3相末段Ca2+ 通道恢復(fù)開放時間不良反應(yīng)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)等胃腸道反應(yīng)等禁用+、度房室傳導(dǎo)阻滯、心衰、心源性休克慎用+老年人、腎功能不良臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常2.陣發(fā)性室上性心動過速，為首選藥物陣發(fā)性室上性心動過速，為首選藥物思考題思考題1.心律失常形成的原因2.抗心律失常藥物的分類及對心臟電位活動的影響3.各類抗心律失常藥物對離子通道的影響及作用特點4

18、0123靜息膜電位自動除極減弱.除極幅度減小，傳導(dǎo)速度變慢.靜息膜電位絕對值、斜率大小. （一）（一）心肌細(xì)胞膜電位心肌細(xì)胞膜電位靜息電位 極化，膜內(nèi)較膜外 90mv動作電位動作電位 2相相(緩慢復(fù)極期緩慢復(fù)極期): Ca2+和和Na+緩慢內(nèi)流、緩慢內(nèi)流、K+外流外流4相相(靜息期靜息期)：Na+外流外流K+內(nèi)流，恢復(fù)極化狀態(tài)內(nèi)流，恢復(fù)極化狀態(tài) 心肌細(xì)胞膜上Na-KATP酶工作 某些情況下，心肌細(xì)胞在動作電位完成前出現(xiàn)的除極化，稱為早后除極早后除極 (early afterdepolarization, EAD)遲后除極遲后除極 (delayed afterdepolarization, DAD)（三）（三） 消除折返消除折返 1、加快或減慢傳導(dǎo)性、加快或減慢傳導(dǎo)性 加快傳導(dǎo)：加快傳導(dǎo)：消除單向阻滯，終止折返激動消除單向阻滯，終止折返激動 減慢傳導(dǎo)：減慢傳導(dǎo)：變單向阻滯為雙向阻滯，終止折返激變單向阻滯為雙向阻滯，終止折返激動動 2、延長、延長ERP 絕對延長：絕對延長：延長延長APD、ERP，但，但ERP延長更顯延長更顯著著 相對延長：相對延長：ERP/APD增大增大 縮短縮短APD、ERP，但，但APD縮短更縮短更顯著顯著 使鄰近細(xì)胞不均一的使鄰近細(xì)胞不均一的ERP趨向均一性趨向均一性折返激動抑制抑