哮喘患者血漿腎上腺髓質素和內皮素水平的變化及臨床意義(論文資料)

1、.KKME-專業(yè)醫(yī)學搜索引擎哮喘患者血漿腎上腺髓質素和內皮素水平的變化及臨床意義作者：仝金齋,張孔,左萬里, 梁麗萍 作者單位：(中山大學附屬江門醫(yī)院,廣東江門 529000;中山大學第一附屬醫(yī)院,廣州510080) 【摘要】 目的 觀察哮喘患者血漿腎上腺髓質素(adrenomedullin ,ADM)、內皮素(endothelin, ET)水平的變化，探討ADM、ET在哮喘發(fā)病中的作用及臨床意義。方法 選擇輕、中度哮喘患者47例作為研究對象,其中急性發(fā)作期患者24例，緩解期23例，并以健康成人15例作為對照組，采用放射免疫的方法測定血漿ADM和ET水平，同時檢測患者肺通氣功能。結果 哮喘急性

2、發(fā)作期患者血漿ADM、ET水平明顯高于緩解期患者和健康人(P<0.05)，而哮喘緩解期患者血漿ADM、ET水平均較健康人稍增高，但無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。哮喘急性發(fā)作期ADM與ET呈正相關(r=0.614,P=0.001<0.05),哮喘急性發(fā)作期ADM、ET均與FEV1%pre呈負相關(r1=0.629, P<0.01; r2=0.574,P<0.05)。結論 血漿ADM、ET水平與哮喘發(fā)病有一定關系，ADM、ET水平對哮喘患者病情嚴重程度的評價具有一定意義。 【關鍵詞】 哮喘;腎上腺髓質素;內皮素;肺功能 Plasma levels and clinic

3、al significance of adrenomedullin and endothelin in asthma patients TONG Jinzhai, ZHANG Kong, ZUO Wanli, LIANG Liping (The Central Hospital of Jiangmen City, Jiangmen 529000, China; The First Affiliated Hospital, Sun Yatsen University, Guangzhou 510080,China) Abstract：Objective To observe the change

4、s of plasma levels of adrenomedullin (ADM) and endothelin (ET) and analyze the clinical significance of the changes in asthma patients. 47 cases of mild or moderate asthmatic were enrolled in this study, among which, 23 patients were stable and 24 with an acute attack. The plasma ADM and ET concentr

5、ations were measured by the radioimmunoassay with commercial kits. The pulmonary functions were measured with spirometers. Results The plasma ADM and ET concentrations in patients with an acute attack were markedly higher than that in the stable patients (P<0.05). Although both the ADM and ET mea

6、n concentrations in stable patients were slightly higher than that in normal subjects, they did not show any statistical significance (P>0.05). There was a positive correlation between plasmas ADM and ET levels in acute asthmatic patients (r=0.614, P=0.001), but no in stable patients and normal s

7、ubjects. Plasma ADM level in 16 acute asthmatic patients was negatively correlated with FEV1%pre (r=-0.629 P<0.01). Plasma ET levels in asthmatic patients were inversely correlated with FEV1%pre (r=-0.574，P<0.05 ). Conclusion ADM and ET plasma levels might not be valuable of diagnosis of asthm

8、a, but might be correlated with the deterioration of asthma, thus may be used in monitoring asthma. Key words：asthma; adrenomedullin; endothelin; pulmonary function 腎上腺髓質素(ADM)是近年發(fā)現(xiàn)的一種血管活性肽，它廣泛分布在人體內血管、肺、支氣管、腎臟、腦等器官和組織，對機體自身穩(wěn)態(tài)的維持及在某些疾病的發(fā)病過程中具有重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)ADM具有舒張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥、抑制氣道平滑肌增殖及氣道微血管滲出等作用，

9、因此ADM在哮喘發(fā)病機制中的作用受到人們的重視。內皮素(ET)是一種重要的炎癥介質，它具有強烈的收縮支氣管平滑肌、刺激多種炎癥介質釋放、引起氣道炎癥、導致氣道高反應性等作用。目前人們雖然對ADM、ET在支氣管哮喘發(fā)病機制中的作用進行了一些研究，但是對兩者之間的關系及其在臨床方面的研究較少。因此，作者通過觀察支氣管哮喘患者血漿中ADM、ET水平變化及與肺功能的關系，以探討ADM、ET在哮喘發(fā)病中的作用及其臨床意義。 1 對象與方法 1.1 研究對象 收集2005年8月至2006年6月我院呼吸科與急診科門診及住院的輕、中度哮喘患者47例作為研究對象，其中哮喘急性發(fā)作期患者24例，緩解期患者23例。

10、哮喘的診斷、分級、分期符合2002年全球哮喘病防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma)制定的標準。所有哮喘患者在抽血前1周內未使用糖皮質激素，72 h內未使用2受體激動劑、茶堿類藥物，無高血壓、冠心病、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、精神疾病等全身性疾患。并以成年健康人15人作為對照組。分組及有關資料如下：(1) 哮喘急性發(fā)作期組(A組)24例，男13例，女11例，平均年齡(38±13)歲,平均動脈血壓為(92.50±7.20)mmHg，所有哮喘急性發(fā)作期患者肺部體檢均可聞及哮鳴音;(2) 哮喘緩解期組(B組)23例，男13例，女10例，平均年齡(36&

11、#177;12)歲，其平均動脈血壓為(89.35±8.94)mmHg;(3)對照組(C組)15例，男9例，女6例，平均年齡(36±11)歲，其平均動脈血壓為(89.88±8.62)mmHg。三組的年齡、平均動脈血壓具可比性。 1.2 方法 1.2.1 血漿ADM和ET水平測定 哮喘患者在門診就診、急診觀察期間或入院時，從肘部靜脈采血2mL, 緩慢注入含有10%乙二胺四乙酸鈉30L和抑肽酶40L的干燥試管中，立即混勻，30min內于4離心(3000r/min)15min, 分離血漿于-40保存待測，采用放射免疫分析方法檢測ADM(152)和ET的含量(試劑盒購于北京

12、東亞技術研究所), 操作過程嚴格按照試劑盒內的說明書進行。健康人ADM和ET水平含量的測定程序同上。 1.2.2 肺功能的測定 對于哮喘患者在抽血前常規(guī)檢測肺通氣功能，所有哮喘患者均用同臺美國SENSORMEDICS 2100型肺功能儀測定。 1.3 統(tǒng)計學分析 以SPSS10.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，采用單因素方差分析及q分析、Pearson相關分析，以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。 2 結果 2.1 三組血漿ADM水平 A 組ADM質量濃度范圍為32.778.2 ng/L，均值為(48.44±10.30) ng/L;B組ADM質量濃度范圍為21.650.5 ng/L,均值為

13、(36.36±7.87)ng/L;C組ADM質量濃度范圍為26.148.4ng/L,其均值為(34.64±7.10)ng/L。A組與B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05);B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。 表1 三組血漿ADM水平比較(略) *：A vs B， P<0.01;B vs C，P>0.05;A vs C，P<0.05。 2.2 三組血漿ET水平 A 組血漿ET質量濃度范圍為27.675.5 ng/L，均值為(46.69±13.60)ng/L;B組血漿ET質量濃度范圍為22.28

14、4.9 ng/L,均值為(36.73±13.33)ng/L;C組血漿ET質量濃度范圍為14.557.3 ng/L,其均值為(32.83±14.47) ng/L。A組與B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01或0.05);B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。 表2 三組血漿ET水平比較(略) *：A vs B， P<0.05;B vs C，P>0.05;A vs C，P<0.05。 2.3 ADM與ET的相關關系 用Pearson相關分析哮喘急性發(fā)作期哮喘患者血漿ADM與ET的相關性，其相關系數(shù)r1=0.614(P=0

15、.001<0.005)，兩者具有正相關性。而哮喘緩解期患者和健康人ADM與ET的相關系數(shù)分別為：r2=-0.014(P=0.926>0.05)、r3=-0.165 (P=0.451>0.05)，相關關系不成立。 2.4 哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM、ET與FEV1%pre的相關關系 本研究共檢測24哮喘急性發(fā)作期患者肺功能，男13例，女11例，發(fā)現(xiàn)哮喘患者血漿ADM水平與肺功能指標FEV1%pre具有負相關性，相關系數(shù)為r1=-0.629(P=0.009<0.05);血漿ET水平與FEV1%pre的相關系數(shù)為：r2=-0.574(P=0.020<0.05)。 3

16、討論 3.1 ADM水平與哮喘的關系 哮喘是一種由嗜酸粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞等多種炎癥細胞、炎癥介質及細胞因子參與的氣道慢性炎癥疾病12，哮喘患者的氣道炎癥是氣道內炎性細胞釋放的多種細胞因子、炎性介質與氣道內細胞受體共同作用的結果。近年免疫學、分子生物學等方面的研究發(fā)現(xiàn)，ADM廣泛存在于支氣管和肺臟織內，具有擴張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥等作用。本研究通過觀察哮喘患者血漿ADM水平的變化，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM水平較緩解期及健康人明顯升高，而支氣管哮喘緩解期患者血漿ADM水平與健康人比較，差異無統(tǒng)計學意義，與其他學者的報道結果類似3。而重度支氣管哮喘患者由于干擾因素較多，

17、本文沒有檢測重度哮喘患者的血漿ADM，對于重度哮喘患者尚需要進一步研究。 根據(jù)目前研究，推測哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM升高的機制可能如下：(1)哮喘發(fā)作時，血氧降低導致內皮細胞(EC)損傷而促進ADM的分泌;(2)哮喘發(fā)病時患者氣道炎癥反應增強，大量的炎癥介質、炎癥因子使氣道內皮細胞、毛細血管內皮細胞、平滑肌細胞等損傷，引起ADM基因過度表達，ADM產生增加。有研究證明，在哮喘發(fā)作時由于刺激性物質引起炎癥因子如白介素1、 腫瘤壞死因子()、內皮素1、降鈣素相關活性肽、血小板源生長因子等可顯著增加內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨嗜細胞、單核細胞ADM的基因表達和產生增加45;(3)哮喘患者常由于在

18、呼吸道受到病毒、細菌感染及刺激性物質而引起哮喘發(fā)作，它們不但使呼吸道產生大量炎癥因子、炎癥介質、促進黏液分泌及氣道收縮，而且它們本身亦可促進氣道和血管細胞合成和釋放ADM升高;(4)哮喘發(fā)作時，兒茶酚胺分泌、合成增多，ADM伴隨釋放增多;(5)哮喘發(fā)作時腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，機體代償性分泌ADM 增加，以抑制肺循環(huán)壓力增高，降低肺動脈壓，減輕氣管、肺微血管的滲出;(6)哮喘發(fā)病時，由于肺通氣和或換氣功能障礙，引起機體缺氧和酸中毒，缺氧和酸中毒可刺激肺組織合成和釋放ADM增加。 由于ADM具有擴張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥等作用，哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM水平明顯升高，可能在ADM哮

19、喘發(fā)病過程中對維持機體自身穩(wěn)態(tài)具有一定的作用。目前在臨床上對于哮喘患者治療常用的受體激動劑、磷酸二脂酶抑制劑等藥物是通過直接刺激氣道平滑肌細胞內cAMP水平升高，擴張支氣管，改善通氣功能。最近一些動物實驗表明ADM可刺激氣道平滑肌細胞內cAMP水平升高，使組織胺誘導收縮的支氣管長時間擴張，且不伴有心動過速等副作用;小劑量的ADM(0.1nmol/L)能顯著增加氨茶堿等藥物對支氣管的擴張作用;同時ADM也具有抑制氣道炎癥作用。因此應用ADM治療哮喘可能具有一定作用，但尚需進一步研究。 3.2 ET水平與哮喘的關系 ET在支氣管黏膜上皮細胞和肺血管內皮細胞及平滑肌細胞等均有分布，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的

20、支氣管收縮物質，并且它還可以引起平滑肌細胞增生、腺體黏液分泌、支氣管黏膜水腫等。本研究檢測24例哮喘急性發(fā)作期患者、23例哮喘緩解期患者和15例健康人的血漿ET質量濃度，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血漿ET質量濃度明顯高于哮喘緩解期患者和健康人;而在哮喘緩解期患者血漿ET水平與健康人比較，差異無統(tǒng)計學意義，與國外文獻報道結果相似6。哮喘患者急性發(fā)作期血漿 ET水平明顯升高的機理可能如下：(1)引起哮喘發(fā)作的誘發(fā)因素、炎癥因子和炎癥介質如抗原、白細胞介素1、內毒素、腫瘤壞死因子等可促進ET的合成和釋放;(2)ET可刺激支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞等產生和釋放炎癥因子、炎癥介質

21、，加重氣道的炎癥反應，氣道上皮細胞等損傷而促進ET的合成，從而形成惡性循環(huán);(3)正常呼吸道黏膜上皮含中性內肽酶可水解ET使之失活，但在抗原致敏時中性內肽酶活性減弱或失活，水解ET的能力降低，致使ET增加。有研究提示，在體外低氧培養(yǎng)條件下的氣道上皮細胞、血管內皮細胞及平滑肌細胞和合成ET增加，對實驗動物進行低氧處理亦可引起血漿ET水平升高7。大量研究顯示,ET在哮喘時呼吸道水腫、呼吸道結構重構、呼吸道高反應性中起作用89。因此， ET在支氣管哮喘發(fā)病過程中具有一定的作用。 3.3 哮喘急性發(fā)作期患者血漿ET、ADM的關系 在哮喘患者急性發(fā)作期，用Pearson相關分析發(fā)現(xiàn)ET、ADM之間具有正

22、相關性，而在緩解期及健康人未發(fā)現(xiàn)兩者具有相關性，推測ET和ADM兩者在哮喘的發(fā)病過程中具有相互作用、相互影響的關系。ET作為一種炎癥介質可促進氣道的炎癥反應、氣道收縮、腺體分泌等導致哮喘發(fā)作，從產生低氧血癥、內皮細胞損傷、交感神經興奮、酸中毒等使氣道內皮細胞、氣道平滑肌細胞、血管內皮細胞等ADM基因過度表達，ADM產生增加。ADM在哮喘的發(fā)病過程中具有舒張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥反應、抑制氣道平滑肌的增殖、抑制內皮細胞凋亡等作用，可抑制ET等炎癥介質、炎癥因子產生，或對抗ET 等炎癥介質、炎癥因子對氣道上皮細胞的損傷、平滑肌的痙攣、微血管的滲出等作用，從而減輕哮喘患者機體的失調，維持

23、機體的自身穩(wěn)態(tài)。 3.4 哮喘患者血漿ADM、ET與肺功能的關系 支氣管哮喘在急性發(fā)作時由于氣道平滑肌痙攣、黏膜腫脹、氣道內分泌物潴留造管腔狹窄，氣流受限。在緩解期上述變化可恢復或部分恢復正常。在某些慢性哮喘患者由于反復發(fā)作，氣道平滑肌肥厚增生，氣道黏膜纖維化、結構重建，可呈現(xiàn)不可逆性氣道狹窄。上述變化使哮喘患者肺功能發(fā)生不同程度的改變，本文對哮喘患者進行了常規(guī)肺通氣功能檢查，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM水平與FEV1%pre呈負相關，相關系數(shù)為-0.629(P=0.009 <0.05)。哮喘急性發(fā)作期患者血漿ET水平與FEV1%pre具有負相關性，其相關系數(shù)為-0.574 (P=0

24、.020<0.05)。哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM、ET水平與FEV1%pre等具有一定的負相關性，提示兩者對于哮喘急性發(fā)作期患者病情的評定可能具有一定的作用，對于哮喘患者進行血漿ADM、ET水平監(jiān)測可能對了解病情具有一定的價值，可能有助于估價哮喘病情嚴重程度，對臨床上指導治療具有一定作用。 【參考文獻】 1National Heart, Lung and Blood Institute. Global strategy for asthma management and prevention (Revised 2002)R. Publication No.023689, 2002. 2中華醫(yī)學會呼吸學會. 支氣管哮喘防治指南J. 中華結核和呼吸雜志,2003,26(3): 132138. 3潘金兵，侯宇虹.支氣管哮喘患者血漿腎上腺髓質素、內皮素水平的變化J.中華結核和呼吸雜志，2000，23(10)：633. 4ISUMI Y,SHOJI H, SUGO S,et al. Regulation of adrenomedullin production in rat endothelial cellsJ. Endocrinology,1998, 139:838846. 5NAKAYAMA M, TAKAHASHI K, MURAKAMI O,