哮喘患者血漿腎上腺髓質(zhì)素和內(nèi)皮素水平的變化及臨床意義(論文資料)

1、.KKME-專業(yè)醫(yī)學(xué)搜索引擎哮喘患者血漿腎上腺髓質(zhì)素和內(nèi)皮素水平的變化及臨床意義作者：仝金齋,張孔,左萬里, 梁麗萍 作者單位：(中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院,廣東江門 529000;中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣州510080) 【摘要】 目的 觀察哮喘患者血漿腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin ,ADM)、內(nèi)皮素(endothelin, ET)水平的變化，探討ADM、ET在哮喘發(fā)病中的作用及臨床意義。方法 選擇輕、中度哮喘患者47例作為研究對象,其中急性發(fā)作期患者24例，緩解期23例，并以健康成人15例作為對照組，采用放射免疫的方法測定血漿ADM和ET水平，同時檢測患者肺通氣功能。結(jié)果 哮喘急性

2、發(fā)作期患者血漿ADM、ET水平明顯高于緩解期患者和健康人(P<0.05)，而哮喘緩解期患者血漿ADM、ET水平均較健康人稍增高，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。哮喘急性發(fā)作期ADM與ET呈正相關(guān)(r=0.614,P=0.001<0.05),哮喘急性發(fā)作期ADM、ET均與FEV1%pre呈負(fù)相關(guān)(r1=0.629, P<0.01; r2=0.574,P<0.05)。結(jié)論 血漿ADM、ET水平與哮喘發(fā)病有一定關(guān)系，ADM、ET水平對哮喘患者病情嚴(yán)重程度的評價具有一定意義。 【關(guān)鍵詞】 哮喘;腎上腺髓質(zhì)素;內(nèi)皮素;肺功能 Plasma levels and clinic

3、al significance of adrenomedullin and endothelin in asthma patients TONG Jinzhai, ZHANG Kong, ZUO Wanli, LIANG Liping (The Central Hospital of Jiangmen City, Jiangmen 529000, China; The First Affiliated Hospital, Sun Yatsen University, Guangzhou 510080,China) Abstract：Objective To observe the change

4、s of plasma levels of adrenomedullin (ADM) and endothelin (ET) and analyze the clinical significance of the changes in asthma patients. 47 cases of mild or moderate asthmatic were enrolled in this study, among which, 23 patients were stable and 24 with an acute attack. The plasma ADM and ET concentr

5、ations were measured by the radioimmunoassay with commercial kits. The pulmonary functions were measured with spirometers. Results The plasma ADM and ET concentrations in patients with an acute attack were markedly higher than that in the stable patients (P<0.05). Although both the ADM and ET mea

6、n concentrations in stable patients were slightly higher than that in normal subjects, they did not show any statistical significance (P>0.05). There was a positive correlation between plasmas ADM and ET levels in acute asthmatic patients (r=0.614, P=0.001), but no in stable patients and normal s

7、ubjects. Plasma ADM level in 16 acute asthmatic patients was negatively correlated with FEV1%pre (r=-0.629 P<0.01). Plasma ET levels in asthmatic patients were inversely correlated with FEV1%pre (r=-0.574，P<0.05 ). Conclusion ADM and ET plasma levels might not be valuable of diagnosis of asthm

8、a, but might be correlated with the deterioration of asthma, thus may be used in monitoring asthma. Key words：asthma; adrenomedullin; endothelin; pulmonary function 腎上腺髓質(zhì)素(ADM)是近年發(fā)現(xiàn)的一種血管活性肽，它廣泛分布在人體內(nèi)血管、肺、支氣管、腎臟、腦等器官和組織，對機(jī)體自身穩(wěn)態(tài)的維持及在某些疾病的發(fā)病過程中具有重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)ADM具有舒張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥、抑制氣道平滑肌增殖及氣道微血管滲出等作用，

9、因此ADM在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用受到人們的重視。內(nèi)皮素(ET)是一種重要的炎癥介質(zhì)，它具有強(qiáng)烈的收縮支氣管平滑肌、刺激多種炎癥介質(zhì)釋放、引起氣道炎癥、導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性等作用。目前人們雖然對ADM、ET在支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行了一些研究，但是對兩者之間的關(guān)系及其在臨床方面的研究較少。因此，作者通過觀察支氣管哮喘患者血漿中ADM、ET水平變化及與肺功能的關(guān)系，以探討ADM、ET在哮喘發(fā)病中的作用及其臨床意義。 1 對象與方法 1.1 研究對象 收集2005年8月至2006年6月我院呼吸科與急診科門診及住院的輕、中度哮喘患者47例作為研究對象，其中哮喘急性發(fā)作期患者24例，緩解期患者23例。

10、哮喘的診斷、分級、分期符合2002年全球哮喘病防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma)制定的標(biāo)準(zhǔn)。所有哮喘患者在抽血前1周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素，72 h內(nèi)未使用2受體激動劑、茶堿類藥物，無高血壓、冠心病、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、精神疾病等全身性疾患。并以成年健康人15人作為對照組。分組及有關(guān)資料如下：(1) 哮喘急性發(fā)作期組(A組)24例，男13例，女11例，平均年齡(38±13)歲,平均動脈血壓為(92.50±7.20)mmHg，所有哮喘急性發(fā)作期患者肺部體檢均可聞及哮鳴音;(2) 哮喘緩解期組(B組)23例，男13例，女10例，平均年齡(36&

11、#177;12)歲，其平均動脈血壓為(89.35±8.94)mmHg;(3)對照組(C組)15例，男9例，女6例，平均年齡(36±11)歲，其平均動脈血壓為(89.88±8.62)mmHg。三組的年齡、平均動脈血壓具可比性。 1.2 方法 1.2.1 血漿ADM和ET水平測定 哮喘患者在門診就診、急診觀察期間或入院時，從肘部靜脈采血2mL, 緩慢注入含有10%乙二胺四乙酸鈉30L和抑肽酶40L的干燥試管中，立即混勻，30min內(nèi)于4離心(3000r/min)15min, 分離血漿于-40保存待測，采用放射免疫分析方法檢測ADM(152)和ET的含量(試劑盒購于北京

12、東亞技術(shù)研究所), 操作過程嚴(yán)格按照試劑盒內(nèi)的說明書進(jìn)行。健康人ADM和ET水平含量的測定程序同上。 1.2.2 肺功能的測定 對于哮喘患者在抽血前常規(guī)檢測肺通氣功能，所有哮喘患者均用同臺美國SENSORMEDICS 2100型肺功能儀測定。 1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 以SPSS10.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，采用單因素方差分析及q分析、Pearson相關(guān)分析，以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。 2 結(jié)果 2.1 三組血漿ADM水平 A 組ADM質(zhì)量濃度范圍為32.778.2 ng/L，均值為(48.44±10.30) ng/L;B組ADM質(zhì)量濃度范圍為21.650.5 ng/L,均值為

13、(36.36±7.87)ng/L;C組ADM質(zhì)量濃度范圍為26.148.4ng/L,其均值為(34.64±7.10)ng/L。A組與B、C組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或0.05);B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。 表1 三組血漿ADM水平比較(略) *：A vs B， P<0.01;B vs C，P>0.05;A vs C，P<0.05。 2.2 三組血漿ET水平 A 組血漿ET質(zhì)量濃度范圍為27.675.5 ng/L，均值為(46.69±13.60)ng/L;B組血漿ET質(zhì)量濃度范圍為22.28

14、4.9 ng/L,均值為(36.73±13.33)ng/L;C組血漿ET質(zhì)量濃度范圍為14.557.3 ng/L,其均值為(32.83±14.47) ng/L。A組與B、C組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或0.05);B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。 表2 三組血漿ET水平比較(略) *：A vs B， P<0.05;B vs C，P>0.05;A vs C，P<0.05。 2.3 ADM與ET的相關(guān)關(guān)系 用Pearson相關(guān)分析哮喘急性發(fā)作期哮喘患者血漿ADM與ET的相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)r1=0.614(P=0

15、.001<0.005)，兩者具有正相關(guān)性。而哮喘緩解期患者和健康人ADM與ET的相關(guān)系數(shù)分別為：r2=-0.014(P=0.926>0.05)、r3=-0.165 (P=0.451>0.05)，相關(guān)關(guān)系不成立。 2.4 哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM、ET與FEV1%pre的相關(guān)關(guān)系 本研究共檢測24哮喘急性發(fā)作期患者肺功能，男13例，女11例，發(fā)現(xiàn)哮喘患者血漿ADM水平與肺功能指標(biāo)FEV1%pre具有負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為r1=-0.629(P=0.009<0.05);血漿ET水平與FEV1%pre的相關(guān)系數(shù)為：r2=-0.574(P=0.020<0.05)。 3

16、討論 3.1 ADM水平與哮喘的關(guān)系 哮喘是一種由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥疾病12，哮喘患者的氣道炎癥是氣道內(nèi)炎性細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)與氣道內(nèi)細(xì)胞受體共同作用的結(jié)果。近年免疫學(xué)、分子生物學(xué)等方面的研究發(fā)現(xiàn)，ADM廣泛存在于支氣管和肺臟織內(nèi)，具有擴(kuò)張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥等作用。本研究通過觀察哮喘患者血漿ADM水平的變化，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM水平較緩解期及健康人明顯升高，而支氣管哮喘緩解期患者血漿ADM水平與健康人比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與其他學(xué)者的報道結(jié)果類似3。而重度支氣管哮喘患者由于干擾因素較多，

17、本文沒有檢測重度哮喘患者的血漿ADM，對于重度哮喘患者尚需要進(jìn)一步研究。 根據(jù)目前研究，推測哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM升高的機(jī)制可能如下：(1)哮喘發(fā)作時，血氧降低導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞(EC)損傷而促進(jìn)ADM的分泌;(2)哮喘發(fā)病時患者氣道炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，大量的炎癥介質(zhì)、炎癥因子使氣道內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等損傷，引起ADM基因過度表達(dá)，ADM產(chǎn)生增加。有研究證明，在哮喘發(fā)作時由于刺激性物質(zhì)引起炎癥因子如白介素1、 腫瘤壞死因子()、內(nèi)皮素1、降鈣素相關(guān)活性肽、血小板源生長因子等可顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞、單核細(xì)胞ADM的基因表達(dá)和產(chǎn)生增加45;(3)哮喘患者常由于在

18、呼吸道受到病毒、細(xì)菌感染及刺激性物質(zhì)而引起哮喘發(fā)作，它們不但使呼吸道產(chǎn)生大量炎癥因子、炎癥介質(zhì)、促進(jìn)黏液分泌及氣道收縮，而且它們本身亦可促進(jìn)氣道和血管細(xì)胞合成和釋放ADM升高;(4)哮喘發(fā)作時，兒茶酚胺分泌、合成增多，ADM伴隨釋放增多;(5)哮喘發(fā)作時腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，機(jī)體代償性分泌ADM 增加，以抑制肺循環(huán)壓力增高，降低肺動脈壓，減輕氣管、肺微血管的滲出;(6)哮喘發(fā)病時，由于肺通氣和或換氣功能障礙，引起機(jī)體缺氧和酸中毒，缺氧和酸中毒可刺激肺組織合成和釋放ADM增加。 由于ADM具有擴(kuò)張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥等作用，哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM水平明顯升高，可能在ADM哮

19、喘發(fā)病過程中對維持機(jī)體自身穩(wěn)態(tài)具有一定的作用。目前在臨床上對于哮喘患者治療常用的受體激動劑、磷酸二脂酶抑制劑等藥物是通過直接刺激氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，擴(kuò)張支氣管，改善通氣功能。最近一些動物實(shí)驗(yàn)表明ADM可刺激氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，使組織胺誘導(dǎo)收縮的支氣管長時間擴(kuò)張，且不伴有心動過速等副作用;小劑量的ADM(0.1nmol/L)能顯著增加氨茶堿等藥物對支氣管的擴(kuò)張作用;同時ADM也具有抑制氣道炎癥作用。因此應(yīng)用ADM治療哮喘可能具有一定作用，但尚需進(jìn)一步研究。 3.2 ET水平與哮喘的關(guān)系 ET在支氣管黏膜上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等均有分布，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的

20、支氣管收縮物質(zhì)，并且它還可以引起平滑肌細(xì)胞增生、腺體黏液分泌、支氣管黏膜水腫等。本研究檢測24例哮喘急性發(fā)作期患者、23例哮喘緩解期患者和15例健康人的血漿ET質(zhì)量濃度，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血漿ET質(zhì)量濃度明顯高于哮喘緩解期患者和健康人;而在哮喘緩解期患者血漿ET水平與健康人比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與國外文獻(xiàn)報道結(jié)果相似6。哮喘患者急性發(fā)作期血漿 ET水平明顯升高的機(jī)理可能如下：(1)引起哮喘發(fā)作的誘發(fā)因素、炎癥因子和炎癥介質(zhì)如抗原、白細(xì)胞介素1、內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子等可促進(jìn)ET的合成和釋放;(2)ET可刺激支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放炎癥因子、炎癥介質(zhì)

21、，加重氣道的炎癥反應(yīng)，氣道上皮細(xì)胞等損傷而促進(jìn)ET的合成，從而形成惡性循環(huán);(3)正常呼吸道黏膜上皮含中性內(nèi)肽酶可水解ET使之失活，但在抗原致敏時中性內(nèi)肽酶活性減弱或失活，水解ET的能力降低，致使ET增加。有研究提示，在體外低氧培養(yǎng)條件下的氣道上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞和合成ET增加，對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行低氧處理亦可引起血漿ET水平升高7。大量研究顯示,ET在哮喘時呼吸道水腫、呼吸道結(jié)構(gòu)重構(gòu)、呼吸道高反應(yīng)性中起作用89。因此， ET在支氣管哮喘發(fā)病過程中具有一定的作用。 3.3 哮喘急性發(fā)作期患者血漿ET、ADM的關(guān)系 在哮喘患者急性發(fā)作期，用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)ET、ADM之間具有正

22、相關(guān)性，而在緩解期及健康人未發(fā)現(xiàn)兩者具有相關(guān)性，推測ET和ADM兩者在哮喘的發(fā)病過程中具有相互作用、相互影響的關(guān)系。ET作為一種炎癥介質(zhì)可促進(jìn)氣道的炎癥反應(yīng)、氣道收縮、腺體分泌等導(dǎo)致哮喘發(fā)作，從產(chǎn)生低氧血癥、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、交感神經(jīng)興奮、酸中毒等使氣道內(nèi)皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等ADM基因過度表達(dá)，ADM產(chǎn)生增加。ADM在哮喘的發(fā)病過程中具有舒張支氣管、解除氣道痙攣、抑制氣道炎癥反應(yīng)、抑制氣道平滑肌的增殖、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等作用，可抑制ET等炎癥介質(zhì)、炎癥因子產(chǎn)生，或?qū)笶T 等炎癥介質(zhì)、炎癥因子對氣道上皮細(xì)胞的損傷、平滑肌的痙攣、微血管的滲出等作用，從而減輕哮喘患者機(jī)體的失調(diào)，維持

23、機(jī)體的自身穩(wěn)態(tài)。 3.4 哮喘患者血漿ADM、ET與肺功能的關(guān)系 支氣管哮喘在急性發(fā)作時由于氣道平滑肌痙攣、黏膜腫脹、氣道內(nèi)分泌物潴留造管腔狹窄，氣流受限。在緩解期上述變化可恢復(fù)或部分恢復(fù)正常。在某些慢性哮喘患者由于反復(fù)發(fā)作，氣道平滑肌肥厚增生，氣道黏膜纖維化、結(jié)構(gòu)重建，可呈現(xiàn)不可逆性氣道狹窄。上述變化使哮喘患者肺功能發(fā)生不同程度的改變，本文對哮喘患者進(jìn)行了常規(guī)肺通氣功能檢查，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM水平與FEV1%pre呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.629(P=0.009 <0.05)。哮喘急性發(fā)作期患者血漿ET水平與FEV1%pre具有負(fù)相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)為-0.574 (P=0

24、.020<0.05)。哮喘急性發(fā)作期患者血漿ADM、ET水平與FEV1%pre等具有一定的負(fù)相關(guān)性，提示兩者對于哮喘急性發(fā)作期患者病情的評定可能具有一定的作用，對于哮喘患者進(jìn)行血漿ADM、ET水平監(jiān)測可能對了解病情具有一定的價值，可能有助于估價哮喘病情嚴(yán)重程度，對臨床上指導(dǎo)治療具有一定作用。 【參考文獻(xiàn)】 1National Heart, Lung and Blood Institute. Global strategy for asthma management and prevention (Revised 2002)R. Publication No.023689, 2002. 2中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)會. 支氣管哮喘防治指南J. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2003,26(3): 132138. 3潘金兵，侯宇虹.支氣管哮喘患者血漿腎上腺髓質(zhì)素、內(nèi)皮素水平的變化J.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23(10)：633. 4ISUMI Y,SHOJI H, SUGO S,et al. Regulation of adrenomedullin production in rat endothelial cellsJ. Endocrinology,1998, 139:838846. 5NAKAYAMA M, TAKAHASHI K, MURAKAMI O,