血漿超敏C反應(yīng)蛋白和補體因子H濃度與冠心病的關(guān)系研究

1、血漿超敏C反應(yīng)蛋白和補體因子H濃度與冠心病的關(guān)系研究【摘要】 目的：研究血漿超敏 C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）和補體因子H（CFH）濃度與冠心病（CAD）的關(guān)系。方法：采用 Judkins法進行冠狀動脈造影。應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定血漿hsCRP和CFH濃度。冠狀動脈病變分為1、2和3支病變,采用病例對照的方法進行研究。結(jié)果：hsCRP對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.607（95%CI為0.5400.675,P=0.002），敏感性72%，特異性59%。CFH對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.483（95%CI為0.4140.552,P=0.624）, 敏感性52%，特異性48.

2、7。2支病變組hsCRP水平較對照組差別有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。校正性別、糖尿病、高脂血癥等參數(shù)后，吸煙和高血壓仍然是CAD的獨立危險因子，hsCRP與CAD無關(guān)。結(jié)論： hsCRP和CFH與CAD之間無相關(guān)性，hsCRP與冠狀動脈病變程度弱相關(guān)。 【關(guān)鍵詞】 超敏C反應(yīng)蛋白 補體因子H 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 冠心?。–AD）的病因涉及到基因和環(huán)境因素1。越來越多的證據(jù)表明，炎癥在動脈粥樣硬化（）發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用2。 冠狀動脈病變部位的炎癥反應(yīng)先于心血管事件之前。C反應(yīng)蛋白（CRP） 是炎癥的一種指標, 研究證實CRP水平與冠狀動脈、腦動脈和周圍的存在及嚴重程度有明顯相關(guān)性3

3、。超敏CRP（hsCRP）與CAD患者疾病嚴重程度之間的關(guān)系尚存在爭議4?5 。 CAD不僅與炎癥有關(guān),還與機體的免疫系統(tǒng)有關(guān)。補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分, 補體廣泛參與機體抗微生物防御反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)。補體因子H (CFH)是存在于正常血清中的補體調(diào)節(jié)蛋白之一，是旁路途徑活化和放大效應(yīng)的主要抑制因子6?7。補體系統(tǒng)也是產(chǎn)生和維持動脈內(nèi)膜上炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一8。研究顯示，CFH的基因多態(tài)性與CAD的易感性有關(guān)7,9，但研究結(jié)果并不一致10。作者主要研究hsCRP、CFH與CAD及其嚴重程度的關(guān)系。 對象和方法 1.1 對象 選取2007年7月至2008年1月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科

4、住院行冠狀動脈造影術(shù)患者447例。以造影結(jié)果提示至少有1支冠狀動脈直徑減少50% 和符合WHO心肌梗死診斷標準的210例為CAD組，根據(jù)冠狀動脈病變嚴重程度,按照病變血管又將其分為1、2和3支病變組，以上3組病人均排除嚴重的肝、腎、肺和腦等器質(zhì)性疾病及近期有手術(shù)、外傷、感染史者；其余237例作為對照組。體重指數(shù)（kgm-2）體重/身高2。 1.2 標本采集及測定 所有患者均空腹12h 以上, 于行冠脈造影術(shù)前取橈動脈血3ml, 0.1mmolL-1乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝, 3000r min-1 離心15 min, 收集上清液。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定血漿hsCRP（試劑盒為Beck

5、man公司產(chǎn)品）、 CFH水平（試劑盒為美國ADL公司產(chǎn)品）。 1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 統(tǒng)計分析用SPSS15.0 for Windows軟件，計量資料作正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的資料以xs表示，兩組間比較計量資料用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用2檢驗。用特征工作曲線（ROC曲線）分析hsCRP和CFH對CAD的預(yù)測作用。Boxplot分析hsCRP和CFH與CAD嚴重性的關(guān)系。P0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 2 結(jié) 果 2.1 一般臨床資料比較 由表1可見，傳統(tǒng)心血管危險因子如糖尿病、高血壓、家族史、吸煙史和高脂血癥史在CAD組均明顯高于對照組。CAD組患者年齡較對照組大，男性居多。表1 兩組患

6、者一般臨床資料例2.2 hsCRP和CFH預(yù)測CAD易感性 受試者特征工作曲線（ROC曲線）下面積代表血漿hsCRP和CFH濃度對CAD易感性預(yù)測的有效性。從圖1中可看出，血漿hsCRP濃度對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.607（95% CI為0.5400.675，P=0.002），敏感性72%，特異性59%。血漿CFH濃度對CAD易感性預(yù)測的ROC 曲線下面積為0.483（95% CI為0.4140.552，P=0.624）, 敏感性52%，特異性48.7。 2.3 hsCRP和CFH與CAD嚴重性的關(guān)系 圖2、3中根據(jù)狹窄血管的數(shù)量分析血漿hsCRP和CFH濃度與冠狀動脈病變支

7、數(shù)的關(guān)系?？梢奀AD組hsCRP濃度高于對照組，2支病變組hsCRP水平較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。 2.4 CAD獨立危險因素的邏輯回歸分析 用逐步回歸分析與CAD相關(guān)的獨立危險因子，校正性別、糖尿病、高脂血癥后，吸煙和高血壓仍然是CAD的獨立危險因子，血漿hsCRP濃度與CAD危險無關(guān)。見表2。圖2 hsCRP濃度與病變血管支數(shù)關(guān)系3 討 論 CAD的病理基礎(chǔ)是AS。Ross11提出AS是一種炎癥性疾病，大量研究證實了這種假設(shè)。許多研究表明，冠狀動脈局部或全身的炎癥在AS的發(fā)生、發(fā)展過程及其所致的并發(fā)癥中起著重要作用，炎癥反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致 AS斑塊不穩(wěn)定的主要因素。 炎癥反

8、應(yīng)是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所產(chǎn)生的防御反應(yīng)。炎癥反應(yīng)時，機體分泌大量炎癥因子如腫瘤壞死因子?(tumor necrosis factor alpha, TNF?)、白細胞介素?6(interleukin?6, IL?6)和CRP來實現(xiàn)對自身的保護。血漿炎癥標志物hsCRP等可以預(yù)測心血管事件4,12?13。hsCRP的升高水平與心血管事件，如心源性猝死和心肌梗死的發(fā)生存在顯著相關(guān)性14。本研究中，hsCRP在CAD與對照組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其預(yù)測冠心病的ROC曲線下面積為0.607，敏感性72%，特異性59%，但影響CAD發(fā)病的因素很多，在校正性別、糖尿病、高脂血癥后，hsCRP

9、與CAD無相關(guān)性，這與Ulucay 等，1研究相一致。在對血管病變嚴重程度的分析中發(fā)現(xiàn)2支血管病變組hsCRP水平較之對照組有顯著差異，說明hsCRP和血管病變程度之間呈弱相關(guān)性。hsCRP在心血管病中作用不一致的原因可能由于CAD組和對照組中的隨機檢測誤差和時間上的不同、種族差異等最后導(dǎo)致危險因子與風(fēng)險之間的不確定關(guān)系。 補體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成,補體廣泛參與機體抗微生物防御反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié),也可介導(dǎo)免疫病理損傷1。 有研究表明正常動脈內(nèi)沒有補體成分的激活，但是在AS病變處，尤其是易損斑塊和破裂斑塊處補體大量激活。在AS病變處，補體主要是通過經(jīng)典途徑和旁路途徑激活。對這些部位進行免疫組化

10、法研究發(fā)現(xiàn)，病變處有C1q、C4、C3的激活和C5b?9復(fù)合物的產(chǎn)生。有研究者1認為CRP在粥樣硬化斑塊和缺血性心肌中均有存在，并均可促進局部補體的激活。激活的補體片段可能通過以下機制介導(dǎo)心臟血管和心肌的損害:刺激中性粒細胞，使其聚集、脫顆粒；誘導(dǎo)組織因子表達，加強凝血機制，加速促凝微泡的形成；通過插入膜攻擊復(fù)合體(C5b?9)直接損傷內(nèi)皮細胞和心肌細胞;還可誘導(dǎo)心律失常，促進冠狀動脈收縮。是一個血漿蛋白，它作為補體激活途徑的調(diào)節(jié)因子，可以通過抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的組裝調(diào)控旁路途徑，減少C5b?9復(fù)合物的形成，協(xié)同I因子將C4b裂解為C4d和C4c；使C3b裂解出c3f而形成iC3b，后者進

11、一步裂解為C3dg和C3c，由此控制補體系統(tǒng)活化1。 有研究者7在前瞻性研究中選擇5 520例CAD患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFH基因多態(tài)性影響心肌梗死的易感性，這提示補體系統(tǒng)在CAD發(fā)病中起作用。有研究9入選了493例經(jīng)冠脈造影證實的CAD患者，結(jié)果證明了CFH基因多態(tài)性與CHD有相關(guān)性。本研究中，血漿CFH與CAD相關(guān)分析并未發(fā)現(xiàn)血漿CFH與有關(guān)，其預(yù)測CAD 的ROC 曲線下面積僅為0.483，而且在不同病變支數(shù)組間血漿CFH無差別，提示它對CAD診斷作用有限。 總之，本研究中觀察到血漿hsCRP、CFH與CAD無相關(guān)性, 但hsCRP和血管病變程度弱相關(guān)。【參考文獻】 1LIEB W,

12、MAYER B, K?NIG I R, et al. Lack of MEF2A mutations in coronary artery diseaseJ. J Clin Invest， 2005:115(4):1016?1020.2LIBBY P, RIDKER P M, MASERI A. Inflammation and atherosclerosisJ. Circulation, 2002，105:1135?1143. 3DANESH J, MUIR J, WONG Y K，et al. Risk factors for coronary heart disease and acut

13、e?phase proteins. A population?based studyJ. Eur Heart J，1999，20(13):954?959.4NURKICJ, NURKICM, NURKICM. High sensitivity C reactive protein and lipid status as a risk factors for coronary diseaseJ. Med Arh，2007，61(3):138?141.5ULUCAY A, DEMIRBAG R, YILMAZ R，et al. The relationship between plasma C?r

14、eactive protein levels and presence and severity of coronary stenosis in patients with stable anginaJ. Angiology， 2007?2008，58(6):657?662.6ZEE R Y, DIEHL K A, RIDKER P M. Complement factor H Y402H gene polymorphism, C?reactive protein, and risk of incident myocardial infarction, ischaemic stroke, an

15、d venous thromboembolism: a nested case?control studyJ. Atherosclerosis，2006，187(2):332?335.7KARDYS I, KLAVER C C, DESPRIET D D,et al. A common polymorphism in the complement factor H gene is associated with increased risk of myocardial infarction: the Rotterdam StudyJ. J Am Coll Cardiol，2006，47(8):

16、1568?1575.8OKSJOKI R, KOVANEN P T, PENTIK?INEN M O. Role of complement activation in atherosclerosisJ.Curr Opin Lipidol，2003, 14(5):477?482. 9PULIDO J S, McCONNELL J P, LENNON R J,et al.Relationship between age?related macular degeneration?associated variants of complement factor H and LOC387715 wit

17、h coronary artery diseaseJ.Mayo Clin Proc,2007,82(3):301?307.10NICAUD V, FRANCOMME C, RUIDAVETS J B,et al. Lack of association between complement factor H polymorphisms and coronary artery disease or myocardial infarctionJ. J Mol Med，2007，85(7):771?775.11ROSS R. Atherosclerosis is an inflammatory di

18、seaseJ. Am Heart J，1999，138(5 Pt 2):S419?420.12TANIGUCHI H, MOMIYAMA Y, OHMORI R,et al.Associations of plasma C?reactive protein levels with the presence and extent of coronary stenosis in patients with stable coronary artery diseaseJ. Atherosclerosis，2005，178(1):173?177.13ARROYO?ESPLIGUERO R, AVANZAS P, COS?N?SALES J,et al.C?reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery diseaseJ. Eur Heart J，2004，25(5):401?408.14MEMON L, SPASOJEVIC?KALIMANOVSKA V, BOGAVAC?STANOJEVIC N,et al. Association of C?reactive prote