以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜治療對危重癥患者譫妄影響的研究背景鎮(zhèn)痛

1、以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜治療對危重癥患者譫妄影響的研究背景鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療特指應(yīng)用藥物手段以消除患者疼痛，減輕患者焦慮和躁動，催眠并誘導(dǎo)順行性遺忘的治療，降低危重癥患者氧耗，改善氧供和氧耗平衡，在 重癥加強(qiáng)治療病房（ICU患者基本治療中占有舉足輕重的地位，目前已得到廣泛的 認(rèn)可并成為危重癥患者一種常規(guī)的治療手段。但過度鎮(zhèn)靜在ICU中十分常見，并 造成機(jī)械通氣時間和ICU住院天數(shù)延長【卩。危重癥患者治療的最終目標(biāo)在于靶器官保護(hù)， 其中危重癥患者的急慢性腦功 能障礙已成為一種復(fù)雜且嚴(yán)峻的社會問題擺在我們面前，而近年來鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物所引起的腦功能障礙也越來越引起大家的重視。譫妄作為急性腦功能障礙最為常 見的表

2、現(xiàn)形式之一成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，并且已有學(xué)者提出將對于患者神經(jīng)系 統(tǒng)功能特別是譫妄狀態(tài)的評估最為“第六生命體征”進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測【2,o ICU內(nèi)譫妄的發(fā)生率高達(dá)80%,并將引起患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知功能障礙 。譫妄導(dǎo)致患者死亡 率及病死率增加，住院天數(shù)延長，住院花費(fèi)增加【4】【5】。可見對于譫妄引起足夠的重視并采取必要的預(yù)防和治療措施已迫在眉睫。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療與譫妄的發(fā)生之 間存在一定的關(guān)系。其中，鎮(zhèn)靜治療與譫妄之間的關(guān)系比較一致，目前來自內(nèi)科 【6,、外科、創(chuàng)傷【7,及燒傷【8, ICU的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，應(yīng)用最為廣泛的苯二氮 卓類鎮(zhèn)靜藥物與譫妄之間存在明確的相關(guān)性。版本2.0鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜二者密不可分，以鎮(zhèn)

3、痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜治療這一概念早在多年前就已 提出。危重癥患者存在包括機(jī)械通氣、有創(chuàng)監(jiān)測、原發(fā)疾病、日常護(hù)理及醫(yī)療操 作等多種多導(dǎo)致疼痛不適的原因，鎮(zhèn)痛不足將加重應(yīng)激反應(yīng)、引起睡眠不足、定 向力異常、焦慮甚至包括譫妄和創(chuàng)傷后應(yīng)激（PTSD在內(nèi)的腦功能障礙【9】【10】【11,0 但由于考慮到藥物副作用（呼吸系統(tǒng)及血流動力學(xué)抑制）及阿片類藥物成癮等因 素，以及缺乏理想的疼痛評估手段，導(dǎo)致疼痛治療并沒有得到應(yīng)有的重視。 近年 來隨著鎮(zhèn)靜技術(shù)的發(fā)展以及新型阿片類藥物的研制，使得鎮(zhèn)痛治療再次受到關(guān) 注。瑞芬太尼是新型阿片類藥物的代表之一， 這是一種純粹的卩受體激動劑，被 血液或組織中的非特異性酯酶水解代謝

4、， 不依賴肝腎代謝清除，起效快，迅速達(dá) 峰效應(yīng)，持續(xù)時間短，即使長時間應(yīng)用無蓄積。與傳統(tǒng)的阿片類藥物（芬太尼、26-9-2013 嗎啡等）相比有一定的先進(jìn)性。但在ICU患者鎮(zhèn)痛藥物的選擇方面鮮有研究。一 項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究結(jié)果顯示， 與嗎啡相比瑞芬太尼在達(dá)到最佳覺醒時間、 減少鎮(zhèn)靜 藥物使用、拔管時間方面顯示出一定的優(yōu)勢 【12】。目前的資料顯示，阿片類鎮(zhèn)痛 藥物與譫妄之間的關(guān)系并不確定且證據(jù)尚不確鑿。 有資料顯示，芬太尼是外科及 創(chuàng)傷ICU患者發(fā)生譫妄的危險因素【7】；但也有研究結(jié)果與之恰好相反，芬太尼的 使用可以降低譫妄的發(fā)生率 【8】。而瑞芬太尼與譫妄之間的關(guān)系國內(nèi)外尚無相關(guān)研 究的報道。目

5、前關(guān)于以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)治療的研究已為臨床實(shí)際應(yīng)用積累了一些經(jīng)驗(yàn)。 一項(xiàng) 關(guān)于單純鎮(zhèn)痛（在給予瑞芬太尼鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上必要時給予丙泊酚鎮(zhèn)靜治療） 與傳統(tǒng) 鎮(zhèn)靜聯(lián)合鎮(zhèn)痛（給予丙泊酚或咪唑安定鎮(zhèn)靜基礎(chǔ)上必要時給予阿片類藥物鎮(zhèn)痛） 治療相比，單純鎮(zhèn)痛組縮短 ICU 滯留天數(shù)和無呼吸機(jī)天數(shù)，并使鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評分（Sedation-Agitation Scores明顯改善113。其他有關(guān)比較以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜治 療與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療的多中心研究結(jié)果均顯示前者可以明顯縮短機(jī)械通 氣時間【 1 4】 【 1 5】 。一項(xiàng)最近的單中心隨機(jī)對照研究， 對單純嗎啡鎮(zhèn)痛無鎮(zhèn)靜組與鎮(zhèn) 靜組（給予嗎啡負(fù)荷量后單純泵入丙泊酚或咪唑安

6、定） 進(jìn)行了比較， 結(jié)果顯示單 純鎮(zhèn)痛組機(jī)械通氣時間縮短， 同時意外拔管率以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率沒 有差異【16】?？梢婃?zhèn)痛治療不容忽視并具有良好的應(yīng)用價值和前景。如前所述， 苯二氮卓類藥物是導(dǎo)致譫妄較為明確的誘因， 但有效的鎮(zhèn)痛治療 可以降低鎮(zhèn)靜藥物用量， 從而降低因鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用而導(dǎo)致的譫妄。 因此可以提出 這樣的假設(shè)， 在良好鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)上給予苯二氮卓類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)靜， 這種不以改變 鎮(zhèn)靜藥物本身而基于用藥方案的改變，可能會減少譫妄的發(fā)生。二、研究目的：本研究的主要研究目的之一為通過給予患者不同的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案， 并以腦功 能保護(hù)作為研究重點(diǎn)， 比較不同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案下危重癥患者譫妄的發(fā)生情

7、況， 從 而尋求一種較為理想的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略， 降低譫妄的發(fā)生率， 最大程度上實(shí)現(xiàn)靶器 官保護(hù)。、材料和方法26-9-2013版本 2.01、研究設(shè)計：單中心隨機(jī)對照研究2、研究對象：（通過計算，為了使各組差異達(dá)到 90%的有效性，需要 88 例 患者，考慮到病例脫落，最終計劃入選 105名患者，每組各 15 名患者）1）入選標(biāo)準(zhǔn)： 入住 ICU 的術(shù)后患者； 需要機(jī)械通氣，預(yù)期機(jī)械通氣時間超過 24h; 需要咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜治療； 年齡大于 18歲，小于 85 歲; 獲取知情同意。2）排除標(biāo)準(zhǔn)： 術(shù)前存在譫妄、酒精戒斷癥狀、精神系統(tǒng)疾病及顱內(nèi)病變的患者； 術(shù)前使用過抗精神病藥物或催眠藥物、有酗酒病

8、史及神經(jīng)外科術(shù)后的患者; 存在嚴(yán)重疾病， 如：感染中毒性休克， 急、慢性腎功能不全， 肝功能 ChildC 級，神志昏迷不能配合的患者； 妊娠或哺乳期婦女； 已知對研究用藥過敏或有其他禁忌癥；3隨機(jī)分組：納入患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為三組：分別為芬太尼組（F）、瑞芬太尼組（RF）和對照組（C）。3.1芬太尼組（F）:芬太尼鎮(zhèn)痛+咪唑安定鎮(zhèn)靜；3.2瑞芬太尼組（RF）:瑞芬太尼鎮(zhèn)痛+咪唑安定鎮(zhèn)靜；3.3對照組（C）:生理鹽水對照+咪唑安定鎮(zhèn)靜。4 用藥方法：所有納入試驗(yàn)的患者均按照試驗(yàn)方案給予試驗(yàn)藥物，不能使用26-9-2013版本 2.0方案以外的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物。4.1 鎮(zhèn)痛方法： 入選患者根據(jù)不同

9、分組， 分別給予芬太尼、 瑞芬太尼或 生理鹽水泵入。（1）芬太尼組： 1ug/kg/hr 靜脈泵入；（2）瑞芬太尼組： 1ug/kg/hr 靜脈泵入；（3）生理鹽水組：等同于試驗(yàn)用藥組劑量進(jìn)行泵入。試驗(yàn)過程中每4小時對患者進(jìn)行疼痛評估，分別采用 BPS評分（表1） 及CPO評分（表2）系統(tǒng)，并記錄患者BPS及 CPOT評分結(jié)果。4.2 鎮(zhèn)靜方法：所有入選患者給予咪唑安定鎮(zhèn)靜4.2.1 藥物配置： 抽取咪唑安定注射液用生理鹽水稀釋至濃度為 1mg/ml。4.2.2 用 藥 方 法 ： 首 先 給 予 負(fù) 荷 劑 量 0.05mg/kg ， 繼 之 以 0.02-0.1mg/kg/h 持續(xù)泵入；試

10、驗(yàn)過程中隨時進(jìn)行RASS分（表3），并根據(jù)評分及時調(diào)整藥物劑量， 必要時追加咪唑安定（1mg欣），使RASS評分盡量維持在-1至-3分。4.3 藥物使用終點(diǎn)：患者拔管或自用藥開始后 7 天。5、每日喚醒及譫妄的評估：每日上午 8 時停用鎮(zhèn)靜藥物定期喚醒。喚醒評 估根據(jù)聲音命令睜眼，眼光追隨研究人員，握拳或點(diǎn)頭示意，能夠完成3項(xiàng)任務(wù)的患者被認(rèn)為是清醒的， 并評估譫妄， 譫妄的判斷采用用于 ICU 患者的 意識模糊評估法（ CAM-ICU）（ The Confusion Assessment Method for the ICU） 標(biāo)準(zhǔn)（表4），首先對患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜評價，采用RAS評分如果RAS在-

11、4以上（-3 到+4），開始評估CAM-IC瞻望評分，1和2加3或4可以診斷為譫妄。一旦患者 診斷為譫妄，給予右美托咪定治療以減輕譫妄的癥狀。8、數(shù)據(jù)記錄8.1 基線資料26-9-2013版本 2.0(1) 姓名、性別、年齡、體重、住院號、住ICU時間;入ICU診斷：外科、內(nèi)科、創(chuàng)傷等；(3)納入試驗(yàn)前RASS分、BPS評分； 納入試驗(yàn)最近24小時內(nèi)APACHE評分、Childs-Pugh分級、血肌酐;(5)納入試驗(yàn)前鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜藥物和血管活性藥物使用情況；8.2觀察指標(biāo)8.2.1主要指標(biāo)：不同用藥方案分組患者譫妄的發(fā)生率和譫妄持續(xù)時間。8.2.2次要指標(biāo)：(1) 28天死亡率；(2) 平均

12、機(jī)械通氣時間；(3) ICU留治天數(shù)；(4) 不同分組鎮(zhèn)靜藥物的輸注速度和使用總劑量；(5) 追加咪唑安定的總劑量；(6) 不同分組患者疼痛評分(BPS評分和CPOT評分)；(9)HR、RR BP、SpO2的變異度等。參考文獻(xiàn)Kollef MH, Levy NT, Ahre ns TS, Scha iff R, Pren tice D, Sherman G. The use of continuous i.v. sedation is associated with proIongation of mechanical ven tilati on. Chest. 1998;114(2):541

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