抗癲癇藥物的相互作用與合理用藥

1、 抗癲癇藥物的相互抗癲癇藥物的相互作用作用 與合理用藥與合理用藥 癲癇治療的一般規(guī)律癲癇治療的一般規(guī)律 新診斷癲癇 47% 一線AEDs 發(fā)作停止 13% 二線AEDs 發(fā)作停止 難以控制 40% 多藥治療 外科干預(yù) 聯(lián)合用藥的指征聯(lián)合用藥的指征單藥治療無效的發(fā)作 混合類型發(fā)作 抗癇藥聯(lián)合應(yīng)用原則抗癇藥聯(lián)合應(yīng)用原則 不同作用機制藥物相配伍不同作用機制藥物相配伍(藥效學(xué)）藥效學(xué)） 藥物間的相互作用少或無（藥動學(xué)）藥物間的相互作用少或無（藥動學(xué)） 不良反應(yīng)少或無重疊不良反應(yīng)少或無重疊 監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測血藥濃度 臨床療效及患者耐受性最好，費用最低臨床療效及患者耐受性最好，費用最低 理想的AEDs特征

2、 吸收快 血漿蛋白結(jié)合率低 半衰期長，呈線性動力學(xué) 活性代謝產(chǎn)物少或無 藥物相互作用少或無 不良反應(yīng)少 價格低廉 抗癇藥主要作用機制抗癇藥主要作用機制中樞抑制性遞質(zhì) GABA中樞興奮性遞質(zhì) 谷氨酸、天門冬氨酸、 已酰膽堿離子通道 電壓依賴性（Na Ca K） 化學(xué)性（Ca Na Cl）AEDs對鈉通道的主要作用 減少最大鈉離子內(nèi)流的幅度 阻斷電壓依賴性失活向過度去極化的轉(zhuǎn)移延緩鈉通道從失活狀態(tài)的恢復(fù) CBZ PHT VPA OXC LTG TPM ZNS電壓門控性鈣離子通道與 AEDs 分為B L N P Q R T 七種亞型,大腦有L、 P/Q、 N、 T四種亞型表達，前三種屬于高電壓激活通

3、道，T型為低電壓激活通道. 阻滯L型通道的同時可以產(chǎn)生抗驚厥和誘發(fā)驚厥發(fā)作的作用，L型通道拮抗劑可誘發(fā)失神發(fā)作。CBZ PHT PB TPM有拮抗L型通道的作用，但它們的抗癲癇作用難以預(yù)測。電壓門控性鈣離子通道與 AEDs LEV TPM可阻滯N 通道， LTG GBP阻滯P/Q通道。 ZNS VPA 及TPM可抑制T型鈣離子通道 氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物 CNS的氯離子通道屬于配基門控性離子通道，主要受 GABA與甘氨酸的調(diào)控 . GABA通過A、B、C三種受體發(fā)揮中樞抑制作用 PB BZs TPM 與GABAA結(jié)合，引起氯離子通道的開放，使神經(jīng)細胞膜超極化。PB主要延長 通道的開放

4、時間， BZs增加氯離子通道的開放頻率，TPM增加通道開放頻率的位點有不同。 氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物 脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶 VGB TGB 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛膠質(zhì)細胞攝 GBP 幾種抗癇藥的作用機制幾種抗癇藥的作用機制 藥物 作用機制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 電壓依賴性鈉通道 電壓依賴性鈣通道 GABA介導(dǎo)的氯通道 谷氨酸受體作用 GABA作用 AEDs藥動學(xué)的相互作用 肝藥物酶誘導(dǎo) 肝藥物酶抑制 血漿蛋白替代 藥物吸收的交互作用 AEDs與肝藥物酶 CYPCYP分為分為4 4個個主要家族和若干個亞家族同工酶主要家族和若

5、干個亞家族同工酶, ,每種每種AEDAED可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有8 8種種CYPCYP同工酶與同工酶與AEDAED代謝有關(guān)。代謝有關(guān)。 與AEDs代謝有關(guān)的主要同工酶CBZ CYP3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGTPB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型TGP CYP3A4 UGTFBM CYP2E1 CYP3A

6、4 CYP2C19 AEDs對CYP的誘導(dǎo)對CYP廣譜誘導(dǎo) CBZ PB PHT PRI對CYP同工酶選擇性誘導(dǎo) CYP3A4 FBM OXC TPM (200mg/d) LTG (300mg/d) ? AEDs對CYP的抑制VPA CYP2C19 UGT( LTG 代謝） OXC CYP2C19 （弱）FBM CYP2C19 TPM CYP2C19 無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用AEDs GBP LEV VGB Pregabalin藥物相互作用藥物相互作用: 對細胞色素對細胞色素P450的影的影響響廣譜誘導(dǎo): 苯妥英 卡馬西平苯巴比妥撲癇酮CYP3A4 誘導(dǎo):奧卡西平菲氨脂托吡酯 (200 mg/日)

7、拉莫三嗪? (300 mg/日)酶誘導(dǎo)酶誘導(dǎo)酶抑制酶抑制丙戊酸 (UGT, CYP2C9), 奧卡西平 (CYP2C19) 與AED和非AED藥物廣泛作用部分相互作用 AEDs血漿蛋白的替代作用 藥物 血漿蛋白結(jié)合率（%） PB 40-50 PHT 90 CBZ 65-85 VPA 90-95 TPM 13 LTG 55 OXC 40 TGP 96 ESM GBP VGB 均為 0 AEDs CharacteristicAbsorption(bioavailability%)P r o t e i n binding(%) H a l f life(h)Routes of eliminatio

8、nTarget serum concentrationTraditional AEDsPBSlow 95-10048-5472-144hepatic10-40mg/LPHTSlow 85-9090-939-43hepatic10-20mg/LPRMRapid 90-10020-304-12hepatic8-12mg/LCBZSlow 75-8070-8024-45hepatic4-12mg/LVPARapid 10088-927-17hepatic50-100mh/LNewer AEDsTPMSlow 809-1720-24renal-LTGRapid 95-1005523-36glucuro

9、nidation-OXCRapid 95-100408-10hepatic-LEVRapid 95-100107-8renal-GBPSlow 6006-9renal-新型 AEDs對傳統(tǒng) AEDs的影響DRUGGabapentinLamotrigineLevetiracetamOxcarbazepineTiagabineTopiramateVigabatrinZonisamidePHT, phenytoin; CBZ, carbamazepine; VPA, sodium valproate; PHB, phenobarbital; PMD, primidoneAdapted from Fr

10、ench and Gidal. Epilepsia 2000; 41:suppl8PHTnonenonenonemayincreasenonemayincreasenonenoneCBZnonenonenonenonenonenonenonenoneVPAnone25%decreasenonenonenonenonenonenonePHBnonenonenoneslightdecreasenonenonenonenonePMDnonenonenonenonenoneNonenonenone傳統(tǒng) AEDs對新型 AEDs的影響DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPheny

11、toinPrimidoneValproateGBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, VigabatrinGBPnonenonenonenonenoneLTGdecdecdecdec+TPMdecdecdecdecnoneTGBdecdecdecdecnoneLEVnonenonenonenonenoneZONdecde

12、cdecdecnoneOXC(MHD)decnonedecDec(slight)VGBnonenonenonenonenone根據(jù)AED作用機制配伍 最佳組合 CBZ/PHT + TMP GBP CBZ/PHT + TGB VGB FBM 不合理組合 CBZ+PHT TGB+GBP TGB+VGB 根據(jù)AED相互作用配伍 合理組合 VPA+LTG GBP TPM LEV OXC + 任何其他藥物 GBP,LEV,TPM 不合理組合 CBZ+PHT PB+CBZ ( PHT VPA) VPA+PHT AEDs 的合理選擇 廣譜 VPA TPM LTG LEV ESM 服用方便 TPM LTG E

13、SM OXC 相互作用少 TPM LTG LEV OXC GBP AEDs 合理選擇的依據(jù) 理論 經(jīng)驗 患者耐受性（生理、經(jīng)濟） 臨床實際效果 幾種抗癇藥的作用機制幾種抗癇藥的作用機制 藥物 作用機制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 電壓依賴性鈉通道 電壓依賴性鈣通道 GABA介導(dǎo)的氯通道 谷氨酸受體作用 GABA作用 AEDs與肝藥物酶 CYPCYP分為分為4 4個個主要家族和若干個亞家族同工酶主要家族和若干個亞家族同工酶, ,每種每種AEDAED可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有8 8種種CYPC

14、YP同工酶與同工酶與AEDAED代謝有關(guān)。代謝有關(guān)。 與AEDs代謝有關(guān)的主要同工酶CBZ CYP3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGTPB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型TGP CYP3A4 UGTFBM CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19 傳統(tǒng) AEDs對新型 AEDs的影響DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproateGBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, VigabatrinGBPnonenonenonenoneno