肺動(dòng)脈高壓歐洲指南

1、歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南解讀Eur Heart J,2010,25:2243-22781951 年 Dresdale 等首先提出了原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（primary pulmo naryhypertension , PPH）和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的概念，此后對(duì)肺動(dòng)脈高壓的研究逐漸增多。1973年世界衛(wèi)生組織（WHO ）主辦了第一屆原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓國(guó)際研討會(huì)。當(dāng)時(shí)會(huì)議回 顧了十分有限的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的研究，并就此病診斷治療等未來發(fā)展方向達(dá)成共識(shí)。1998年WHO在法國(guó)Evian召開了第二次原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓國(guó)際研討會(huì)，制定了肺動(dòng)脈高壓臨床分類標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)以病因?yàn)橹行?，具有很?qiáng)的臨床實(shí)用性，禾U于疾

2、病的預(yù)防和治療。2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動(dòng)脈高壓專家工作組會(huì)議，根據(jù)近年研究成果以及對(duì)肺動(dòng)脈高壓認(rèn)識(shí)的深入， 對(duì)分類標(biāo)準(zhǔn)做了進(jìn)一步修改， 并以“特發(fā)性肺動(dòng)脈高 壓”這一概念取代了“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓” 。30年間經(jīng)過眾多學(xué)者的努力，特別是近10年肺動(dòng)脈高壓這一領(lǐng)域發(fā)生了驚人變化，人們?cè)谶z傳學(xué)、分子生物學(xué)、藥物治療以及外科技術(shù)等諸多領(lǐng)域都取得了進(jìn)展。這些進(jìn)展促使新的、綜合性更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)指南的問世。如美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）發(fā)布的肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療：ACCP循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南；歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療指南，對(duì)肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)研究、診斷、

3、治療進(jìn)行了全面闡述。為了更好地理解和使用指南，在介紹指南正文前首先介紹指南中證據(jù)級(jí)別及診斷、治療建議分級(jí)的制定原則。建議等級(jí)：I級(jí) 有充分證據(jù)證實(shí)和（或）一致認(rèn)為診斷程序和治療是有益的、有用的和有效的對(duì)治療的有效性/有用性證據(jù)不一致和(或)意見有分歧證據(jù)/意見支持有用/有效 對(duì)治療的有效性/有用性沒有肯定證據(jù)和(或)意見 有充分證據(jù)證實(shí)和(或)一致認(rèn)為治療無(wú)效，而且在某些病例甚至是有害a ESC不建議級(jí)別川的使用證據(jù)級(jí)別：A證據(jù)來源于多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或薈萃分析B證據(jù)來源于單中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或大規(guī)模非隨機(jī)研究C證據(jù)來源于小規(guī)模研究、回顧性研究、病例注冊(cè)登記以及專家共識(shí)下面就ESC肺動(dòng)脈

4、高壓診斷和治療指南(簡(jiǎn)稱指南)作一簡(jiǎn)要介紹。第一節(jié)概述一、概況肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterialhypertension , PAH )是指以肺血管阻力進(jìn)行性增高，并導(dǎo)致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括了特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓( idiopathicpulmonary arterial hypertension, IPAH )和其他疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，如結(jié)締組織疾病(connective tissuedisease , CTD )、先天性體-肺循環(huán)分流、門靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒( human immunodeficiency, HIV )感染。各型肺動(dòng)脈高壓有著相

5、同的肺微循環(huán)阻塞性病理學(xué)改變，提示它們有相似的病理生理學(xué)發(fā)展過程。在前列環(huán)素等藥物應(yīng)用前，IPAH患者預(yù)后極差，從被診斷至死亡的存活時(shí)間中位數(shù)僅2 . 8年，近年隨著基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)步，已有所改觀。近年來，肺動(dòng)脈高壓發(fā)生機(jī)制的研究，已取得了較大進(jìn)步。如在許多家族性肺動(dòng)脈高壓(familial pulmonary arterialhypertension, FPAH )患者中，發(fā)現(xiàn)了骨形成蛋白受體 -2 (bone morphogenetic proteinreceptor2 , BMPR2 )基因突變。還發(fā)現(xiàn)了其他重要的病理生理改變，包括：肺血管內(nèi)皮 細(xì)胞功能異常、肺血管平滑肌K +通道受損

6、、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)改變、血管外膜基質(zhì)合成增多。新發(fā)表的肺動(dòng)脈高壓臨床分類方法和診斷流程，使肺動(dòng)脈高壓的診斷變得更清晰易操作。新開發(fā)的一些生物學(xué)標(biāo)志物和生理學(xué)檢查，為肺動(dòng)脈高壓的病情評(píng)估提供了無(wú)創(chuàng)方法。而多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的完成，則為治療肺動(dòng)脈高壓提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。二、肺循環(huán)高壓的臨床分類肺循環(huán)高壓(pulmonaryhypertension, PH )是指在靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓( meanpul monary arterialpressure , mPAP )大于25mmHg ,或運(yùn)動(dòng)時(shí)平均肺動(dòng)脈壓大于30mmHg 。1998年Evian舉行的第二屆世界肺動(dòng)脈高壓會(huì)議，頒布了新的肺循環(huán)高壓的分類

7、標(biāo)準(zhǔn)。2003年在威尼斯舉行的第三次世界肺動(dòng)脈高壓會(huì)議，對(duì)"Evian標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行了部分修改，使其更易于理解運(yùn)用(具體見表37-1 ),不再采用原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓( primarypulmonary hypertension)這一名稱，而使用特發(fā)性肺動(dòng)脈局壓(idiopathic pulmonaryarterialhypertension, IPAH ); 并將肺靜脈閉塞癥( pulmonary veno-occlusivedisease , PVOD )和肺毛細(xì)血管瘤(pulmonary capillaryhemangiomatosis, PCH ）歸入肺動(dòng)脈高壓。另外，更新了肺動(dòng)脈高

8、壓的危險(xiǎn)因素及相關(guān)因素的分類標(biāo)準(zhǔn)。（一）特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓威尼斯會(huì)議上“原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓” 這一稱謂被棄用，而采用特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，以免引起概念混亂而誤用“繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”的名稱。在肺動(dòng)脈高壓中可分為三個(gè)亞組：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH ）、家族性肺動(dòng)脈高壓（FPAH ）、與危險(xiǎn)因素或其他疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，APAH）。（PAHrelated to risk factor or associated con diti ons（二）危險(xiǎn)因素及相關(guān)因素的分類肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)因素包括促使肺動(dòng)脈高壓易于發(fā)生或促進(jìn)病情進(jìn)展的因素。包括：藥物、 毒物、相關(guān)疾病或其他情況。具體分類見表37-2。為了區(qū)別各

9、種因素和肺動(dòng)脈高壓之間的相關(guān)性的強(qiáng)弱，將其分為四類：明確有關(guān)、非?？赡苡嘘P(guān)、可能有關(guān)、不太可能有關(guān)。須指 出的是，以上各種危險(xiǎn)因素的絕對(duì)致病作用均較弱，肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生中起重要作用的是個(gè)體的易感性和遺傳素質(zhì)。表37-1 肺循環(huán)高壓臨床分類一威尼斯（2003）1 肺動(dòng)脈高壓（PAH ）1 . 1特發(fā)性（IPAH ）1 2家族性（FPAH ）1 . 3. 1結(jié)締組織病1 . 3. 2先天性體-肺分流1 . 3. 3門靜脈高壓1 . 3. 4HIV 感染1 . 3. 5藥物和毒物1. 3. 6其他（甲狀腺病、糖原過多癥、Gaucher ' s病、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、血紅蛋白病、骨髓組

10、織增生性疾病、脾切除術(shù)）1 . 4因嚴(yán)重的肺靜脈或毛細(xì)血管病變所致1 . 4. 1肺靜脈閉塞癥（PVOD ）1 . 4 . 2肺毛細(xì)血管瘤（PCH ）1 . 5新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN ）2 .與左心病變有關(guān)的肺循環(huán)高壓2 . 1累及左房或左室的心臟病2 . 2左側(cè)瓣膜性心臟病3 .與呼吸系統(tǒng)疾病和（或）低氧血癥有關(guān)3 . 1慢性阻塞性肺病3 . 2間質(zhì)性肺病3 . 3睡眠呼吸紊亂3 . 4肺泡低通氣綜合征3 . 5長(zhǎng)期生活于高原環(huán)境3 . 6發(fā)育異常4 .慢性肺動(dòng)脈血栓和（或）栓塞所致4. 2肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端血栓栓塞4. 3非血栓性的肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物）5混合性類肉瘤樣病、組織細(xì)胞

11、增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫（腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎）（三）肺靜脈閉塞癥和肺毛細(xì)血管瘤在Evian標(biāo)準(zhǔn)中PVOD被歸入肺靜脈高壓，PCH被歸入直接損害肺血管疾病相關(guān)肺循環(huán)高壓，由于PVOD和PCH的病理學(xué)改變、臨床表現(xiàn)都類似于IPAH，并且具有相似的危險(xiǎn)因素，包括硬皮病、HIV感染以及食欲抑制劑的使用。因此，在威尼斯會(huì)議上兩者被改劃入“因 嚴(yán)重的肺靜脈或毛細(xì)血管病變所致肺動(dòng)脈高壓”亞類。（四）先天性體-肺循環(huán)分流的分類分類主要依據(jù)分流牟類型和缺損大小、相關(guān)的心外畸形以及矯正情況。這些因素均會(huì)影響PAH和艾森蔓格綜合征的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。艾森蔓格綜合征可由簡(jiǎn)單畸形和復(fù)雜畸形（約占30% ）引

12、起。在單一缺損中室間隔缺損發(fā)生率最高，其次是房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。2歲以上室間隔缺損患者有 10%發(fā)生PAH，而房間隔缺損者僅 4%6%會(huì)發(fā)生。對(duì)于大的缺損，幾乎所有的共同動(dòng)脈干患者、50%室間隔缺損患者以及 10%房間隔缺損患者會(huì)發(fā)生PAH和肺血管病。在房間隔缺損患者中靜脈竇缺損者PAH發(fā)生率較高，約16%。表37-2 根據(jù)證據(jù)級(jí)別對(duì)危險(xiǎn)因素及相關(guān)因素的分類1 .藥物和毒物高血壓1. 1明確有關(guān)：2 . 3不太可能有關(guān)：阿米雷司肥胖芬氟拉明3 .疾病右旋芬氟拉明3 . 1明確有關(guān)：毒性油菜籽油HIV感染1 . 2很可能有關(guān)：3 . 2很可能有關(guān)：安非他明門脈高壓/肝病L-色氨酸結(jié)締組織疾

13、病1 . 3可能有關(guān)：先天性體-肺分流性心臟病甲基-安非他明3 . 3可能有關(guān)：可卡因甲狀腺疾病化療藥物血液系統(tǒng)疾病1 . 4不太可能有關(guān)：脾切除術(shù)后抗換郁藥鐮刀細(xì)胞貧血口服辟孕藥B -地中海貧血治療劑量的雌激素慢性骨髓增生性疾病吸煙罕見的遺傳或代謝疾?。? 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)和醫(yī)學(xué)狀況la型糖原累積癥(Von Gierke病)2. 1 明確關(guān)：Gaucher ' s 病性別遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Osler-Weber-Re ndu病)妊娠此外，PAH與缺損大小有關(guān)。小-中等程度室間隔缺損僅3%出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。而較大缺損（直徑1.5cm者）中有50%會(huì)發(fā)生PAH。在某些小缺損（室間隔

14、缺損v 1cm，房間隔缺損v 2cm ）患者中，發(fā)生 PAH的確切病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚。另外，在某些“成功”進(jìn)行心臟缺損矯正術(shù)的患者，可以出現(xiàn)嚴(yán)重的PAH。究竟是術(shù)前患者肺血管就已經(jīng)呈現(xiàn)不可逆的改變，抑或盡管成功進(jìn)行了手術(shù)，但肺血管病變?nèi)赃M(jìn)行性加重， 目前尚不清楚。通常早期矯正術(shù)可以預(yù)防PAH的發(fā)生。三、肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)雖然各種肺動(dòng)脈高壓擁有相似的病理學(xué)改變，但是這些病變?cè)诜窝艽仓械姆植嘉恢煤退急壤遣煌摹＞唧w分類見表37-3。（一）肺動(dòng)脈病肺動(dòng)脈病主要組織病理學(xué)改變包括中膜增生肥厚、內(nèi)膜增生、外膜增厚以及混合性病變（complexlesions ）。典型病變可見于 IPAH、FP

15、AH和APAH。表37-3 高壓性肺血管病的病理學(xué)分類1 .肺動(dòng)脈病（肺泡前和泡內(nèi)肺動(dòng)脈）1 . 1單純中膜肥厚的肺動(dòng)脈病1 . 2中膜肥厚伴內(nèi)膜增厚（細(xì)胞性，纖維性）的肺動(dòng)脈病1 . 2. 1向心性層狀1 . 2. 2偏心性、向心性非層狀1 . 3表現(xiàn)為叢樣和（或）擴(kuò)張性病變或動(dòng)脈炎的肺動(dòng)脈病1 . 4表現(xiàn)為孤立性動(dòng)脈炎的肺動(dòng)脈病1a以上改變伴靜脈-小靜脈病變（細(xì)胞性和（或）纖維性內(nèi)膜增厚，肌性化）2 閉塞性肺靜脈病（不同直徑的靜脈和小靜脈）伴或不伴肺動(dòng)脈病3 肺微血管病伴或不伴肺動(dòng)脈病或肺靜脈病4.未歸類的組織病理學(xué)特征不典型或肺血管取材不足中膜增厚即肺泡前和泡內(nèi)肺動(dòng)脈中膜截面積的增加，是

16、由于肌性動(dòng)脈中膜內(nèi)的平滑肌纖維肥厚、增生以及結(jié)締組織基質(zhì)和彈力纖維增多的結(jié)果。內(nèi)膜增厚可呈向心性層狀（concentriclaminar ）、非向心性或向心性非層狀，增生的細(xì)胞可呈現(xiàn)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、平 滑肌細(xì)胞的特征。外膜增厚可見于多數(shù)肺動(dòng)脈高壓患者，但較難判斷?；旌闲圆∽儯簠矘硬∽兪侵妇衷钚缘膬?nèi)皮過度分化增生，并伴有肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的增生。動(dòng)脈炎可能與叢樣病變有關(guān)，以動(dòng)脈壁炎細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維素樣壞死為特征。（二）閉塞性肺靜脈?。ㄒ卜Q肺靜脈閉塞癥）閉塞性肺靜脈病的主要組織病理學(xué)特征是不同直徑的肺小靜脈和肺靜脈出現(xiàn)彌漫性、不同程度的閉塞，可為完全閉塞或偏心性層狀阻塞。

17、還常伴有含鐵血黃素沉積于肺泡巨噬細(xì)胞、n型肺泡上皮細(xì)胞的胞漿及細(xì)胞間質(zhì)中。毛細(xì)血管常擴(kuò)張、突出變形，肺小動(dòng)脈出現(xiàn)中膜肥厚和內(nèi)膜纖維化。但叢樣病變和纖維素樣動(dòng)脈炎的改變不見于閉塞性肺靜脈病。而肺間質(zhì)小葉間隔常常出現(xiàn)滲出（肺水腫），進(jìn)一步發(fā)展可以出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。（三）肺微血管?。ㄓ址Q肺毛細(xì)血管瘤）肺微血管病也是一種罕見的以肺內(nèi)毛細(xì)血管局限性增殖為特征的病理情況。常呈全小葉和部分小葉分布。異常增生的毛細(xì)血管還可穿過動(dòng)靜脈壁，侵犯肌層，引起管腔狹窄。在病變區(qū)域，可見含鐵血黃素沉積于巨噬細(xì)胞和n型肺上皮細(xì)胞。與肺靜脈病相似的是防微血管病時(shí)的肺動(dòng)脈也出現(xiàn)明顯的肌層肥厚和內(nèi)膜增生。四、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制

18、盡管對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制已有更深入的了解，但其確切機(jī)制仍不清楚。 目前認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生是一個(gè)多因素作用的過程， 涉及多種細(xì)胞和生物化學(xué)途徑。肺血管阻力升高的機(jī) 制包括：血管收縮、肺血管壁閉塞性重塑、炎癥反應(yīng)和血栓形成。肺血管收縮在肺循環(huán)高壓發(fā)生早期起主要作用，主要與血管平滑肌細(xì)胞K通道表達(dá)或功能異常以及內(nèi)皮功能異常有關(guān)。血管擴(kuò)張劑和抗增殖物如血管活性腸肽的血漿水平降低。內(nèi)皮功能異常時(shí)縮血管物質(zhì)血栓素A2(TXA2 )和內(nèi)皮素-1 (ET-1 )生成增多，而舒血管物質(zhì)一氧化氮(NO )和前列環(huán)素生成減少。肺血管重塑累及血管壁各層，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等出現(xiàn)過度分化增生，導(dǎo)致閉塞

19、性病變。血管壁外膜細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)物如膠原、彈力蛋白、纖維結(jié)合素以及粘膠素增多。血管生成素-1 ( angiopoietin-1)是肺血管發(fā)育的關(guān)鍵細(xì)胞因子，肺循環(huán)高壓患者其濃度增高，且與病情成正相關(guān)。炎癥細(xì)胞和血小板在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生中也扮演了重要角色。炎癥細(xì)胞在肺動(dòng)脈高壓的病變部位廣泛存在，并且伴有促炎癥介質(zhì)明顯升高。另外，觀察到血小板中的縮血管物質(zhì)5-羥色胺的代謝途徑在肺動(dòng)脈高壓時(shí)也發(fā)生了改變。研究證實(shí)PAH患者的凝血狀態(tài)異常，在彈性動(dòng)脈和微循環(huán)血管中?？梢娧?。事實(shí)上，在IPAH患者反映凝血酶活性的纖維蛋白肽A水平以及TXA2濃度均是升高的。盡管BMPR2的基因突變?cè)诙鄠€(gè)大的 FPAH家族

20、已被發(fā)現(xiàn)，但此突變和肺動(dòng)脈高壓發(fā)生之間 的確切關(guān)系仍不明確。因?yàn)?BMPR2突變者中僅有20%發(fā)病，顯然還有其他因素參與發(fā)病。已知的其他發(fā)病因素包括：不穩(wěn)定的BMPR2通路內(nèi)的二次突變（seco ndsomatic mutati ons within an un stable BMPR2pathway ），與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的基因多態(tài)性如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、一氧化氮合酶（ec-NOS基因、氨甲酰合成酶基因，或任何能夠破壞肺血管細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控的刺激。此外，在家族性或非家族性遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的PAH患者也發(fā)現(xiàn)有TGF- 3v受體、激活素受體樣激酶-1 （activin-receptor-l

21、ikekinase 1 , ALK-1 ）和內(nèi)皮因子（endoglin ，與內(nèi)皮細(xì)胞增殖相關(guān)的抗原，調(diào)節(jié)組織修復(fù)和 血管生成，被認(rèn)為是一種TGF- B受體）（編譯者注）突變。雖然多個(gè)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制被證實(shí)，但它們之間的相互作用并不清楚，還有待進(jìn)一步研究，以便確定引發(fā) PAH的最先觸發(fā)點(diǎn)和最好的治療靶點(diǎn)。第二節(jié)診斷肺循環(huán)高壓（PH ）的診斷應(yīng)包括四個(gè)步驟：臨床懷疑肺循環(huán)高壓；證實(shí)肺循環(huán)高壓；對(duì)肺循環(huán)高壓進(jìn)行臨床分類；對(duì)肺循環(huán)高壓進(jìn)行臨床評(píng)估。一、臨床懷疑肺循環(huán)高壓臨床上無(wú)基礎(chǔ)心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應(yīng)考慮到 PH的可能。PH的癥狀還包括疲乏、

22、虛弱無(wú)力、胸痛、暈厥、腹脹等。只 有嚴(yán)重病例才會(huì)于靜息狀態(tài)下出現(xiàn)癥狀。PH體征包括：左側(cè)胸骨旁抬舉感、肺動(dòng)脈瓣第二音（P2 ）亢進(jìn)、全收縮期三尖瓣反流性雜音、肺動(dòng)脈瓣舒張期雜音、右心室第3心音（S3 ）。靜息狀態(tài)有右心衰竭的患者可見頸靜脈充盈、肝臟腫大、外周水腫、腹水以及肢端發(fā)冷。可出現(xiàn)中心型紫紺（有時(shí)也可出現(xiàn)外周型紫鉗和混合型）。肺部聽診往往正常。當(dāng)患者有發(fā)生 PH的高危因素時(shí)，女口 CTD、HIV感染、門脈高壓、先天性心臟病等，更應(yīng)考慮到PH的存在。另外，臨床上部分患者是因?yàn)槠渌蜃鲂碾妶D、胸片、心臟超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)PH。二、肺循環(huán)高壓的證實(shí)肺循環(huán)高壓的診斷可通過心電圖、胸片、經(jīng)胸多普勒心

23、臟超聲檢查證實(shí)。（一）心電圖心電圖出現(xiàn)右心室肥厚或負(fù)荷過重、以及右心房擴(kuò)大的改變，可作為支持肺循環(huán)高壓的診斷依據(jù)，但是心電圖對(duì)診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為55%和70%，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。（二）胸部X線90%的IPAH患者在初次就診時(shí)，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，異常包括：肺門動(dòng)脈擴(kuò)張伴遠(yuǎn)端外圍 分支纖細(xì)（"截?cái)唷闭鳎?、右心房室擴(kuò)大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜 脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。（三）經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖（transthoracic Doppler-echocardiography，TTE）經(jīng)胸多普勒

24、超聲心電圖是一項(xiàng)很好的PH無(wú)創(chuàng)篩查方法。多項(xiàng)研究顯示，超聲所測(cè)量的肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）與右心導(dǎo)管所測(cè)值具有良好的相關(guān)性（0 . 570 . 93 ）。為減少診斷的假陽(yáng)性，對(duì)PASP超聲測(cè)值為3650mmHg 的輕度肺高壓患者，必須結(jié)合臨床資料和其 他檢查判斷是否為 PH。對(duì)于無(wú)臨床癥狀的患者（NYHA功能I級(jí)者），應(yīng)排除是否合并結(jié) 締組織疾病，并于 6個(gè)月后復(fù)查心臟超聲。對(duì)于有癥狀的患者（ NYHA功能H川級(jí)者）， 應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查以確診。此外心臟超聲還可以發(fā)現(xiàn)一些有助于診斷、臨床分類、評(píng)估病情的異常存在，如：左、右心室直徑和功能，三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣和二尖瓣的異常，右心空射血分?jǐn)?shù)和左心室充盈

25、情況，下腔靜脈直徑以及心包積液等。除確定有無(wú)PH夕卜，TTE還可以用 于進(jìn)行PH的臨床分類以及臨床評(píng)估。如 TTE有助于左心瓣膜性心臟病和心肌病所致肺靜 脈高壓以及先天性體一肺分流性心臟病的確診。 超聲聲學(xué)造影有助于卵圓孔開放或小的靜脈 竇型房間隔缺損的診斷。 而經(jīng)食管超聲很少需要， 多用于小的房間隔缺損的診斷和缺損大小 的確定。三、肺循環(huán)高壓的臨床分類肺高壓的臨床分類所需的基本檢查包括：肺功能檢查、心臟超聲、肺通氣/灌注顯像，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行肺部高分辨率 CT （ HRCT）、螺旋CT和肺動(dòng)脈造影。（一）肺功能檢查和動(dòng)脈血?dú)夥治龇蝿?dòng)脈高壓患者的 CO肺彌散量（DLco ）通常是降低的，典型為預(yù)

26、期值的 40%80%，肺 容積常輕到中度降低。動(dòng)脈血氧分壓（PaO2 ）通常正?；蛏缘陀谡Ｖ担瑒?dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2 ）常因過度通氣而降低。肺功能檢查還可為慢性阻塞性肺病，肺氣腫、間質(zhì) 性肺?。↖LD）的診斷提供幫助。（二）肺通氣/灌注顯像PAH患者的肺通氣/灌注顯像結(jié)果可以完全正常。該檢查主要用于診斷慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）,鑒別 CTEPH與IPAH的敏感性和特異性分別高達(dá)90%100%和94%100%。需注意的是，肺靜脈閉塞癥亦可見通氣/灌注不匹配現(xiàn)象，因此，需要進(jìn)一步檢查。（三）HRCTHRCT能發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病、肺氣腫，以及淋巴結(jié)疾病、胸膜陰影、胸腔積液。當(dāng)出現(xiàn)雙側(cè)

27、小葉間隔線增厚，小葉中心邊界不清的小結(jié)節(jié)狀模糊影，常提示肺毛細(xì)血管瘤的診斷。（四）增強(qiáng)螺旋 CT、肺動(dòng)脈造影和核磁共振成像肺動(dòng)脈高壓患者如肺灌注顯像提示段或亞段肺灌注缺損，而通氣正常，即通氣/灌注不匹配，應(yīng)選擇行增強(qiáng)螺旋 CT檢查。為更好判定 CTEPH患者能否從肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中受益，肺 動(dòng)脈造影應(yīng)作為CTEPH病人的常規(guī)檢查。臨床和肺核素顯像均疑似 CTEPH ,經(jīng)增強(qiáng)CT檢 查仍不能明確診斷的患者，也應(yīng)行肺動(dòng)脈造影檢查。核磁共振成像技術(shù)在PAH患者的應(yīng)用呈增加趨勢(shì)，可以用來評(píng)價(jià)心肺循環(huán)病理改變和功能狀態(tài)。但目前尚不成熟，還不能作為常規(guī)檢查方法用于患者。四、肺動(dòng)脈高壓的評(píng)價(jià)（類型、運(yùn)動(dòng)、耐

28、量、血流動(dòng)力學(xué)）一旦肺動(dòng)脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進(jìn)一步檢查，明確其所屬類型，評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量以及血流動(dòng)力學(xué)情況。（一）血液學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應(yīng)作為常規(guī)檢查，而且應(yīng)篩查有無(wú)易栓癥，包括抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗 SCL70和RNP。大約1 /3的IPAH患者呈現(xiàn)陽(yáng)性，但抗核抗體 滴度低（W 1 : 80稀釋度）。抗核抗體滴度有意義升高和（或）有可疑的CTD臨床征象的患者都應(yīng)進(jìn)一步行血清學(xué)檢查和風(fēng)濕科會(huì)診。此外，所有患者都應(yīng)在征得同意后行HIV的血清學(xué)檢查。（二）腹部超聲腹部超聲可以可

29、靠地排除肝硬化和（或）門脈高壓。還可鑒別門脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。（三）運(yùn)動(dòng)耐量客觀評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量，對(duì)于判定病情嚴(yán)重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：六分鐘步行試驗(yàn)（6MWT ）和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。6MWT簡(jiǎn)單易行且經(jīng)濟(jì)，其結(jié)果與NYHA分級(jí)負(fù)相關(guān)，并能預(yù)測(cè)IPAH患者的預(yù)后。6MWT 通常與Borg評(píng)分共同評(píng)估勞力性呼吸困難的程度。有研究顯示在隨訪26個(gè)月（中位數(shù)）時(shí)六分鐘步行測(cè)試中如動(dòng)脈血氧飽和度降低10%則死亡危險(xiǎn)增加2 .9倍。此外，6MWT也是肺動(dòng)脈高壓大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)貫常采用的主要試驗(yàn)終點(diǎn)。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)通過測(cè)量運(yùn)動(dòng)時(shí)的肺通氣和氣體交換，能夠提供更多的病理

30、生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、無(wú)氧閾及峰值氧脈搏降低；而代表無(wú)效通氣的VE/VC02斜率增加。峰值氧耗與患者的預(yù)后相關(guān)。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)最近在幾個(gè)多中心試驗(yàn)中采用，但它在反映病情好轉(zhuǎn)方面不及 6MWT，據(jù)分析可能與其操作復(fù)雜有關(guān)，或是因?yàn)樗鼘?duì)于亞極量運(yùn)動(dòng) 耐量變化的靈敏性較差。（四）血流動(dòng)力學(xué)右心導(dǎo)管可用于證實(shí)肺動(dòng)脈高壓的存在，評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)受損的程度、測(cè)試肺血管反應(yīng)性。右心導(dǎo)管檢查時(shí)應(yīng)測(cè)定的項(xiàng)目包括：心率、右房壓、肺動(dòng)脈壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、肺毛細(xì)血管嵌楔壓（PCWP ）、心輸出量（用溫度稀釋法，但有先天性體-肺循環(huán)分流時(shí)應(yīng)采用Fick法）、血壓、肺血管阻力（PVR、和體循環(huán)阻

31、力、動(dòng)脈及混合靜脈血氧飽和度（如存 在體如循環(huán)分流，靜脈血標(biāo)本應(yīng)取上腔靜脈血）。肺動(dòng)脈高壓的判定標(biāo)準(zhǔn)： 靜息mPAP >25mmHg ，或運(yùn)動(dòng)時(shí) mPAP > 30mmHg ，并且PCWP wi5mmHg , PVR >3mmHg /L/min （Wood 單位）。非對(duì)照試驗(yàn)顯示，少數(shù)血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的患者較血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性者，長(zhǎng)期服用鈣通道拮抗劑（CCB）能改善存活率。這部分患者有兩個(gè)特征：即急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性和對(duì)長(zhǎng)期CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)。其中急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)是：mPAP下降10mmHg ,絕對(duì)值下降至w 40mmHg ，伴心輸出量不變或增加。通常僅 10%1

32、5%的IPAH患者為陽(yáng) 性。對(duì)長(zhǎng)期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)過幾個(gè)月單獨(dú)服用 CCB治療，IPAH 患者能維持在NYHA功能IH級(jí)狀態(tài)，并且血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)接近正常。在血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標(biāo)準(zhǔn)。以上試驗(yàn)主要以IPAH患者為研究對(duì)象，對(duì)于 CTD或先天性體-肺分流相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對(duì)這部分患者也應(yīng)積極篩查，對(duì)合適的患者采用CCB治療。（五）肺活檢由于肺活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)診斷治療幫助不大，故指南建議不作為常規(guī)檢查。五、病情嚴(yán)重程度的評(píng)估已有研究表明，根據(jù)患者基線情況和治療反應(yīng)等多項(xiàng)指標(biāo)變化可預(yù)測(cè)IPAH患者的預(yù)后。對(duì)于C

33、TD、先天性體-肺分流、HIV感染、門脈高壓等疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓，尚需進(jìn)一步研 究。通常伴CTD的患者預(yù)后較IPAH差，而先天性體-肺分流者病情進(jìn)展較IPAH慢。（一）臨床指標(biāo)在臨床指標(biāo)中最具有預(yù)測(cè)價(jià)值的是NYHA功能分級(jí)。IPAH患者在接受前列環(huán)素治療前和治療后3個(gè)月，其NYHA功能分級(jí)都具有明確的預(yù)后價(jià)值。治療前的右心衰竭史也提示患者 預(yù)后不良。（二）運(yùn)動(dòng)耐量6MWT對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。6MWT V 332米時(shí)IPAH患者的生存率顯著降低，6MWT每增加50米，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%。試驗(yàn)時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度下降超過10%時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 2 . 9倍。功能ID

34、/W級(jí)的患者在接受前列環(huán)素治療 前6MWT <250米，或治療后 3月時(shí)6MWT V 380米，其預(yù)后不良。6MWT 在前列腺素 治療后所增加的絕對(duì)值大小并無(wú)預(yù)后價(jià)值。PAH患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)，若峰值氧耗量低于10 . 4ml （kg min ）,提示預(yù)后較差。（三）超聲參數(shù)經(jīng)TTE顯示心包積液的存在及量的多少與IPAH患者不良預(yù)后明確相關(guān)。 此外右房大小、左室偏移指數(shù)（eccentricityindex ）、多普勒右室指數(shù)（評(píng)價(jià)右心室的收縮和舒張功能）也與患者的預(yù)后相關(guān)。（四）血流動(dòng)力學(xué)IPAH患者治療前基線平均右房壓和平均肺動(dòng)脈壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預(yù)示患者預(yù)后

35、不良。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性者的預(yù)后較陰性者好。2002年Sitbon等通過單變量分析IPAH患者基線血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)， 結(jié)果RAP > 12mmHg、mPAP V 65mmHg （經(jīng)核實(shí)原文的確如此八編譯者注）與預(yù)后不良有關(guān)。經(jīng)依前列醇治療3個(gè)月后，多變量分析結(jié)果顯示肺血管阻力下降幅度小于30%也提示預(yù)后不佳。但同年McLaughlin 等在Circulation 發(fā)表的論文中未證實(shí) mPAP與預(yù)后的這種關(guān)系。（五）血液學(xué)檢查肺循環(huán)高壓患者常有高尿酸血癥，與血流動(dòng)力學(xué)異常相關(guān)。右室負(fù)荷過重的PAH患者腦鈉肽（BNP）升高，并且與右心功能不全嚴(yán)重程度及病死率相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如去甲腎上腺素

36、和ET-1血漿水平與生存率相關(guān)。最近有報(bào)道說，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不佳。第三節(jié)治療隨著一系列新藥問世，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的完成，肺動(dòng)脈高壓的治療有了顯著進(jìn)步。指南介紹了一般措施、藥物治療、介入和手術(shù)治療以及治療流程。一、一般措施均來自專家經(jīng)驗(yàn)。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n a / C（一）體力活動(dòng)目前尚不清楚體力活動(dòng)能否延緩PAH的發(fā)展。但患者體力活動(dòng)強(qiáng)度應(yīng)以不出現(xiàn)癥狀（如呼吸困難、暈厥和胸痛）為宜?；顒?dòng)應(yīng)避免在餐后、氣溫過高及過低的情況下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)恼{(diào) 整日?；顒?dòng)，可以提高生活質(zhì)量，減少癥狀發(fā)生。（二）旅行與海拔高度低氧能夠加重PAH患者肺血管收縮。海拔 1500米到20

37、00米為輕度低壓性低氧區(qū)，因此， 應(yīng)建議患者避免到此類地區(qū)。商業(yè)飛機(jī)上的環(huán)境類似于海拔1500米到2500米的狀態(tài)，應(yīng) 建議患者乘坐時(shí)吸氧。（三）預(yù)防感染PAH患者易發(fā)生肺部感染，且耐受性差。肺炎占總死亡原因的7%，因此應(yīng)及早診斷、積極治療。推薦使用流感和肺炎球菌疫苗。 采用靜脈導(dǎo)管持續(xù)給予前列環(huán)素的患者， 若出現(xiàn)持續(xù) 發(fā)熱，應(yīng)警惕導(dǎo)管途徑的感染。（四）懷孕、避孕、絕經(jīng)期后激素替代治療盡管有IPAH患者成功懷孕、分娩的報(bào)道，但通常懷孕和分娩會(huì)使患者病情惡化、導(dǎo)致死亡。其中重度肺血管病患者的病死率高達(dá)30%50%，故指南強(qiáng)烈推薦，育齡期婦女都應(yīng)采取適宜的方法避孕。若懷孕應(yīng)及時(shí)終止妊娠。 對(duì)于何種

38、避孕方法是最佳選擇，目前尚無(wú)確切定論。若采用激素藥物避孕，應(yīng)考慮到對(duì)凝血功能的影響。絕經(jīng)期婦女是否應(yīng)采用激素替代治 療，尚不明確。指南建議僅在癥狀無(wú)法耐受的情況下使用激素，并考慮加用抗凝劑。（五）血紅蛋白水平PAH患者對(duì)血紅蛋白水平的降低耐受性很差，即使輕度貧血也應(yīng)及時(shí)處理。另一方面，長(zhǎng)期處于低氧血癥患者 （如存在右向左分流）往往出現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥，紅細(xì)胞比積升高。當(dāng)患者出現(xiàn)頭痛，注意力不集中等癥狀，伴有紅細(xì)胞比積超過65%時(shí)，可考慮放血療法以降低血液粘度，增加血液向組織釋放氧的能力。（六）藥物的合用影響抗凝劑藥效或增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)避免使用。雖然一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示非甾體類抗炎藥似乎與

39、 PAH的發(fā)生無(wú)關(guān)，但對(duì)于心輸出量降低和腎前性氮質(zhì)血癥患者，它能進(jìn)一步減少腎小球?yàn)V過率。新一代5-羥色胺相關(guān)食欲抑制劑對(duì) PAH的影響尚不清楚，至今尚無(wú)與肺相關(guān)的副作用的報(bào)道。治療全心衰的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和B -受體阻滯劑，對(duì)于PAH的療效還沒有得到證實(shí)，而且，單憑經(jīng)驗(yàn)給予這些藥物，即使是小劑量，也 有可能引起嚴(yán)重的副作用，如低血壓和右心衰竭，因此，指南建議不使用。（七）心理治療PAH患者發(fā)病年齡較早（年齡中位數(shù)為40歲），因體力活動(dòng)受限而打亂了以往的生活方式。 而且常受到一些來自非專業(yè)人員有關(guān)此病不正確信息的影響，所以許多患者存在不同程度的焦慮和（或）抑郁。因此應(yīng)為患者提供足夠

40、的信息，與家屬配合積極治療。必要時(shí)建議患者 接受心理醫(yī)師的治療。（八）擇期手術(shù)PAH患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，且隨患者的NYHA功能分級(jí)升高而增大，胸、腹部手術(shù)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)亦大。哪種麻醉方式更適合尚無(wú)定論，硬膜外麻醉的耐受性可能優(yōu)于全身麻醉。采用口服或吸入前列腺素治療的患者，用藥會(huì)受到全身麻醉或輔助通氣的影響，如預(yù)期手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)（超過1224小時(shí)），應(yīng)暫時(shí)改為靜脈給藥。圍術(shù)期抗凝治療的中斷時(shí)間應(yīng)盡量減少，同時(shí)注 意預(yù)防深靜脈血栓形成。二、藥物治療（一）口服抗凝劑PAH患者應(yīng)用口服抗凝劑的理論依據(jù)為：因患者有心衰和體力活動(dòng)較少等危險(xiǎn)因素和易發(fā)生靜脈血栓栓塞的趨勢(shì)；在肺微循環(huán)和彈性動(dòng)脈內(nèi)存在血栓。IPAH或食

41、欲抑制劑相關(guān)PAH患者能從抗凝中獲益來自一些單中心回顧性研究。這些試驗(yàn)僅入選了IPAH或食欲抑制劑相關(guān)PAH患者，且為非隨機(jī)性研究。北美地區(qū)抗凝的靶目標(biāo)值多為INR1 . 52 . 5 ,而歐洲多為2 . 03 . 0。從IPAH患者能從抗凝治療中獲益推測(cè)其他類型的PAH患者也可能從中獲益，但須考慮風(fēng)險(xiǎn)/效益比。例如，CTD所致PAH患者的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)較高；先天性心臟病和心內(nèi)分流 所致PAH患者易發(fā)生咯血，但發(fā)生矛盾性肺動(dòng)脈栓塞和腦栓塞的可能性也增加；門脈高壓 患者因靜脈曲張和血小板計(jì)數(shù)減少容易發(fā)生消化道出血；長(zhǎng)期接受依前列醇靜脈給藥的患 者，有導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此在元抗凝禁忌證的

42、情況下，都應(yīng)接受抗凝治療。在最近一些隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，51%86%的患者接受了抗凝治療，NYHA 功能川、W級(jí)的IPAH患者接受抗凝的比率較輕癥者高，但目前還沒有證據(jù)表明病情嚴(yán)重程度的差異對(duì)抗凝效果會(huì)產(chǎn)生影響。對(duì)于IPAH患者，建議等測(cè)證據(jù)級(jí)別：n a/C;對(duì)于其他的PAH患者，建議等級(jí)/證級(jí) 別：n b/C（二）利尿劑患者右心衰失代償時(shí)會(huì)出現(xiàn)液體鍛留，導(dǎo)致中心靜脈壓升高、腹部臟器充血、外周水腫，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)腹水。 使用利尿劑可明顯減輕癥狀， 改善病情。盡管利尿劑沒有經(jīng)過隨機(jī)對(duì)照 臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，但它在臨床治療中被廣泛認(rèn)可應(yīng)用。在最近的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，49%70%的患者使用了利尿劑。因

43、為沒有針對(duì)利尿劑的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，并且利尿劑的個(gè)體反應(yīng)性不同，故利尿劑的種類和劑量選擇多取決于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。在使用利尿劑時(shí)，應(yīng)密切觀察血電解質(zhì)和腎功能的情況。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：I /C（三）吸氧絕大多數(shù)PAH患者（除與先天性心臟病有關(guān)者）在靜息狀態(tài)下僅呈現(xiàn)輕度低氧血癥。低氧血癥的發(fā)生機(jī)制包括低心輸出量所致混合靜脈血氧飽和度的降低和極少量的肺通氣灌注不匹配的情況。某些低氧血癥明顯的患者可能存在卵圓孔的開放。先天性心臟病出現(xiàn)右向左分流所致低氧血癥，即使增加吸入氧濃度，低氧血癥仍難以糾正。長(zhǎng)期吸氧對(duì)肺動(dòng)脈高壓的作 用，并沒有得到隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的支持。通常認(rèn)為將患者的血氧飽和度持續(xù)維持在90%以上

44、很重要。但有試驗(yàn)顯示艾森蔓格綜合征患者并不能從長(zhǎng)期吸氧中獲益。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n a/ C（四）洋地黃類藥物和多巴胺有試驗(yàn)表明，IPAH患者短期注射洋地黃類藥物，可使心輸出量中度升高，血去甲腎上腺素水平顯著下降；但長(zhǎng)期應(yīng)用的效果還不清楚。因此，頑固性右心衰竭的PAH患者洋地黃類藥物的使用主要是根據(jù)醫(yī)生的判斷，而非藥物有效性的科學(xué)證據(jù)。對(duì)于一些伴發(fā)心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)的患者，可使用洋地黃類藥物降低心室率。 最近的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中 18%53% 的PAH患者使用了洋地黃類藥物。 大多數(shù)診治中心將多巴胺用于終末期 PAH患者，使患者 臨床癥狀得到改善，并可維持長(zhǎng)短不等的一段時(shí)間。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)

45、別：n b / C（五）鈣通道阻滯劑目前已明確，僅有少數(shù)患者經(jīng)長(zhǎng)期服用傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張劑一鈣通道阻滯劑（calciumcha nnelblockers ，CCB）使生存率得到改善。這部分患者有兩個(gè)特點(diǎn)，即急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性；對(duì)長(zhǎng)期CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)（判斷標(biāo)準(zhǔn)見血流動(dòng)力學(xué)檢查部分）。對(duì)于不符合這兩個(gè)條 件的患者，指南建議不使用CCB。常用的CCB有硝苯地平和地爾硫卓。通常心率較慢時(shí)選擇硝苯地平，心率較快時(shí)選用地爾硫卓。IPAH患者的有效劑量通常較大， 如硝苯地平為120240mg /d，地爾硫卓為240720mg/d 。通常在血管反應(yīng)陽(yáng)性患者治療宜從較小劑量開始（如緩釋硝苯地平30mgbi

46、d，地爾硫章60mgtid ）,數(shù)周內(nèi)增加至最大耐受劑量。限制劑量增加的因素主要是低血壓和下肢水腫。在有些患者，同時(shí)給予地高辛和（或）禾U尿劑能夠減少CCB的副作用。目前尚無(wú)新一代 CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效劑量的報(bào)道。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)和CCB在CTD或先天性心臟病所致 PAH患者的有效性遠(yuǎn)沒有在 IPAH患者中清楚。但專家仍建議對(duì)這部 分患者應(yīng)進(jìn)行血管反應(yīng)試驗(yàn)，并謹(jǐn)慎給予CCB，密切觀察藥物的有效性、安全性。另外，有研究顯示兒童IPAH患者也可從長(zhǎng)期鈣通道沮滯劑治療中獲益。對(duì)于IPAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：I /C對(duì)于其他的PAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n b /

47、 C（六）合成的前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)所有血管具有強(qiáng)的擴(kuò)張作用，是最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑。同時(shí)還具有細(xì)胞保護(hù)、抗增殖作用。肺動(dòng)脈高壓時(shí)前列環(huán)素合成減少。長(zhǎng)期靜脈注射依前列醇可使肺動(dòng)脈壓降低，甚至超過急性血管反應(yīng)試驗(yàn)所達(dá)到的水平。血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性和CCB長(zhǎng)期治療不能保持反應(yīng)的患者，也可從依前列醇治療中獲益。前列環(huán)素治療肺動(dòng)脈高壓的確切機(jī)制尚不清楚，可能為多因素作用的結(jié)果，女口：血管平滑肌細(xì)胞松弛 (急性作用)、抑制血小板聚集、使已聚集的血小板解聚、修復(fù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞、抑制細(xì)胞遷移、增殖而逆轉(zhuǎn)肺血管的重塑、改善肺部對(duì)ET-1的清除能力、增加肌肉收縮力、增強(qiáng)外周骨

48、骼肌的氧利用、改善運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)情況。近年臨床應(yīng)用的前列環(huán)素類似物盡管與前列環(huán) 素具有不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，但藥效學(xué)很相近。1 .依前列醇(epoprostenol ，商品名 Flolan&reg;)有3項(xiàng)針對(duì)IPAH和硬皮病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者持續(xù)靜脈應(yīng)用依前列醇療效的非盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明依前列醇能改善患者癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)以及IPAH患者的生存率。最近公布的2項(xiàng)IPAH患者應(yīng)用依前列醇的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示患者3年生存率可達(dá)65%?；颊哳A(yù)后主要與治療前患者的NYHA功能分級(jí)以及治療 3個(gè)月后患者病情改善情況有關(guān)。依前列醇的治療可以從 24ng /(kg mi

49、n )開始，視不良反應(yīng)的情況逐漸加量至目標(biāo)劑量， 最初24周的靶劑量為1015ng /( kg min ),為達(dá)到最佳療效應(yīng)繼續(xù)加量，多數(shù)患者 的理想劑量為2040ng /( kg min )。用藥過程中應(yīng)避免突然停藥，否則部分患者可能出 現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓反彈，使病情惡化甚至死亡。長(zhǎng)期使用依前列醇常發(fā)生不良反應(yīng)，包括：面部潮紅、頜部疼痛、腹瀉、頭痛、背痛、腿足痛、腹痛，偶見低血壓和腹膜通透性增加所致腹水。藥物加量越快，發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)越多。通常不必因不良反應(yīng)而減少劑量，僅在不良反應(yīng)較嚴(yán)重時(shí)才考慮減量，而且再次加量時(shí)的不良反應(yīng)常較輕。因依前列醇半衰期短（在循環(huán)中的半衰期僅35分鐘），需持續(xù)靜脈泵入

50、，因此與插管有關(guān)的不良事件常較嚴(yán)重，如局部感染、導(dǎo)管堵塞及膿毒癥。偶爾插管過程中可能出現(xiàn)氣胸、血胸等。嚴(yán)重者可造成死亡。一些非對(duì)照研究表明，其他類型的肺動(dòng)脈高壓患者也可從依前列醇治療中獲益，如：兒童IPAH、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病所致PAH、體-肺分流的先天性心臟病所致 PAH （包括矯正和未矯正）、以及門脈高壓、Gaucher"s病、HIV感染等所致PAH。依前列醇對(duì)于沒 有手術(shù)指征的CPEPH患者的有效性如何，還沒有統(tǒng)一意見。依前列醇已通過美國(guó)和加拿大FDA批準(zhǔn)用于IPAH和與CTD有關(guān)的PAH且NYHA功能川/ "級(jí)患者。盡管依前列醇尚未通過歐共體（歐洲醫(yī)學(xué)代辦

51、處，EMEA ）注冊(cè)，但在歐洲有些國(guó)家已批準(zhǔn)用于IPAH且NYHA功能川/ "級(jí)患者。對(duì)于IPAH和CTD相關(guān)PAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：I /A對(duì)于其他的PAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n a/C2 .曲前列環(huán)素（treprostinil ）曲前列環(huán)素是一種三苯環(huán)的前列環(huán)素類似物，室溫下仍保持穩(wěn)定，可以采用皮下注射，以避免深靜脈注射的不便和并發(fā)癥。國(guó)際性大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，持續(xù)皮下注射曲前列環(huán)素能夠減少患者的臨床事件、改善運(yùn)動(dòng)耐量及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。最大運(yùn)動(dòng)耐量的改善更多見于能夠耐受最大劑量13 . 8ng /（ kg min ）的患者。曲前列環(huán)素的不良反應(yīng)與依前列醇類 似，

52、最常見的是皮下注射部位的疼痛，常限制劑量的增加，可導(dǎo)致8%的患者終止使用。2002年FDA批準(zhǔn)曲前列環(huán)素用于 NYHA功能n、川、"級(jí) PAH患者。建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n a/ B3 .貝前列環(huán)素鈉（sodiumberaprost ）貝前列環(huán)素鈉是第一個(gè)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服具有活性的前列環(huán)素類似物?？崭刮昭杆?，口服后 30分鐘血藥濃度達(dá)峰值，單劑口服的清除半衰期為3540分鐘。在美國(guó)及歐洲進(jìn)行的 2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，每日4次（每次80ug最大耐受中位劑量）給藥IPAH患者在3、6個(gè)月時(shí)運(yùn)動(dòng)耐量得到改善，6個(gè)月時(shí)臨床事件減少，但更長(zhǎng)時(shí)間治療并不能使患者進(jìn)一步獲益。貝前列環(huán)素鈉在日

53、本、韓國(guó)已被批準(zhǔn)用于IPAH患者。但在歐美國(guó)家對(duì)它的研發(fā)似科已 停止。對(duì)于IPAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n b / B4 .吸入伊洛前列環(huán)素（Iloprost ）伊洛前列環(huán)素是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物， 可以通過靜脈注射、回服和霧化吸入給藥。理論上，霧化吸入具有一定的優(yōu)勢(shì)，可以選擇性地作用于肺循環(huán)。事實(shí)上，由于泡內(nèi)肺動(dòng)脈被肺泡單位緊密包繞，因此經(jīng)吸入沉積在肺泡的伊洛前列環(huán)素可以直接作用于肺泡壁上的小動(dòng)脈，產(chǎn)生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡產(chǎn)生作用，應(yīng)使霧化顆粒直徑足夠?。?5um ）。研究顯示，單次吸入伊洛前列環(huán)素（商品名Ventavis&reg;萬(wàn)他維）可以使mPAP降

54、低10% 20%，作用持續(xù)4560min。因此需頻繁吸入才能維持療效（每天 612次）。一項(xiàng)機(jī)對(duì) 照臨床試驗(yàn)選擇 PAH和CTEPH患者吸入伊洛前列環(huán)素，2 . 55ug /次，69次/d （中位劑量30ug/d ）。結(jié)果與安慰劑相比，長(zhǎng)期霧化吸入伊洛前列環(huán)素僅能提高IPAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量，改善臨床癥狀、PVR及臨床事件。伊洛前列環(huán)素的不良反應(yīng)常有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛?？傮w來說，該藥的耐受性較好。另有一項(xiàng)長(zhǎng)期非對(duì)照研究， 觀察了 25例IPAH患者至少霧化吸入伊洛前列環(huán)素一年 （100 150ug/d ）的效果。結(jié)果顯示：6分鐘步行距離平均增加 85米，mPAP降低7mmHg，心 臟排血指

55、數(shù)增加 0. 6L /（ min m2 ）。吸入伊洛前列環(huán)素已被歐洲EMEA批準(zhǔn)用于NYHA功能川級(jí)的IPAH患者，而且在澳大利亞和新的蘭也被批準(zhǔn)用于NYHA功能級(jí)的 PAH和沒有手術(shù)指征的 CTEPH患者。對(duì)于IPAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：n a/ B5 .靜脈用伊洛前列環(huán)素 （商品名Ilomedin&reg;）幾項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)選擇 PAH和CTEPH 患者持續(xù)靜脈給予伊洛前列環(huán)素治療，結(jié)果其療效與依前列醇相當(dāng)，但伊洛前列環(huán)素室溫下穩(wěn)定，無(wú)需臨時(shí)配制和冷凍。持續(xù)靜脈用伊洛前列環(huán)素在新西蘭已被批準(zhǔn)用于NYHA功能川、W級(jí)的PAH患者。對(duì)于PAH患者，建議等級(jí)/證據(jù)級(jí)別：na/ C

56、（七）內(nèi)皮素-1受體拮抗劑內(nèi)皮素-1 （endothelin-1, ET-1 ）主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是一強(qiáng)效血管收縮因子和平滑肌有絲分裂原。它通過ETA和ETB兩種受體產(chǎn)生作用。 ETA受體存在于平滑肌細(xì)胞，而ETB受體存在于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。平滑肌細(xì)胞上的ETA受體和ETS受體的激活介導(dǎo)了 ET-1的縮血管和促有絲分裂作用。而內(nèi)皮細(xì)胞上ETA受體的激活能夠促進(jìn) ET-1清除，增加NO和PGI的釋放。研究顯示，PAH患者的血漿和肺組織中 ET-1系統(tǒng)處于激活狀態(tài)。 盡管血漿ET-1水平增加是PH的原因，抑或結(jié)果尚不清楚，但組織中ET系統(tǒng)的表達(dá)支持ET-1在PAH的發(fā)病過程中起了重要作用。目前已有幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)內(nèi)皮素受體拮抗劑治療PAH的療效進(jìn)行了研究。1 博森坦（bosentan ）博森坦是這類