頸髓損傷外科治療進(jìn)展

1、    作者：俞錦清 謝麗麗 陳智能 【關(guān)鍵詞】  頸髓具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，并可進(jìn)行自我更新，并促進(jìn)損傷脊髓修復(fù)16。在體外培養(yǎng)中加入適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)因子或基質(zhì)后，NSCs可分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；移植到CNS后，亦可分化為神經(jīng)細(xì)胞并與宿主細(xì)胞間形成功能性突觸17，移植到損傷的脊髓可以保護(hù)脊髓18。(2)嗅鞘細(xì)胞(Olfactory ensheathing cells, OECs)：在眾多促使損傷軸突修復(fù)、再生和功能恢復(fù)的方法中,嗅鞘細(xì)胞移植被認(rèn)為是治療脊髓損傷最有前景的方法之一19。OEC，起源于嗅基底膜，

2、分布在嗅球、嗅神經(jīng)并可伴隨嗅束遷徙入腦，可以穿越外周神經(jīng)/中樞神經(jīng)屏障，能產(chǎn)生維持神經(jīng)元存活和軸突延長(zhǎng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)突促進(jìn)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等,在其膜上表達(dá)出很多與細(xì)胞黏合和軸突生長(zhǎng)相關(guān)的分子和促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因素的分子，OECs移植到損傷的脊髓內(nèi)時(shí),OECs和宿主膠質(zhì)細(xì)胞巧妙地一起作用,創(chuàng)造一個(gè)利于減輕局部損害的環(huán)境,同時(shí)能促進(jìn)多種軸突的再生反應(yīng),并能減少膠質(zhì)瘢痕的形成,發(fā)揮對(duì)損傷脊髓神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持和保護(hù)及促進(jìn)軸突再生和延長(zhǎng)的作用。在神經(jīng)脫髓鞘的情況下,嗅鞘細(xì)胞能幫助神經(jīng)髓鞘化和加速神經(jīng)電生理傳導(dǎo)速度，但它的遷移能力和修復(fù)損傷的能力均十分有限20。 (3)胚胎干細(xì)胞（embr

3、yonic stem cells, ESCs）：ESCs是一類(lèi)具有發(fā)育全能性且可在未分化狀態(tài)下無(wú)限增殖的細(xì)胞。在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下，這些細(xì)胞可以分化為各種神經(jīng)細(xì)胞移植后細(xì)胞在脊髓空洞中生長(zhǎng)、增殖并向外遷移,分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元(10%)星形膠質(zhì)細(xì)胞，表達(dá)髓磷脂、髓磷脂堿性蛋白細(xì)胞外基質(zhì)成分纖維連接素和層粘連蛋白,使得軸髓鞘形成,提高運(yùn)動(dòng)功能21。(4)雪旺氏細(xì)胞(Schwann cells, SCs )：    SCs又稱(chēng)神經(jīng)膜細(xì)胞，是周?chē)窠?jīng)的膠質(zhì)細(xì)胞，可通過(guò)支架作用、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及促進(jìn)軸突生長(zhǎng)、遷移的分子而達(dá)到修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。SCs能夠使培養(yǎng)的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

4、的突觸增加9倍，自發(fā)突觸活動(dòng)增加數(shù)百倍，表明SCs可促進(jìn)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)22。然而SCs在CNS內(nèi)可與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互抵制，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的瘢痕作用，阻礙脊髓再生23。雖然SCs移植可提供適合軸突再生的微環(huán)境，但移植的SCs在局部的遷移距離非常有限，療效也缺乏穩(wěn)定性，有待于進(jìn)一步的客觀(guān)評(píng)價(jià)。Schwann細(xì)胞最有希望的用途可能是它能為再生的軸突提供一個(gè)允許的、支持性的環(huán)境,聯(lián)合應(yīng)用其它一些治療措施能夠誘導(dǎo)軸突在宿主內(nèi)有較長(zhǎng)距離的再生,移植基因修飾產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF和NT3的Schwann細(xì)胞時(shí)，其再生效果更為明顯24。(5)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,M

5、SCs)：MSCs存在于骨髓中的非造血細(xì)胞，是一種成體干細(xì)胞,能誘導(dǎo)成為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,能分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞因子和其他生物活性因子。它們?cè)谂囵B(yǎng)中呈貼壁生長(zhǎng)，是一類(lèi)易于擴(kuò)增，并具有良好可塑性的成體干細(xì)胞。MSCs移植治療脊髓損傷成為研究的熱點(diǎn)，移植到脊髓后能減輕細(xì)胞凋亡,減少脊髓空洞,促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù), 可以改善脊髓神經(jīng)功能和分化形成神經(jīng)細(xì)胞和基質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)軸突重建25，26，能夠在腦內(nèi)中樞神經(jīng)組織內(nèi)存活并進(jìn)行遷移分化,在體外使用不同的誘導(dǎo)劑能將培養(yǎng)增殖的誘導(dǎo)分化為神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞,表明在細(xì)胞誘導(dǎo)作用下具有分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛能并有望應(yīng)用于臨床治療頸髓損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病27，28。(

6、6)臍帶血干細(xì)胞（Cord blood stem cell，CBSC）：臍血中的部分細(xì)胞在體外培養(yǎng)或體內(nèi)移植后可分化為神經(jīng)細(xì)胞，并可促進(jìn)神經(jīng)損傷動(dòng)物的功能恢復(fù)。有證據(jù)表明，臍血細(xì)胞分化、替代損傷的神經(jīng)元可能不是損傷修復(fù)的唯一機(jī)制，還可能通過(guò)分泌營(yíng)養(yǎng)因子和調(diào)節(jié)自體免疫過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)功能?；蛑委?#160; 治療急性脊髓損傷的關(guān)鍵是中樞神經(jīng)再生，合適的微環(huán)境可以促進(jìn)中樞神經(jīng)再生。基因治療急性脊髓損傷的基本原理是利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)(物理、化學(xué)或生物),將某種特定的目的基因(重組)轉(zhuǎn)移到體內(nèi),使其在體內(nèi)表達(dá)的基因產(chǎn)物發(fā)揮生物活性?；蛑委熆蓪⑸窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因?qū)塍w內(nèi), 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在促進(jìn)脊

7、髓損傷恢復(fù)中起重要作用,可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞減少其損失,促進(jìn)髓鞘形成和軸突再生29，30。由于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是生物大分子,難以通過(guò)血腦屏障,而且全身使用效率低。基因治療包括和等方式,同時(shí)具有細(xì)胞移植和基因治療的雙重優(yōu)點(diǎn)31。將目標(biāo)基因?qū)氲郊?xì)胞有物理化學(xué)方法(如陽(yáng)離子脂質(zhì)體等)和生物方法。用陽(yáng)離子脂質(zhì)體等可以直接將基因轉(zhuǎn)到體內(nèi)(),但是轉(zhuǎn)染的效率低,基因的表達(dá)是暫時(shí)的。病毒載體及其攜帶性治療因子是主要的發(fā)展方向,現(xiàn)在常用的病毒載體有單純皰疹病毒()、腺病毒()、腺相關(guān)病毒()和慢病毒()載體。目前仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，進(jìn)入臨床研究還有很長(zhǎng)的探索過(guò)程。      

8、頸髓損傷是高位脊髓損傷的范疇，其致殘及致死率較高，積極的外科手術(shù)治療仍是目前臨床治療的主攻方向。手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇以及手術(shù)方式的采用須因人、因地、因時(shí)把握，無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也無(wú)大樣本的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)可以參考。然而選擇盡早時(shí)機(jī)并在患者盡可能好的身體狀況下開(kāi)展較少創(chuàng)傷的手術(shù)治療，達(dá)到徹底減壓以及脊髓內(nèi)外減壓特別是硬脊膜內(nèi)外的減壓和一定的脊柱穩(wěn)定性，恢復(fù)脊柱序列是必要的，是否徹底減壓是外科治療的要點(diǎn)。細(xì)胞移植作為神經(jīng)細(xì)胞再生和補(bǔ)充，神經(jīng)基質(zhì)和微環(huán)境調(diào)節(jié)方面的作用，目前已經(jīng)在臨床和基礎(chǔ)研究中得以證實(shí)，然而移植類(lèi)型、移植方式、移植數(shù)量、移植的時(shí)間窗、移植細(xì)胞的定向調(diào)控仍然需要探索和進(jìn)一步研究；基因治療的安全性問(wèn)

9、題、基因表達(dá)的時(shí)間、空間調(diào)控、多種因子的協(xié)調(diào)和序貫作用等仍是研究的焦點(diǎn)，目前仍然停留在基礎(chǔ)研究階段，其臨床運(yùn)用還有一段距離，但是作為頸髓損傷的輔助治療，以及頸髓損傷治療的突破點(diǎn)和新的切入點(diǎn)未來(lái)將會(huì)發(fā)揮重要作用。【參考文獻(xiàn)】  1 Chen TY, Dickman CA, Eleraky M. The role of decompression for acute incomplete cervical spinal cord injury in cervical spondylosis. Spine， 1998，23(22):23982403.2 Hendery GW,Wo

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