原料藥穩(wěn)定性研究SOP

1、原料藥穩(wěn)定性研究SOP原料藥 sop1 的穩(wěn)定性研究。研究目的穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解。通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)，在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）的影響下，原料藥的質(zhì)量特性隨時(shí)間而變化。），并為確定藥物的處方、工藝、包裝、儲(chǔ)存條件和復(fù)測(cè)期/有效期提供支持信息。二。試驗(yàn)內(nèi)容原料藥的穩(wěn)定性研究包括強(qiáng)制條件試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、中間條件試驗(yàn)3和試驗(yàn)設(shè)計(jì)1。強(qiáng)制性條件試驗(yàn)定義：強(qiáng)制性條件試驗(yàn)主要考察原料藥對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性。了解其對(duì)光、濕度、熱、酸、堿、氧化等的敏感性。，主要降解途徑和降解產(chǎn)物，并進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的可行性，確定加速試驗(yàn)的放置條件，為選擇

2、合適的包裝材料提供參考。（2）樣品要求 :中試第一批參比制劑（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)貯存條件高溫、高溫、高濕、高濕度光照60、40、92.5%相對(duì)濕度75%相對(duì)濕度5000 LX+500 LX 原材料不得放置包裝和包裝（用于銷售包裝）樣品3。 參考制劑 3要求對(duì)裸輻射特性、熔點(diǎn)、 旋光率、溶液透明度和顏色、酸堿度、干燥損失（或水分）、相關(guān)物質(zhì)、含量和晶體形式 2樣品包裝進(jìn)行檢查。檢驗(yàn)項(xiàng)目1 0 天、 5天、 10天和 30天注 1: 如果所列檢驗(yàn)項(xiàng)目是該品種不需要檢驗(yàn)的項(xiàng)目，則不需要確定；對(duì)于有特殊要求的原料藥，應(yīng)增加特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目注:2）:僅適用于有晶型要求的原料藥，檢測(cè)采用X-RPD 法。注意 3對(duì)于

3、每種情況，只測(cè)量 0 天和 30 天的時(shí)間點(diǎn)。參比制劑和包裝樣品僅在高溫（60 ）、高濕度（92.5%相對(duì)濕度）、光照條件下放置（4）放樣和取樣要求A。未包裝樣品：固體散裝藥物:5 天、 10 天和 30 天樣品總需求量的3 倍分散在表鏡中，厚度一般不超過3 毫米分 5 天、 10 天、 30 天三次取樣，用鋁箔袋包裝，密封，貼上標(biāo)簽（注明名稱、批號(hào)、放置條件和取樣時(shí)間），放入烘干機(jī)中，等待檢驗(yàn)。最好在取樣后立即安排樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。液體原料藥:在高溫和光照條件下，5 天、 10 天和 30 天樣品檢驗(yàn)總要求的 3 倍的原料藥應(yīng)裝在1-5ml 無色安瓿中，密封放置。在高濕度條件下，將樣品分成1-5

4、ml 無色青霉素瓶，裝總需求量3倍的散裝藥物，進(jìn)行5 天、 10 天和 30 天的樣品檢驗(yàn)，并打開放置。取3 次樣品（西林瓶封口），分別用5 天、10天和30天，貼上標(biāo)簽（注明名稱、批號(hào)、放置條件和取樣時(shí)間），放入有遮光效果的紙袋或黑色塑料袋中，放入烘干機(jī)中，等待檢驗(yàn)。最好在取樣后立即安排樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。B。包裝樣品：將散裝藥品的3倍單次抽樣檢驗(yàn)樣品量裝入鋁箔袋（或其他待列包裝）中，貼上標(biāo)簽（注明名稱、批號(hào)、 放置條件和取樣時(shí)間），并用透明膠帶加固標(biāo)簽分別置于各試驗(yàn)條件下，分別取樣5 天、 10天和30 天，并置于干燥器中進(jìn)行檢驗(yàn)。Co參比制劑：暴露，符合相關(guān)物質(zhì)樣品量的3倍要求，30天內(nèi)取樣品

5、量的 1 倍進(jìn)行檢測(cè)，其余樣品保留。（3）樣品檢驗(yàn)要求A .原材料:首先，確定高溫（60 ）、高濕度（92.5%相對(duì)濕度）和光照條件下的無包裝樣品。如果所有的質(zhì)量指標(biāo)都沒有明顯變化，那么就不需要確定其他條件和包裝樣品。如果某一條件下質(zhì)量指標(biāo)發(fā)生明顯 變化，則應(yīng)確定該條件下的包裝樣品和較低試驗(yàn)條件下的樣品。B。 參考制劑:應(yīng)在 30天內(nèi)取樣檢查相關(guān)物質(zhì)。如果相關(guān)物質(zhì)沒有明顯增加， 應(yīng)保存樣品以備在各種條件下檢查，并在 60 天和 90 天取樣檢查2.加速試驗(yàn)定義：加速試驗(yàn)是一種旨在加速散裝藥物在儲(chǔ)存條件以外的化學(xué)降解或物理變化的試驗(yàn)；這是形式穩(wěn)定性研究的一部分。加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)也可用于評(píng)估非加速條件

6、下較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化，以及短期偏離標(biāo)簽上標(biāo)明的儲(chǔ)存條件時(shí)（如運(yùn)輸期間）對(duì)質(zhì)量的影響；然而，加速測(cè)試結(jié)果有時(shí)不能預(yù)測(cè)物理變化。樣品要求:由（一批待冷凍樣品）連續(xù)生產(chǎn)的三批中試樣品或生產(chǎn)規(guī)模樣品試驗(yàn)設(shè)計(jì)原料藥類別普通散裝藥品儲(chǔ)存條件40 2 /75%相對(duì)濕度 5%相對(duì)濕度樣品包裝要求檢驗(yàn)時(shí)間檢驗(yàn)項(xiàng)目1 0， 1 ， 2， 3， 6 月特性，熔點(diǎn)，旋光率，溶液澄清度和顏色，0， 0.5， 1， 1.5， 25 2 /2560%相對(duì)濕度5%相對(duì)濕度（或濕度）待包裝的散裝藥物，干燥時(shí)損耗儲(chǔ)存2， 2.5， 3， 6，每月2質(zhì)量，含量，晶型4相關(guān)物質(zhì)，微生物5在53下冷凍儲(chǔ)存，適當(dāng)時(shí)（-200，5，10

7、，252520，30 天 3注 1: 如果所列項(xiàng)目無需檢驗(yàn)，則無需測(cè)定。對(duì)于有特殊要求的原料藥，應(yīng)增加特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目注:2）:對(duì)于冷藏的樣品，如果前3個(gè)月質(zhì)量發(fā)生顯著變化，測(cè)試可能終止。注:3）: 對(duì)于要冷凍和保存的樣品，可在質(zhì)量發(fā)生顯著變化的時(shí)間點(diǎn)終止試驗(yàn)。注:4）:僅針對(duì)具有晶型要求的原料藥，檢測(cè)僅在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。注:5）: 微生物僅在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)被檢測(cè)到。（4）放樣取樣要求將待測(cè)樣品總需求量的3 倍的生藥細(xì)粉裝入待測(cè)包裝（或與待測(cè)包裝材料相同的包裝）中，放入恒溫恒濕箱中進(jìn)行加速試驗(yàn)。在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，分別取樣品量的3 倍，裝入鋁箔袋中，密封，貼上標(biāo)簽（注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、放置條件和取樣時(shí)間）

8、，放入烘干機(jī)中進(jìn)行檢驗(yàn)。最好在取樣后立即安排樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。（5）樣品檢驗(yàn)要求在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣后及時(shí)對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，并對(duì)每次試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果與之前的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析。任何異常情況應(yīng)及時(shí)報(bào)告2.中間條件試驗(yàn)定義：中間試驗(yàn)是在30 /65%相對(duì)濕度下為在25下長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存的原料藥設(shè)計(jì)的試驗(yàn)。目的是適當(dāng)加速待測(cè)原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化對(duì)于長(zhǎng)期試驗(yàn)，如果儲(chǔ)存條件為30 2 /65%相對(duì)濕度 5%相對(duì)濕度，則不需要中間條件試驗(yàn)。樣品要求:連續(xù)生產(chǎn)的三批中試樣品或生產(chǎn)規(guī)模樣品試驗(yàn)設(shè)計(jì)放置條件樣品包裝要求調(diào)查時(shí)間調(diào)查項(xiàng)目1）性質(zhì)、熔點(diǎn)、旋光、溶液澄清度和顏色、酸堿度、干燥（或水分）損失、2）相關(guān)物質(zhì)、含

9、量、晶型、3）微生物30 2 /65%相對(duì)濕度5%相對(duì)濕度將在包裝0、 6、9和 12月上市注1）:如果對(duì)于有特殊要求的原料藥，應(yīng)增加特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目注 :2）: 僅針對(duì)具有晶型要求的原料藥，檢測(cè)僅在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。注3:微生物僅在結(jié)束時(shí)間點(diǎn)被檢測(cè)到。放樣和取樣要求將包裝在待上市包裝（或與待上市包裝材料相同的包裝）中的原料藥細(xì)粉放入恒溫恒濕箱中進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，為樣品總需求量的3 倍。在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，分別取樣品量的3 倍，裝入鋁箔袋中，密封，貼上標(biāo)簽（注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、放置條件和取樣時(shí)間），放入烘干機(jī)中進(jìn)行檢驗(yàn)。最好在取樣后立即安排樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。（5）樣品檢驗(yàn)要求A。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣后，應(yīng)及時(shí)檢

10、查樣品，并在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)將試驗(yàn)結(jié)果與以前的結(jié)果進(jìn)行比較和分析。任何異常情況應(yīng)及時(shí)報(bào)告bo如果在加速試驗(yàn)的6個(gè)月內(nèi)各質(zhì)量指標(biāo)沒有明顯變化，則不需要樣品3.長(zhǎng)期試驗(yàn)的定義：長(zhǎng)期試驗(yàn)是在建議的貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，以確定標(biāo)簽上建議（或批準(zhǔn)）的復(fù)驗(yàn)期（2）樣品來源:三批連續(xù)生產(chǎn)的中試樣品或試驗(yàn)設(shè)計(jì)原料類待冷藏的普通原料藥；待冷藏的散裝藥物；儲(chǔ)存條件為252 /60%相對(duì)濕度5%相對(duì)濕度302 / 65%相對(duì)濕度5%相對(duì)濕度53待列包裝樣品包裝要求檢驗(yàn)時(shí)間檢驗(yàn)項(xiàng)目1 -205性質(zhì)、熔點(diǎn)、旋光性、溶液透明度和顏色、0、 3、 6、 9、酸堿度、干燥損失12、 18、 24、 （或水分）、 36 個(gè)月質(zhì)

11、量、含量、晶型2）、微生物3待冷凍并保持在-20以下儲(chǔ)存注意事項(xiàng)1）: 對(duì)于有特殊要求的原料藥， 應(yīng)增加特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目注:2）:僅對(duì)有晶型要求的原料藥，在 0、 6、12、 24、 36 個(gè)月檢查普通原料藥，其他原料藥在所有時(shí)間點(diǎn)檢查。注:3）:微生物和0, 6, 12, 24, 36個(gè)月放線和取樣要求對(duì)于穩(wěn)定性好的普通藥材，建議放線條件為30 2 /65%相對(duì)濕度 5%相對(duì)濕度將待銷售包裝（或由與待銷售包裝相同的材料制成的包裝 ）中待測(cè)試樣品總需求量的3 倍置于恒溫恒濕箱中進(jìn)行長(zhǎng)期測(cè)試。在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，分別取樣品量的3 倍，裝入鋁箔袋中，密封，貼上標(biāo)簽（注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、放置條件和取樣時(shí)間）

12、，放入烘干機(jī)中進(jìn)行檢驗(yàn)。最好在取樣后立即安排樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。（5）樣品檢驗(yàn)要求在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣后及時(shí)對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，并對(duì)每次試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果與之前的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析。任何異常情況應(yīng)及時(shí)報(bào)告注冊(cè)申報(bào)測(cè)試數(shù)據(jù)要求新原料藥的長(zhǎng)期測(cè)試應(yīng)包括至少3 個(gè)注冊(cè)批次和12 個(gè)月的測(cè)試數(shù)據(jù)， 同時(shí)應(yīng)承諾繼續(xù)調(diào)查足夠的時(shí)間以覆蓋其復(fù)測(cè)期。通用原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3 個(gè)注冊(cè)批次和6 個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)承諾繼續(xù)調(diào)查足夠的時(shí)間以覆蓋其復(fù)測(cè)期。3。穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)注冊(cè)的3 個(gè)生產(chǎn)批次樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已經(jīng)涵蓋了建議的復(fù)驗(yàn)期時(shí)，則認(rèn)為不需要批準(zhǔn)后穩(wěn)定性承諾。但是，有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)作出承諾:1 。如果提交的數(shù)據(jù)包括至少3 個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未達(dá)到復(fù)試期，則應(yīng)承諾繼續(xù)研究，直至建議的復(fù)試期。2。如果提交的數(shù)據(jù)包含少于3 批生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則應(yīng)保證繼續(xù)研究直至建議的復(fù)驗(yàn)期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)批次至至少 批，并進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直至建議的復(fù)驗(yàn)期。3。如果提交的數(shù)據(jù)不包括生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅包括注冊(cè)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾對(duì)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直至建議的復(fù)驗(yàn)期。四、名詞1 、中試規(guī)模批量根據(jù)和模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批量對(duì)于固體口服制劑，中試規(guī)模通常至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。2.主批次用