造血干細胞移植病人術(shù)后早期應(yīng)用胃腸外營養(yǎng)支持的概況

1、造血干細胞移植病人術(shù)后早期應(yīng)用胃腸外營養(yǎng)支持的概況造血干細胞移植廣泛地應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及部分實體瘤的治療。接受大劑量化療和(或)全身放療(Total body irradiation,TBI)的預(yù)處理后，一系列繼發(fā)于化療、放療、藥物和免疫抑制劑的并發(fā)癥相繼出現(xiàn)，如惡心、嘔吐、粘膜炎、食管炎、腸炎，以及真菌、病毒、細菌感染，胃腸、肝、腎毒性損害，移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease,GVHD)和其它問題，導(dǎo)致機體對營養(yǎng)物質(zhì)的需求-耐受隨這些副作用以及治療的藥物而改變。經(jīng)研究證實，干細胞移植早期的病人存在著嚴重的代謝應(yīng)激(Catabolic stress)和基礎(chǔ)

2、能量消耗的增加，并且伴隨移植過程的一系列并發(fā)癥幾乎都可歸結(jié)于病人營養(yǎng)成分攝入的不足和蛋白質(zhì)-熱能營養(yǎng)不良(Protein-energy malnutrition,PEM)的存在。1由于營養(yǎng)不良可以降低造血干細胞移植后所采取的治療的效果，故成為影響造血重建和免疫重建的關(guān)鍵因素之一。因而對干細胞移植病人的代謝特點進行較系統(tǒng)、全面、深入的研究，應(yīng)用胃腸外營養(yǎng)(Parenteral nutrition,PN)以預(yù)防營養(yǎng)狀況的惡化并維持其免疫力，降低并發(fā)敗血癥的風險，2對于保證病人安全渡過骨髓空虛期，縮短病人滯留層流病房的時間、降低病人的醫(yī)療費用，提高床位周轉(zhuǎn)率，減少或減輕并發(fā)癥，提高移植術(shù)后病人的生存

3、質(zhì)量都具有重要的現(xiàn)實意義。另外，造血干細胞移植病人應(yīng)用PN的研究成果還可推廣到接受大劑量化療和放療的癌癥病人的營養(yǎng)支持中，有利于了解此類病人的代謝特點及其對營養(yǎng)素的特殊需求，提高其對治療的耐受性。Warren3在500例腫瘤病人尸檢中，發(fā)現(xiàn)22%的病人是死亡于饑餓。Dewys3的分析認為腫瘤病人體重下降與生存率有密切關(guān)系。放療或化療時，能量的消耗為之增多，加之病人常因食欲不振甚至劇烈嘔吐，體力明顯下降，常使治療因此中斷。給予有效的胃腸外營養(yǎng)支持，可改善病人的耐受力使治療得以完成。近年來，國內(nèi)學(xué)者對該領(lǐng)域的實踐經(jīng)驗進行了總結(jié)，4，5國外學(xué)者對干細胞移植病人的營養(yǎng)支持做了更為全面而深入的基礎(chǔ)和臨床

4、研究，近期研究主要集中于以下幾個方面。 1營養(yǎng)攝入的途徑Johns Hopkins組(1987)報道只有23%的造血干細胞移植病人，由于口服和(或)管飼的失敗，應(yīng)在強化的腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral nutrition,EN)支持下交叉進行PN，而且接受完全腸內(nèi)營養(yǎng)(TEN)的病人在住院日、生存率及造血重建方面均與PN組無顯著差異。6而另外一些研究者(Antnan,1988；Ueisdorf,1987)認為凡確診為營養(yǎng)不良的病人最終都需要PN支持。Papadopoulou等7(1996)的研究結(jié)果表明，病人應(yīng)用PN的腹瀉發(fā)生率遠遠超出EN組。這與他們1994年的研究結(jié)果具有一致性，8即接受PN的兒

5、科骨髓移植(Bone Marrow Transplantation,BMT)病人比不接受PN組病人的腹瀉持續(xù)時間明顯延長，最近的研究表明造血干細胞移植病人的腹瀉在一定程度上是營養(yǎng)治療的后遺癥。Lenssen P等(1998)經(jīng)過臨床試驗證明：9給BMT病人經(jīng)中心靜脈輸入中等量的富含亞油酸的脂肪乳并不增加細菌和真菌的感染率。BMT病人應(yīng)用PN的安全性早已被證實，而且BMT作為TPN的適應(yīng)證已被列入應(yīng)用TPN的準則中。2能量和蛋白質(zhì)的需要量2.1能量需要病人對能量和蛋白質(zhì)的特殊需要與代謝率相關(guān)。造血干細胞移植病人的代謝率波動相當大。據(jù)報道(Hutchinson ML,1984)，BMT病人的靜息能

6、量消耗(Resting Metabolic Expenditure,RME)波動于基礎(chǔ)能量消耗(Basal Energy Expenditure,BEE)的79%121%之間。BEE是根據(jù)HB公式(Harris-Benedict fomula)導(dǎo)出的。概括起來，RME平均值為每日100.42KJ/kg與BEE之間有極高的相關(guān)(r0.92)，RME1.5BEE.Hutchinson(1984)還提出在推算能量需要時應(yīng)當用理想體重(Ideal Body Weight,IBW)取代實際體重(Actual Body Weight,ABW).Szeluga等(1985)通過回歸分析導(dǎo)出的能量公式是根據(jù)性

7、別、有無并發(fā)GVHD而分類的，特異性較強。10通過靜脈攝入100%能量的男性；無急性GVHD，所需能量為193.30KJ.kg-1/ABW；有急性GBHD，所需能量為12.55KJ.kg-1/ABW。女性所需能量比男性的預(yù)測值每天少20.92KJ/kg。Weisdorf等(1987)提出了根據(jù)移植后時間而變化的能量供應(yīng)方案。預(yù)處理和移植后的第一周：1.5倍BEE；第二三周：1.3倍BEE；第四周：1.1倍BEE。鑒于生長的需要，對BMT的兒童病人在此基礎(chǔ)上增加10%的熱量以維持體重。但也有不同觀點，Taveroff等人的研究結(jié)果表明：給BMT病人低熱量的TPN(100%BEE)比高熱量的TPN

8、(150%BEE)具有更好的代謝支持效果，不僅有利于維持氮平衡，也更有利于維持血清白蛋白和電解質(zhì)的平衡。對于肥胖病人，在推算其營養(yǎng)需要量時，應(yīng)對其體重的數(shù)值進行調(diào)整。建議用以下公式(Lessen-P,1992)：調(diào)整體重=IBW+0.25(ABWIBW)。隨著較先進的測試能量消耗的儀器的應(yīng)用，對造血干細胞移植病人的能量需要的研究逐步深入。根據(jù)代謝率(Metabolic Cart)的測量結(jié)果：能量攝入為125.52146.44KJ.kg-1.ABW-1或1.31.55倍BEE，符合成年病人的需求。但能量供給在BEE基礎(chǔ)上再增加少許的觀點近年正受到質(zhì)疑。2.2蛋白需要量對于經(jīng)受了強烈預(yù)處理并需要造

9、血重建的造血干細胞移植病人而言，得到適當?shù)牡鞍踪|(zhì)補充至關(guān)重要，至少在理論上如此。但此類病人所需要攝入的蛋白質(zhì)的具體量尚不明確。Szeluga等和Taveroffo 等分別就此做了深入研究，Szeluga等(1987)認為“每天0.5g蛋白質(zhì)/kg體重是骨髓再生的最低標準”。而其他研究者認為：蛋白質(zhì)的攝入量不應(yīng)單純建立在滿足病人最低需要量的前提下，而是建立于能夠限制機體分解和維持內(nèi)臟蛋白水平的基礎(chǔ)之上。目前各報道都將蛋白供給量限于每天1.72.0g蛋白/kg IBW，兒科BMT病人的供應(yīng)量每天23g蛋白/kg IBW。前提是改善氮平衡，維持機體細胞群，為造血重建和免疫重建提供物質(zhì)基礎(chǔ)。目前的報道

10、顯示，在移植后的2周內(nèi)，氮平衡的范圍在-11.52.3g/d，對于這種營養(yǎng)狀況惡化的原因，尚無明確的解釋。由于經(jīng)研究顯示給肝腎功能正常的此類病人使用支鏈氨基酸豐富的配方，并未顯示出能增加氮平衡的優(yōu)勢，所以大多仍采用標準氨基酸配方。另外，針對病程的各個時期所伴有各種并發(fā)癥(如肝腎功能不全)，制定特殊氨基酸配方，選擇合適的熱氮比也是當前的研究熱點。3營養(yǎng)添加成分3.1微量元素一方面由于持續(xù)腹瀉的存在，導(dǎo)致了某種微量元素的缺乏。如Papadopoulou-A 等(1996)報道11了BMT兒科病人的血清Zn水平顯著降低。血清Zn濃度和堿性磷酸酶活性間存在著正相關(guān)。Zn濃度降低的病人發(fā)熱持續(xù)時間延長，

11、并且血培養(yǎng)的陽性率高。另一方面，由于伴隨營養(yǎng)液和藥物的補充，以及代謝的改變，導(dǎo)致某種微量元素在體內(nèi)的蓄積。Fredstorm S等(1995)報道了一例病人出現(xiàn)錐體外系癥狀與錳(Mn)中毒有關(guān)。12他們通過對更大范圍病人的調(diào)查，得出長期接受PN的病人血清Mn水平普遍較高的結(jié)論。TPN時非常難以確定微量元素的需要量，因為此時血清、血漿中的微量元素水平并不能代表人體組織中的微量元素的需要量、生化活動及平衡狀態(tài)，而造血干細胞病人由于無法正常攝入飲食，微量元素的來源受到限制，而且多種并發(fā)癥都與微量元素有關(guān)。如缺鋅(Zn)的表現(xiàn)與預(yù)處理所至的某些并發(fā)癥(粘膜炎)相似；鉻缺乏時，胰島素發(fā)生拮抗作用，使葡萄

12、糖耐受性受損，而多數(shù)病人在移植早期會出現(xiàn)一過性的高血糖。三價鉻是葡萄糖耐量因子(Glucose tolerance factor,GTF)。一般認為，在胰島素敏感組織內(nèi)，鉻可能是通過硫氫鍵使胰島素結(jié)合到膜受體上，從而實現(xiàn)增強胰島素效應(yīng)的作用。3.2維生素成人每天所需補充的維生素量一般是按口服量計算，從靜脈補充還沒有統(tǒng)一確切的量。對BMT病人維生素的補充量在美國醫(yī)學(xué)會/營養(yǎng)顧問委員會(AMA/NAG)推薦量的基礎(chǔ)上需額外補充維生素C 350mg/日(體重20kg的病人補充維生素C 125mg/日和葉酸12mg/日)。由于在BMT過程中腸內(nèi)菌群無法正常產(chǎn)生維生素K，所以應(yīng)將胃腸外補充維生素K視為常

13、規(guī)。由于使用各種維生素的確切劑量還不是很清楚，所以醫(yī)學(xué)界一直在從事這方面的研究。Z Emahrungswiss等 通過對BMT病人預(yù)處理前后血漿中-和-維生素E，-胡蘿卜素(前維生素A)，番茄紅(lycopene)，視黃醇(維生素A)，維生素C，以及紅細胞膜上的-維生素E進行了檢測。預(yù)處理后，-維生素E用美國醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(RDA)推薦量和-胡蘿卜素(非RDA推薦量)的濃度下降。13這些脂溶性抗氧化劑的消耗被認為是由于脂肪的過度氧化。3.3谷氨酰胺(Glutamine,Gln)Gln是人體中含量最高的氨基酸。在肌肉蛋白中，游離的Gln要占細胞內(nèi)總氨基酸庫的61%，比所有的其它氨基酸要高。在血內(nèi)它的

14、含量也最高，可高達800900mol，占血漿中游離氨基酸的20%。Gln是含有酰胺基的三種氨基酸之一。它的主要功能是：它在酰胺基上的氮是生物合成核酸的必需物質(zhì)。它是器官與組織之間氮與碳轉(zhuǎn)移的載體。是氨基從外周組織轉(zhuǎn)運至內(nèi)臟的攜帶者。是蛋白質(zhì)合成與分解的調(diào)劑器是腎排泄氨的重要基質(zhì)。核酸生物合成的必要前體。小腸粘膜的內(nèi)皮細胞、腎小管細胞、淋巴細胞、腫瘤細胞與成纖維細胞能量供應(yīng)的主要物質(zhì)。能形成其他氨基酸。維持體內(nèi)的酸堿平衡。隨著氨基酸藥理學(xué)研究的深入，根據(jù)Gln在保護腸結(jié)構(gòu)和功能方面的作用，國外多家移植中心開始對干細胞移植病人應(yīng)用Gln強化的PN液或口服Gln。研究結(jié)果表明14，15：添加Gln明

15、顯改善干細胞移植病人的氮平衡，減少細菌植入率，并能縮短住院日，進而減少了病人的醫(yī)療費用，提高床位周轉(zhuǎn)率。Young LS等16(1993)報道強化Gln的營養(yǎng)配方還能夠改善病人的情緒。Ziegler-TR等17(1998)報道強化Gln的PN可以促進BMT病人淋巴細胞記數(shù)的恢復(fù)。Parry-Billiug在實驗中發(fā)現(xiàn)當基質(zhì)中Gln濃度降低時，淋巴細胞分裂增殖速度下降，巨噬細胞的吞噬功能減弱。給機體提供Gln，能促進SIgA分泌。Burke等的研究工作表明，補充含Gln的TPN改善了腸道免疫功能。Wu和Reiter認為Gln對免疫功能有直接的影響，類似一種免疫調(diào)節(jié)劑。Grawford進行體外培養(yǎng)

16、證實Gln是淋巴母細胞轉(zhuǎn)化和漿細胞分化的必需物質(zhì)。4肝腎功能不全帶來的營養(yǎng)問題由于預(yù)處理可使肝腎功能受到較大損害，此時營養(yǎng)治療的最大難點是在病人對蛋白質(zhì)的需求和對蛋白質(zhì)的耐受間尋求一種平衡。用于治療組織功能不全的藥物本身也會產(chǎn)生一些營養(yǎng)后果，因而代謝支持(Metabolic Support)顯得尤其重要。目的是保護和支持器官的結(jié)構(gòu)和功能，防止底物限制性代謝，推進各種代謝通路，不因不當?shù)臓I養(yǎng)供給而加重人體器官和功能的損害。繼發(fā)于移植的肝臟損害主要表現(xiàn)為肝靜脈閉塞病(VOD)和移植物抗宿主病(GVHD)。應(yīng)根據(jù)病人VOD的嚴重程度進行相應(yīng)的蛋白質(zhì)攝入的限制。對于發(fā)生腦病的病人，有研究者認為停止輸入

17、氨基酸，也有人應(yīng)用含豐富支鏈氨基酸的特殊配方。對這類病人應(yīng)將蛋白質(zhì)的量限制為多少，限制多長時間，為了滿足限制水鈉攝入的要求，應(yīng)對PN做怎樣的改變，都是需要解決的問題。對于并發(fā)肝臟GVHD的病人，營養(yǎng)問題也是根據(jù)膽汁淤積和肝臟損害的程度而定，有些病人可能需要極嚴格地限制蛋白的攝入，而另外一些卻無需改變蛋白攝入。對腎功能不全的病人，也需要嚴格限制蛋白和液體的攝入，這樣就難以滿足病人對營養(yǎng)的需求；如何解決這一矛盾，也是亟待研究的課題。5造血干細胞移植病人營養(yǎng)護理的進展5.1營養(yǎng)評估營養(yǎng)護理是一種護理行為，也需毫不例外地納入護理程序的框架之中，因而營養(yǎng)評估是科學(xué)地進行營養(yǎng)護理的首要步驟。1819用生化

18、指標對造血干細胞移植病人的營養(yǎng)狀況進行短期檢測并不可靠，而人體測量指標相對更可靠，前提是水的攝入與排出維持平衡；氮平衡：可以動態(tài)反應(yīng)蛋白質(zhì)和能量平衡，是TPN期間判定營養(yǎng)支持效果與組織蛋白質(zhì)代謝狀況的一項重要指標。5.2PN液的配置PN液的配置必須在層流操作臺中進行，并嚴格遵守無菌原則。PN液的成分很復(fù)雜，藥物配伍不妥時可出現(xiàn)沉淀，液體成分的改變，或由于使用不合理的藥物配伍，輸入人體后產(chǎn)生藥物性致熱反應(yīng)。除了保證各種藥物的相溶性，在配制PN液時還要注意可能出現(xiàn)的幾種情況：pH值34是葡萄糖的穩(wěn)定環(huán)境，超出此范圍，尤其是在堿性條件下，葡萄糖易發(fā)生分解。氨基羧基反應(yīng)：葡萄糖注射液加入氨基酸后，會聚合成褐色素。Ca2+和磷酸配伍時會生成白色沉淀。維生素B在氨基酸溶液中能分解維生素K1，維生素C遇空氣分解，維生素K遇光極易分解。維生素類對光都不穩(wěn)定，所以，輸液過程中應(yīng)用避光口袋遮擋輸液容器。5.3PN液的輸注脂肪