口服EGFR-TKIs的藥代動力學性質(zhì)以及藥物藥物相互作用研究進展—丁晨

1、口服EGFR-TKIs的藥代動力學性質(zhì)以及藥物藥物相互作用研究進展丁晨（中國藥科大學 生命科學與技術學院，江蘇 南京210009）摘 要 口服活性的小分子EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑的發(fā)展促進了非小細胞肺癌。具有EGFG活化轉(zhuǎn)化基因的患者對EGFR-TKIs（表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑）有很好的響應，且具有較好的臨床效果。第一代可逆ATP競爭性抑制劑EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在第一，第二防線或維持治療上都是有效的。盡管最初受益，大多數(shù)患者在一年之內(nèi)產(chǎn)生抗藥性，病例的50-60涉及到T790M突變。最近，不可逆EGFR-TKIs阿法替尼、Dacomitinib能夠共價結合并且抑

2、制ErbB家族中的多受體（EGFR,HER2和HER4）。這些藥物目前主要用于第一道防線的治療評估，但也用于確定第一代EGFR-TKIs是否獲得了耐藥性。阿法替尼是獲準用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）EGFR活化突變的第一個ErbB家族阻滯劑；Dacomitinib還在三期臨床研發(fā)中*。突變體選擇性EGFR抑制劑（AZD9291、CO-1686、HM61713），專屬性靶向T790M的耐藥變異已進入前期研發(fā)。該EGFR-TKIs不同于其靶激酶的頻譜，可逆性的結合EGFR受體，在此綜述中我們主要討論其藥代動力學性質(zhì)和潛在的藥物相互作用。1 藥代動力學特性吸收和生物利用度口服吸收的EGFR-TK

3、Is較緩慢，使得大量的個體間及個體內(nèi)胃腸道的吸收程度趨于平緩。健康受試者和實體瘤患者均在給藥吉非替尼37小時后達到血藥濃度峰值1。單一的250mg劑量的吉非替尼給藥后的口服利用度最高能達到60%（Table 1）2。這是單獨給藥，且不受進食影響2。然而，高pH值3條件下聯(lián)合用藥治療方法會增加胃的pH值，如與組胺H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑連用能降低吉非替尼吸收和生物利用度。若在吉非替尼給藥前后有規(guī)律的服用高劑量的抗酸劑，也會產(chǎn)生類似的結果（Table 2）3。厄洛替尼顯示出了與吉非替尼類似的吸收特性45。然而，由于進食能增加其生物利用度（60%幾乎100%），厄洛替尼應該在餐前1或是餐后2小時

4、后給藥45。像吉非替尼一樣，厄洛替尼的溶解度是pH依從性的，且其吸收易受胃酸抑制藥物的影響而減少5。患有實體瘤的受試者給藥阿法替尼后25小時達到了血藥濃度峰值6。阿法替尼的完全生物利用度未知7。進食有調(diào)節(jié)阿法替尼暴露8的作用，因此，患者需在餐前1h或餐后23h服用79。大量的患者間有血漿濃度變化6，這也符合其他獲批的口服EGFR-TKIs的標準。潛在的，由于腸道的外轉(zhuǎn)運飽導致了阿法替你生物利用度的變化，也使得增加至最高血漿濃度和超過治療范圍20-50mg的暴露6（AUC，血漿濃度時間曲線下的面積）值呈非線性關系6。阿法替尼在整個生理pH范圍1-7.510有很好的溶解度，因此預期阿法替尼不與胃酸

5、抑制藥物有相互作用。Dacomitinib在口服給藥45mg時有80%的生物利用度且在單劑量和多劑量給藥是顯示出了線性動力學1112。進食對暴露的影響甚微，但胃酸抑制劑的使用應盡可能避免13。因為對于其他EGFR-TKIs而言，個體間的差異很大（變異系數(shù)高達50%），部分原因歸結為Dacomitinib較低的溶解度（BCS類依賴pH溶解型化合物）13。Table 1Table 2吉非替尼，厄洛替尼和Dacomitinib表現(xiàn)出了pH依賴性溶解度對吸收的影響（Table 2）。吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼應空腹給藥; Dacomitinib的數(shù)據(jù)表明食物的攝入對其生物利用度沒有影響。有限的藥物動

6、力學數(shù)據(jù)已經(jīng)報道了突變選擇性EGFR - TKIs。 CO-1686最初是作為自由基制劑管理，現(xiàn)今改用其氫溴酸鹽顯著改善了吸收，亦減少了其藥物代謝動力學性質(zhì)的變化14?，F(xiàn)有的證據(jù)表明給成比例給藥能增加暴露，CO-1686血漿半衰期為4-5h14，HM61713為8-11h，AZD9291為50h。分布EGFR-TKIs有廣泛的組織分布，以及與血漿蛋白有中度到高度的結合的特征（吉非替尼90%，Dacomitinib 9798%）（Table 1）1518。因此，它們的分布體積很高，使得腫瘤病患體內(nèi)藥物的半衰期延長（23天）2,6,12，其中半衰期較短的厄洛替尼（36h）19和阿法替尼（37h）6

7、。一次給藥阿法替尼后的8天內(nèi)取得了穩(wěn)態(tài)血漿濃度，但沒有證據(jù)顯示隨后周期中數(shù)據(jù)值的波動。全血中血漿比例的提高，象征著阿法替尼在紅細胞中有中等程度的分布20。Dacomitinib在紅細胞及血漿之間顯示了類似的分布。有證據(jù)顯示多劑量給藥Dacomitinib后經(jīng)過輕微積累，其半衰期預計能延長72h12。代謝與阿法替尼相比，吉非替尼，厄洛替尼以及Dacomitinib借由CYP-450依賴性酶在肝臟進行廣泛的代謝。吉非替尼經(jīng)由CYP2D6和CYP3A5代謝21，產(chǎn)物主要是無效的O-去甲基吉非替尼15,21,22，之后和母體化合物一起被排泄。厄洛替尼經(jīng)由CYP3A4/3A5代謝，較小程度上由CYP1A

8、1/1A2的同工酶代謝，產(chǎn)物為有活性的去甲厄洛替尼，隨后又依次經(jīng)過氧化和葡萄糖醛酸化23,24。肝外借由腸道中的CYP3A4，肺部的CYP1A1以及腫瘤組織中的CYP1B1的代謝也有可能促進厄洛替尼的代謝和清除。厄洛替尼及其活性的去甲基代謝產(chǎn)物在抑制EGFR酪氨酸激酶的活性上被認為具有等價性。眾所周知吸煙能夠減少關鍵的CYP酶25，且這之后亦可能影響到經(jīng)由這些酶代謝的治療藥物的藥代動力學及藥效學的性質(zhì)。目前，研究顯示受試的CYP1A1/1A2煙民增加了厄洛替尼的代謝和清除，并且隨后按照標準的治療給藥減少了藥物暴露（詳見要五要五相互作用部分）26。在實體瘤患者身上，厄洛替尼在現(xiàn)煙民的血漿清除率高

9、于前煙民或是從未吸煙的受試者24個百分點16。在健康受試者身上，厄洛替尼在現(xiàn)煙民比之于前煙民或是不吸煙的受試者有較高血漿清除率，且暴露（AUC）低于后者3050個百分點26。ErbB家族的不可逆性阻滯劑中，Dacomitinib經(jīng)歷氧化和谷胱甘肽介導的共軛代謝，包括CYO2D6和CYP3A4的作用，其代謝產(chǎn)物O-去甲Dacomitinib相比在體外有與母體化合物類似的活性17。相反，阿法替尼經(jīng)歷了最小生物轉(zhuǎn)化以及CYP介導的氧化代謝可忽略不計。取而代之的是，代謝主要是與蛋白質(zhì)發(fā)生非酶催化的Michael加成產(chǎn)物，以及產(chǎn)生一些親核小分子20。此外，除了阿法替尼，還有一些潛在重要的與經(jīng)由CYP相關

10、性酶代謝、抑制或誘導的其他一些具有相互作用的藥物。吸煙的影響也與此相關，且會進一步在藥物藥物相互作用中進行討論。尚未報道有關CYP相關酶與突變選擇性EGFR-YKIs的相互作用。Table 32 藥物藥物相互作用潛在的相互作用被認為包括個體的EGFR-TKIs與藥物轉(zhuǎn)運體，CYP酶（例如：抑制劑、誘導物或底物）以及胃酸抑制劑（H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑）的相互作用（Table 4）。與藥物轉(zhuǎn)運體的相互作用ATP-結合盒藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-gp，也稱為多藥耐藥蛋白1或是ABC子族B成員1 ABCB1)，乳腺癌耐藥蛋白（BCRP，也稱為ABC子族G成員2 ABCG2），以及多藥耐藥蛋白2（

11、MRP2，也稱為ABC子族C成員2 ABCC2）這三者是公認潛在的藥物藥物相互作用2729。攝入溶質(zhì)載體（SLC）轉(zhuǎn)運體（例：有機陰離子的轉(zhuǎn)運OAT，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP以及有機陽離子轉(zhuǎn)運體OCT）在轉(zhuǎn)運介導中與EGFR-TKIs的藥物相互作用尚不明確30,31。體外研究表明，吉非替尼既是P糖蛋白的底物，同時也是轉(zhuǎn)運蛋白BCRP3,32的抑制劑，厄洛替尼則是P糖蛋白和BCRP的底物兼抑制劑33,34，盡管臨床上這些研究結果的相關性還不明確。就吉非替尼而言，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未暗示任何的臨床相關性。厄洛替尼，也被謹慎告知與P糖蛋白抑制劑(如維拉帕米和環(huán)孢菌素)一起服用。上午數(shù)據(jù)可以確證與SLC轉(zhuǎn)運

12、體之間的相互作用。Table 4阿法替尼是P糖蛋白及BECP的底物兼抑制劑35。在健康受試者中給藥利托那韋（一種有效的P糖蛋白抑制劑），與此同時或者6小時后給藥阿法替尼（40mg），結果證明其與阿法替尼的藥代動力學性質(zhì)無任何相關性35。然而，另一項研究表明在阿法替尼（20mg）給藥前施用利托那韋暴露增加了近50%35。相比之下，在健康受試者上進行阿法替尼與利福平（一種P糖蛋白的誘導物）的共施用，阿法替尼的暴露有了適度的減少（約1/3）35。就產(chǎn)品特性的匯總，如需要一并攝取P糖蛋白抑制劑時，歐盟給出的建議是使用交錯給藥方案，即在在可能大的時間間隔進行阿法替尼的給藥。這意味著，除去阿法替尼最好6小

13、時（P糖蛋白抑制劑一天給藥兩次）或者12h（P糖蛋白抑制劑一天給藥一次）9。美國處方信息建議臨床醫(yī)師可酌情考慮阿法替尼的用藥量，與P糖蛋白抑制劑一同給藥時減少10mg日攝入量，與P糖蛋白誘導物一同給藥時增加10mg日攝入量7?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明阿法替尼的治療導致其他P糖蛋白底物的血漿濃度變化是不可能的9。與經(jīng)由CYP酶代謝的藥物之間的相互作用大多數(shù)藥代動力學相互作用涉及EGFR-TKIs的代謝，尤其是經(jīng)由CYP酶代謝的。CYP有效的抑制劑和誘導物能夠減少EGFR-TKIs參與的個體的暴露（AUC以及Cmax）。而且，EGFR-TKIs是CYP的底物也能夠減輕其他藥物的代謝。吉非替尼主要由CYP

14、3A4代謝，也可以經(jīng)過CYP3A5、CYP1A2、CYP2D620，這表明這些同工酶的抑制劑或誘導物能夠潛在的影響吉非替尼的暴露。與此最相關的是CYP3A4，因其在胃腸道中是CYP亞型中占主導地位，此外CYP3A4與ABC轉(zhuǎn)運體36也共享著諸多底物和抑制劑。與依曲康唑（一種有效的CYP3A4抑制劑）一同給藥，能增加吉非替尼的暴露高達80%；而與利福平（一種有效的CYP3A4誘導物）一同給藥，能減少其暴露高達83%；苯妥英鈉（一種CYP3A4弱誘導物）則僅有較小的影響37,38。此外，出于對潛在毒性的考慮吉非替尼的受試者施用有效的CYP3A4抑制劑時需要嚴密監(jiān)控；反之，出于療效較低的考慮那些施用

15、CYP3A4誘導物的患者也需要被監(jiān)控（Table 4）。鑒于上述的案例，給藥時藥物的劑量調(diào)整是必要的。體外研究表明吉非替尼是CYP2D6的弱抑制劑37。尚無有關于CYP2D6抑制劑一同給交的數(shù)據(jù)報道。吉非替尼與美托洛爾（一種CYP2D6底物）的一同給藥，使得美托洛爾的暴露增加了35%，但這些變化既無統(tǒng)計學意義又無臨床相關性37。厄洛替尼是一種有效的CYP1A1抑制劑，也是CYP3A4、CYP2C8中等程度的抑制劑，體外試驗表明它也是經(jīng)由UGT1A1介導的葡萄糖醛酸化的強抑制劑39。此外，厄洛替尼與CYP3A4額抑制劑和誘導物還有潛在的相互作用。臨床研究表明，能抑制CYP3A4的酮康唑增加了厄洛

16、替尼暴露達到86%40；反之，與CYP3A4誘導物利福平一同給藥，其暴露減少大于50%41。而且，與環(huán)丙沙星（CYP3A4、CYP1A2的雙重抑制劑）一同給藥時能增加其暴露高達39%，這表明當厄洛替尼與環(huán)丙沙星或其他CYP1A2抑制劑一同給藥時需謹慎。吸煙誘導CYP1A1和CYP1A2可增加厄洛替尼的暴露達5060%4,40。厄洛替尼并未顯示出對CYP3A4/2C8底物紫杉醇有影響42。服用華法林（一種CYP3A4底物）4,43的患者也被報道其出血以及增加的國際標準化比率水平。病例報告也建議謹慎將CYP3A4、CYP2C8底物諸如辛伐他汀、苯妥英44,45一起給藥。受限于CYP1A1在人體組織

17、內(nèi)的表達46，CYP1A1的強抑制劑的生理學相關性尚未闡明。相比較而言，體外研究表明阿法替尼既不是CYP450的抑制劑也非其誘導物7，因此不可能影響CYP相關酶的底物的代謝。Dacomitinib的體外試驗47表明它是CYP2D6的底物兼抑制劑。帕羅西?。–YP2D6的有效抑制劑）在健康顯著而廣泛的CYP2D6代謝能力受試者上的研究表明其增加了Dacomitinib暴露達37%48。Dacomitinib在CYP2D6弱代謝者身上未做研究，杰克可能相似或與前者相比至多多10%49的暴露。Dacomitinib暴露的適度影響不大可能是臨床相關的，這表明當與CYP2D6抑制劑一同給藥時給藥劑量的調(diào)

18、整是不必須的49。當在廣泛的CYP2D6受試者中，Dacomitinib與美沙芬（一種CYP2D6底物）一同給藥時美沙芬的暴露增加了近（900%），而Dacomitinib的暴露機會沒有變化。這即突出了Dacomitinib作為一種強效的CYP2D6抑制劑47。此外與高度CYP2D6代謝依從性的藥物一起服用時可能需要調(diào)整給藥劑量或選用替代藥物。與胃酸抑制藥物的相互作用如上述所討論的，一同給藥H2受體拮抗劑或者質(zhì)子泵抑制劑時能夠大幅降低吉非替尼、厄洛替尼、Dacomitinib的血漿濃度水平。鑒于癌癥患者經(jīng)常需要酸還原療法來對抗胃食管反流病的癥狀，這種相互作用是臨床相關的。然而，BR.21實驗治

19、療NSCLC49的回顧性分析闡明了胃酸抑制藥物與厄洛替尼一同給藥時未對藥物血漿濃度、l臨床結果（無進展生存期PFS或總生存期OS）造成重大影響及其他不良反應50。進一步的單中心分析表明胃酸分泌抑制劑對NSCLC（n=100）51或是那些隱性EGFR活化突變患者無影響(n=43)52。吸煙如上述所討論的，吸煙減少了厄洛替尼的暴露。在BR.21實驗中，比之于從未吸煙的受試者現(xiàn)煙民對厄洛替尼有較低的完全或部分的響應（3.9% V.S. 24.7%；p <0.001）49，且經(jīng)歷較小的毒性49。其穩(wěn)定狀態(tài)波谷處的血漿濃度是前煙民或從未吸煙的受試者低2倍53。與從未吸煙的NSCLC患者相比，現(xiàn)煙民

20、在厄洛替尼給藥劑量成倍增加時其暴露趨于穩(wěn)定狀態(tài)，乃至于增加至最大耐受劑量一倍事故（150mg/天增至300mg/天）54。給藥濃度300mg/天的吸煙受試者的穩(wěn)態(tài)血漿濃度及皮疹及腹瀉的發(fā)病率與那些給藥150mg/天從不吸煙的受試者相當54?；谶@些數(shù)據(jù)，在煙民身上厄洛替尼的給藥量可考慮增加（至多300mg/天）26,54。然而，目前為止仍無證據(jù)顯示與150mg/天厄洛替尼的給藥相比，300mg/天在煙民身上的給藥量在PFS上有任何顯著改善55。此外，對堅持吸煙的患者厄洛替尼的選擇性及給藥認識一個臨床挑戰(zhàn)。吸煙史對在此討論的其他藥物的暴露并無顯著影響22,24。注：本文編譯自S. Peters

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