學習情境三片劑的質(zhì)量檢測

1、學習情境三 片劑的質(zhì)量檢測任務一 阿司匹林片的質(zhì)量檢測一、片劑的質(zhì)量檢測制劑和原料藥不同,除含主藥外,往往還含有附加劑,附加劑有時會影響主藥 的測定。當附加劑對主藥的測定有干擾時,對樣品需進行一些預處理,如過濾、萃 取、色譜分離等,以消除其影響;或者選擇一些專屬性更強的方法進行測定。1. 片劑的檢測步驟片劑系藥物與適宜輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。片劑的 分析步驟包括:外觀及性狀 (如色澤、臭味等 檢查,鑒別,常規(guī)檢查及雜質(zhì)檢查,含 量測定。片劑中附加劑對測定產(chǎn)生干擾,需選擇適當方法排除。2. 片劑的常規(guī)檢查片劑的常規(guī)檢查包括:重量差異,崩解時限,溶出度檢查,含量均勻度及微生

2、物限度檢查。(1重量差異檢查重量差異是指按規(guī)定稱量方法測得片劑每片的重量與平均片重之間的差異程 度。片劑片重的差異可引起各片間主藥含量的差異,重量差異可反映片劑均勻性。 檢查法 取供試品 20片,精密稱定總重量,求得平均片重后,再分別精密稱定每片 的重量,每片重量與平均片重相比較 (凡無含量測定的片劑,每片重量應與標示片 重比較 ,按表 6-1中的規(guī)定,超出重量差異限度的不得多于 2片,并不得有 1片超 出限度 1倍。糖衣片的片心應檢查重量差異并符合規(guī)定,包糖衣后不再檢查重量差異。 薄膜衣片應在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。(2崩解時限檢查崩解時限是指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或

3、成碎粒,除不溶性的 包衣材料或破碎的膠囊殼除外,應全部通過篩網(wǎng)所需時間的限度。 片劑經(jīng)口服后在胃腸道中首先要經(jīng)過崩 解,藥物才能被釋放、吸收。 片劑、膠囊劑需進行崩解時限檢查,丸 劑需檢查溶散時限。 儀器裝置 采用升降式崩解儀,主要結(jié) 構(gòu)為一能升降的金屬支架與下端鑲有篩網(wǎng)的吊籃,并附有擋板。檢查法 將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上, 浸入 1000mL 燒杯中, 并調(diào)節(jié)吊籃的位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部 25mm ,燒杯內(nèi)盛有溫度為 37 ±1 的水,調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下 15mm 處。除另有規(guī)定外,取供試品 6片,分別置于上述吊籃的玻璃管中,啟動崩解儀進 行

4、檢查, 各片均應在 15min 內(nèi)全部崩解。 如有 1片不能完全崩解, 應另取 6片復試, 表 6-1 片劑重量差異限度要求均應符合規(guī)定。薄膜衣片, 按上述裝置與方法檢查, 并要改在鹽酸溶液 (91000 中進行檢查, 應在 30 min內(nèi)全部崩解。 如有 1片不能完全崩解, 應另取 6片復試, 均應符合規(guī)定。 糖衣片, 按上述裝置與方法檢查, 應在 1h 內(nèi)全部崩解。 如有 1片不能完全崩解, 應另取 6片復試,均應符合規(guī)定。腸溶衣片,按上述裝置與方法檢查,先在鹽酸溶液(91000中檢查 2h ,每 片均不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象;繼將吊管取出,用少量水洗滌后,每管各加入 擋板一塊,按上述方

5、法在磷酸鹽緩沖液(pH6.8進行檢查, 1h 內(nèi)應全部崩解。如 有 1片不能完全崩解,應另取 6片復試,均應符合規(guī)定。含片各片均應在 30min 內(nèi)全部崩解或溶化。如有 1片不能完全崩解,應另取 6片復試, 均應符合規(guī)定。 舌下片各片均應在 5min 內(nèi)全部崩解并溶化。 如有 1片不能 完全崩解,應另取 6片復試,均應符合規(guī)定。可溶片,除另有規(guī)定外,水溫為 15 25 ,按上述裝置與方法檢查,各片均應在 3min 內(nèi)全部崩解并溶化。如有 1片不能 完全崩解,應另取 6片復試,均應符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度的片劑,不再進行崩解時限檢查。(3含量均勻度檢查含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體

6、制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的 每片(個含量符合標示量的程度。除另有規(guī)定外,片劑、膠囊劑或注射用無菌粉 末, 每片 (個 標示量不大于 10mg 或主藥含量小于每個重量 2%者; 以及透皮貼劑, 均應檢查含量均勻度。對于藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻 工藝較困難的品種,每(個標示量不大于 25mg 者,也應檢查含量均勻度。復方 制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑,一般不再檢查重(裝量差異。檢查法 取供試品 10片(個 ,照各藥品項下規(guī)定的方法,分別測定。(4溶出度檢查溶出度系指藥物在從片劑膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速度 和程度。凡檢查溶出

7、度的制劑,不再進行崩解時限檢查。溶出度檢查方法中轉(zhuǎn)籃法常用。檢查法 測定時將某種固體制劑的一定量置于溶出儀的吊籃 (或燒杯 中,在 37 ±0.5 恒溫下,在規(guī)定的轉(zhuǎn)速、介質(zhì)中依法檢查,在規(guī)定的時間內(nèi)測定其溶出的 量。測定后,計算每片 (粒、袋 的溶出量。(5微生物限度檢查進行微生物限度檢查的片劑有口腔貼片、陰道片、陰道泡騰片和外用可溶片等 局部用片劑,并應符合規(guī)定。微生物限度檢查法系檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的 方法。檢查項目包括細菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制檢查。二、阿司匹林片的質(zhì)量檢測阿司匹林片的鑒別試驗 1是利用阿司匹林在中性或弱酸性條件下,水解成游離

8、水楊酸后,游離水楊酸可與 FeCl 3生成紫堇色配位化合物;鑒別試驗 2是利用阿司 匹林分子結(jié)構(gòu)中具有酯鍵,與碳酸鈉試液共熱,水解生成水楊酸鈉和醋酸鈉,放冷 后用稀硫酸酸化,析出白色的水楊酸沉淀,并產(chǎn)生醋酸的臭氣。阿司匹林片用兩步滴定法測定含量。原理如下: (一結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(二鑒別1. 取本品的細粉適量(約相當于阿司匹林 0.1g ,加水 10mL ,煮沸,放冷,加 三氯化鐵試液 1滴,即顯紫堇色。2. 取本品的細粉適量 (約相當于阿司匹林 0.5g , 加碳酸鈉試液 10mL , 振搖后, 放置 5分鐘,濾過,濾液煮沸 2分鐘,放冷,加過量的稀硫酸,即析出白色沉淀, 并發(fā)生醋酸的臭氣。(三雜質(zhì)

9、檢查A. 游離水楊酸檢查是利用阿司匹林結(jié)構(gòu)中無酚羥基, 不能與高鐵鹽作用, 而水楊酸則可與高鐵鹽反 應呈紫堇色, 與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較, 從而控制游離水楊酸的限量。 比色法,其限量為 0.3%。B. 溶出度 取本品,照溶出度測定法,計算出每片的溶出量,限度為標示量的 80%。C. 其他 應符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(附錄 A 。(四含量測定1. 片劑的含量測定方法片劑的含量測定采用的方法有許多,常用方法有容量分析法、紫外 -可見分光 光度法、高效液相色譜法、電位法、熒光法、抗生素微生物檢定法等方法。(1容量分析法容量分析法即采用標準滴定液,對待測成分進行滴定,并用適當?shù)姆椒ㄖ甘镜?/p>

10、 定終點,根據(jù)所消耗標準滴定液體積,計算供試品含量。通常采用直接滴定法與剩余滴定法。A 、直接滴定法 直接滴定法即用標準滴定液直接滴定供試品溶液,據(jù)消耗滴 定液體積計算供試品含量?，F(xiàn)以中國藥典中硫酸亞鐵片含量測定方法為例說明。80.2701.2781. 011T =滴定度根據(jù)上法試驗,若供試品定容總體積為 V (mL ,消耗硫酸鈰體積 V 1(mL ,供試品取樣體積為 V 2(mL , f 為濃度校正系數(shù),取樣片數(shù)為 n ,則采用下式計算片 劑標示量百分含量:%1001000 (%21=V Vg n f V T 標示量 標示量 B 、 剩余滴定法 剩余滴定法是由于一些待測物與滴定劑之間作用較慢

11、或與滴定 劑作用時不易選擇指示劑,可采用先加入過量滴定劑,待作用完全后,再選用另一 種滴定劑滴定的方法。如阿司匹林片的含量測定即采用該種方法測定含量。若空白溶液消耗滴定液的體積為 V 0(mL ,供試品溶液消耗滴定液的體積為 V (mL , F 為濃度校正系數(shù), W 為稱取供試品的量(g ,則供試品標示量百分含量 以下式計算:%1001000 (%0-=標示量 平均片重 標示量 W F V V T(2紫外分光光度法根據(jù)朗伯 -比爾定律計算結(jié)果。紫外分光光度法可分為吸收系數(shù)法與對照品法:A 、吸收系數(shù)法 藥物的吸收系數(shù),藥典常用百分吸收系數(shù) (%11cm E ,是物質(zhì)的物理常數(shù),它與溶液濃度和吸

12、收度之間,符合 A= %11cm E c L ,據(jù)此計算供試品標示量百分含量。例如中國藥典鹽酸布桂嗪片的含量測定方法若根據(jù)上法試驗,測得吸收度為 A ,稱取為供試品的量 W (g ,供試品初始溶解體積為 V 0(m1 ,則:%100 (100%0%11=標示量 平均片重 稀釋倍數(shù) 標示量 g V E A cmB 、 對照品法 對照品法系在同樣條件下分別配制對照溶液與樣品溶液, 在選定 波長處,分別測定吸收度,根據(jù)朗伯 -比爾定律,有如下關(guān)系式:A R = E cR LA X = E cX L所以 c X =c R (A X /A R c X 為供試液濃度; c R 為對照液濃度; A R 為對

13、照液吸收度; A X 為供試液吸收度。根據(jù)供試液濃度,以式下計算含量:%100( (1%0=g g V C X 標示量 平均片重 稀釋倍數(shù) 標示量 =%100( (10g g W V A A C R X R 標示量 平均片重 稀釋倍數(shù)式中 W 為稱取供試品的量(g ; V 0為供試品初始溶解體積(mL 。片劑的含量測定結(jié)果通常以標示量的百分含量表示,如下式所示:標示量百分含量 %=%100標示量每片含量 2. 阿司匹林片的含量測定阿司匹林片含量測定適用兩步滴定法。采用先中和供試品共存的酸,再將阿司 匹林在堿性條件下水解后測定的兩步滴定法。第一步加堿:中和第二步加堿:水解。阿司匹林腸溶片的含量測

14、定亦采用兩步滴定法。測定方法 取阿司匹林片 10片,精密稱定;研細,精密稱取適量(約相當于阿 司匹林 0.3g ,置 200mL 的錐形瓶中;加中性乙醇 20mL ,振搖使阿司匹林溶解;加 酚酞指示液 3滴;滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L至溶液顯粉紅色;再精密加氫 氧化鈉滴定液 40mL ,置于水浴上加熱 15min ,并振搖;迅速放冷至室溫,用硫酸滴 定液(0.05mol/L滴定至紅色消失;每 1mL 的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L相當于 18.02mg 的 C 9H 8O 4,并將滴定的結(jié)果用空白試驗加以校正,即得。計算 硫酸標準溶液 (0.05mol/L 與阿司匹林的摩爾比為

15、0.5:1,%100m 1000m W T F V V %s 0量 標示 -(=標示量式中 V 0為空白試驗消耗硫酸滴定液體積 (mL; V 為樣品測定試驗消耗硫酸滴定液體積 (mL; F 為硫酸滴定液濃度校正系數(shù); T 為滴定度(mg/mL ; m s 為供 試品片粉取樣量 (% ; W 為平均片重 (g。注意事項 第一步加堿中和操作要快,避免阿司匹林在堿中水解,否則引起結(jié) 果偏低;加堿、加熱水解阿司匹林應不時振搖,保證水解完全;然后迅速放冷,盡 量避免堿液在受熱時吸收二氧化碳。任務二 對乙酰氨基酚片溶出度的檢查溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。 凡檢查溶出

16、度的制劑,不再進行崩解時限檢查。藥物只有固體制劑中的活性成分溶 解之后,才能為機體吸收。溶出度試驗能有效地區(qū)分同一藥物生物利用度的差異, 是控制固體制劑內(nèi)在的重要指標之一。對乙酰氨基酚溶出度檢查采用轉(zhuǎn)籃法,對乙 酰氨基酚的溶解度大小、輔料的親水性程度和制片工藝都會影響制劑的溶出度。一、溶出度測定法中國藥典溶出度測定法(附錄 C的第一種方法是轉(zhuǎn)籃法,其儀器和操作 方法如下:. 1. 儀器裝置 如圖 6-1所示。圖 6-1ZRD6-B 型藥物溶出儀(1轉(zhuǎn)籃 分籃體與籃軸兩部分,均為不銹鋼金屬材料制成。籃體 A 由不銹 鋼絲網(wǎng)編織的方孔篩網(wǎng)(絲徑為 0.25mm ,網(wǎng)孔 0.40mm 焊接而成,呈圓

17、柱形,轉(zhuǎn) 籃內(nèi)徑為(20.2±1.0 mm ,上下兩端都有金屬邊緣。籃軸 B 的直徑為(9.75±0.35 mm ,軸的末端連一金屬片,作為轉(zhuǎn)籃的蓋;蓋上有通氣孔(孔徑 2.0mm ;蓋邊系 兩層,上層直徑與轉(zhuǎn)籃外徑相同,下層直徑與轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑相同;蓋上的三個彈簧片與 中心呈 120°角。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時擺動幅度不得超過±1.0mm 。(2 溶出杯 由硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的底部為半球形的 1000mL 的杯狀容器,內(nèi)徑為(98±4 mm ,高為(168±8 mm ;溶出杯配有一有 機玻適宜蓋子,防止溶液蒸發(fā);蓋上有適當?shù)目?中

18、心孔為籃軸的位置,另一孔供 取樣或測溫度用。為使操作容器保持恒溫,應外套水浴;水浴的溫度應能使容器內(nèi) 溶劑的溫度保持在 37 ±0.5 。 轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯的內(nèi)底部的距離為 (25±2 mm 。 (3籃軸與電動機相連,轉(zhuǎn)速可任意調(diào)節(jié)在 50200r/min,穩(wěn)速誤差不超過±4%。運轉(zhuǎn)時整套裝置應保持平穩(wěn),均不能產(chǎn)生明顯晃動或振動。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時與溶出 杯的垂直軸在任一點的偏離勻不大于 2mm ,且擺動幅度不得偏離軸心 1.0mm 。 (4儀器一般配有 6套測定裝置,可一次測定供試品 6片(粒、袋 。取樣點 位置應在轉(zhuǎn)籃上端距液面中間,距溶出杯內(nèi)壁 10mm 處。2.

19、測定法除另有規(guī)定外, 分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì) 900mL , 置各溶出杯內(nèi), 加溫, 待溶出介質(zhì)溫度恒定在 37 ±0.5 后,取供試品 6片(粒、袋 ,分別投入 6個干 燥轉(zhuǎn)籃內(nèi),將轉(zhuǎn)按照各品種項下的規(guī)定調(diào)節(jié)電動機轉(zhuǎn)速,待其平穩(wěn)后,將轉(zhuǎn)籃降入 溶出杯中,自供試品接觸溶出介質(zhì)起,立即計時;至規(guī)定的取樣時間,吸取溶液適 量(取樣器結(jié)構(gòu)如圖 6-2 ,立即用適當?shù)奈⒖诪V膜(孔徑應不大于 0.8µm ,并使用 惰性材料制成的濾器濾過,自取樣至濾過應在 30秒鐘內(nèi)完成。取澄清濾液,照各 藥品項下規(guī)定的方法測定,算出每片(粒、袋的溶出量。二、對乙酰氨基酚片溶出度測定方法取本品,

20、照溶出度測定法(附錄 C 第一法 ,以稀鹽酸 24mL 加水至 1000mL 為溶劑,轉(zhuǎn)速 100轉(zhuǎn) /min,依法操作。經(jīng) 30min 時,取溶液 5mL ,濾過,精密量取 續(xù)濾液 1mL , 加 0.04%氫氧化鈉溶液稀釋至 50mL , 搖勻, 照分光光度法 (附錄 A ,在 257nm 的波長處測定吸收度, 按 C 8H 9NO 2的吸收系數(shù) (E %11cm 為 715計算出每片 的溶出量。限度為標示量的 80%,應符合規(guī)定。計算公式:溶出質(zhì)量(g =1%cm1E 500A 溶出量 %=%100標示量溶出質(zhì)量 結(jié)果判定:(1 6片 (粒、袋 中,每片 (粒、袋 的溶出量,按標示含量計

21、算,均應不低于規(guī) 定限度 (Q;(2 6片(粒、袋中,如有 12片(粒、袋低于 Q ,但不低于 Q-10%, 且其平均溶出量不低于 Q ;(3 6片(粒、袋中,有 12片(粒、袋低于 Q ,其中僅有 1片(粒、 袋 低于 Q-10%, 但不低于 Q-20%, 且其平均溶出量不低于 Q 時, 應另取 6片 (粒、 袋復試;初、復試的 12片(粒、袋中 13片(粒、袋低于 Q ,其中僅有 1片(粒、袋低于 Q-10%,但不低于 Q-20%,且其平均溶出量不低于 Q 。以上結(jié)果判斷中所示的 10%、 20%是指相對于標示量的百分率(% 。注意事項:溶劑的脫氣方法有煮沸脫氣、真空脫氣或超聲脫氣;濾過時

22、可將濾 膜預先裝在圓形濾器中,將濾器旋緊,一端接注射器,另一端接取樣針頭或通向濾 液接受器。取樣時,將針頭插至取樣點抽取溶液的同時,使溶液經(jīng)濾膜濾過。任務三 異煙肼片的質(zhì)量檢測(一結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(二鑒別 取本品的細粉適量(約相當于異煙肼 0.1g ,加水 10mL ,振搖, 濾過,濾液置試管中,加氨制硝酸銀試液 1mL ,即發(fā)生氣泡與黑色渾濁,并在試管 壁上生成銀鏡。(三雜質(zhì)檢查溶出度檢查 限度為標示量的 60%。其他 應符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(附錄 A 。(四含量測定中國藥典采用溴酸鉀法,在強酸介質(zhì)中用溴酸鉀直接滴定,操作簡便、準確。 異煙肼分子中的酰肼基具有還原性,可采用氧化還原反應滴定法

23、測定含量。利 用酰肼基的還原性,在強酸性溶液中,可用溴酸鉀直接滴定異煙肼?；瘜W計量點后,稍過量的 BrO 3-與反應生成的 Br -作用產(chǎn)生 Br 2, 使溶液呈淺黃色而自身指示終點。 但 靈敏度不高,通常加入甲基橙或甲基紅為指示劑,終點前指示劑在酸性溶液中呈紅 色,化學計量點后,微量的 Br 2氧化破壞指示劑使紅色驟然褪去,指示終點。1. 測定方法取本品 20片, 精密稱定, 研細, 精密稱取適量 (約相當于異煙肼 0.2g , 置 100mL 量瓶中,加水適量,振搖使異煙肼溶解并稀釋至稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量 取續(xù)濾液 25mL ,加水 50mL 、鹽酸 20mL 與甲基橙指示液 1

24、滴,用溴酸鉀滴定液 (0.01667mol/L緩緩滴定(溫度保持在 18 25 至粉紅色消失。每 1mL 溴酸 鉀滴定液(0.01667mol/L相當于 3.429mg 的 C 6H 7N 3O 。2. 計算公式10010025%376=W F T V O N H C式中 V 為消耗的溴酸鉀滴定液的體積, mL ; T 為滴定度, mg/mL; F 為溴酸鉀滴定液的濃度校正系數(shù); W 為供試品的取樣量, g 。3. 注意事項甲基橙的褪色反應不可逆,因此滴定過程中應充分攪拌、緩緩滴定,以免溶液 中溴酸鉀局部過濃而破壞指示劑,使終點提前;本法被滴定液中含適量的鹽酸是獲 得定量反應的基本條件,稀釋度

25、對指示劑反應速度有影響。鹽酸用量為 20mL 時, 加水 25mL ,指示劑的顏色經(jīng) 5分鐘未褪;加水 30mL ,褪色時間約為 45秒鐘;當 加水 70mL 以上時,褪色時間在 2秒鐘以內(nèi)。在測定中加水 75mL, 可獲得理想的終 點指示。任務四 硫酸阿托品片的質(zhì)量檢測硫酸阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯,水解后生成莨菪醇和消旋莨菪酸。莨 菪酸與發(fā)煙硝酸共熱,生成黃色的三硝基衍生物,冷后加醇制氫氧化鉀,形成醌式 結(jié)構(gòu)而顯深紫色。硫酸鹽與氯化鋇反應,生成硫酸鋇白色沉淀,該沉淀不溶于鹽酸或硝酸;硫酸 鹽不與鹽酸生成白色沉淀(與硫代硫酸鹽區(qū)別 。硫酸鹽與醋酸鉛反應,生成硫酸鉛 白色沉淀;硫酸鉛與醋酸

26、銨作用,生成醋酸鉛而溶解。在 pH5.6的緩沖溶液中,阿托品(B 與氫離子結(jié)合成鹽(BH + ,酸性染料溴 甲酚綠在此 pH 下解離為陰離子(In - ,與上述陽離子定量地結(jié)合成黃色配位化合物 (BH +·In - ,并被氯仿定量地提取,于 420nm 處測定氯仿提取液的吸收度,與對照 品比較,求得硫酸阿托品的含量。(一性狀(二鑒別試驗托烷類生物堿反應 取本品的細粉適量 (約相當于硫酸阿托品 1mg ,置分液漏 斗中,加氨試液 5mL ,混勻,用乙醚 10mL 振搖提取后,分取乙醚層,置白瓷皿中, 揮盡乙醚后,殘渣顯托烷生物堿類的鑒別反應。硫酸鹽反應(三雜質(zhì)檢查A. 含量均勻度B. 其他 應符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(附錄 A 。(四 含量測定硫酸阿托品片采用酸性染料比色法進行含量測定。本法利用一些酸性染料,在 一定 pH 條件下,可與生物堿類化合物定量結(jié)合顯色,然后可采用比色法測定生物 堿類藥物的含量?；诒痉ㄖ惺褂玫年庪x子系酸性染料,因此該方法稱為酸性染料 比色法。該法具有一定的專屬性和準確度,靈敏度高,需要樣品量少,適用于少量 供