化學(xué)藥品的質(zhì)量控制和研究

1、 藥品評價 !""# 年 第 $ 卷 第 $ 期 " ! " !%& 含量測定 ! 在 制劑的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)中 " 除個 別特殊 采用的分析方法可檢出被分析物中雜質(zhì)的準(zhǔn)確含 量 " 如有關(guān)物質(zhì) $重金屬 $溶劑殘留量等 # %/& 含量測 定 % 含量或效價 &! 提供樣品中被分析物的含量或效 價的準(zhǔn)確結(jié)果 # 品種 外 " 均 應(yīng) 制 訂 含 量 測 定 方 法 " 以 保 證 用 藥 劑 量 的準(zhǔn)確 # 關(guān)于取樣量的敘述 ! 為保證制劑含量測定中供 試品的代表性" 使平均含量的變異

2、降至較小的范 圍 " 規(guī) 定 片 劑 $ 栓 劑 或 滴 丸 劑 的 取 樣 量 為 ! 片 % 或 粒 &" 抗 生 素 $ 生 化 藥 品 及 個 別 價 格 昂 貴 的 片 劑 " 在 足夠兩份測定取量時 "可改用 ( 片 % 或粒 &# 如因主 藥含量低微 " 取 !" 片不夠兩份測定取量時 " 應(yīng)根據(jù) 兩 份測定 取 量 與 該 制 劑 的 規(guī) 格 ( 推 算 供 試 品 的 取 樣片 % 或粒 & 數(shù) " 并以 & 的倍數(shù)計 " 規(guī)格不同時 " 應(yīng)分

3、別注明 # /%$%! 準(zhǔn)確性 分析方法的準(zhǔn)確性指的是真實值或認可的參 考值與測量值之間相近程度 # 準(zhǔn)確性有時也稱真實 度# /%$%/ 精密度 分析方法的精密度指的是規(guī)定條件下對均質(zhì) 樣品多次取樣進行一系列檢測結(jié)果的接近程度 % 離 散程度 &# 精密度可以從三個層次考慮 ! 重復(fù)性 $ 中 間精密度 $重現(xiàn)性 # 精密度考察應(yīng)使用均質(zhì)的 $ 可信 的樣品 # 如果得不到 " 可用人為配制的樣品或樣品 溶液進行研究 # 分析方法的精密度通常以多次測量 結(jié)果的變異性 $ 標(biāo)準(zhǔn)偏差或變異系數(shù)來表達 # !%* 規(guī)格 ! 制劑的 規(guī)格是指片 劑的每片 " 注 射劑或

4、滴眼劑的每支 " 以及膠囊劑或栓劑的每粒中含有主 藥的量 " 如按有效部分計算時 " 應(yīng)以中文名表示 " 不 要用分 子 式 " 并 應(yīng) 與 其 含 量 限 度 項 下 相 呼 應(yīng) 其 中 液體制劑還應(yīng)注明每支的容量 多劑量的制品也可 用濃度 + 表示 " 列有 處方 ( 或在含量限度中已表明 規(guī)格的制劑 " 可免列 規(guī)格 (# 制品規(guī)格在 "%(, 以下的用 -, ( 為單位 "%(, 以 上的用 , ( 為單位 但如同時存在于一個制劑項下 " 則應(yīng)統(tǒng)一用一種單位表示 " 即小的規(guī)格

5、如用 -, ( 表 示 " 超 過 !(, 的 較 大 規(guī) 格 也 采 用 -, ( 為 單 位 % 例 /%$%/%$ 度# 重復(fù)性 ! 重復(fù)性是指在同樣的操作條件下 " 在較短時間間隔的精密度" 也稱為間隙測量精密 /%$%/%! 中間精密度 ! 中間精密度是指試驗室內(nèi)部 條件改 變 " 如不同 日 $ 不 同 分 析 者 $ 不 同 儀 器 等 " 情 況下的精密度 # /%$%/%/ /%$%# 重現(xiàn)性 ! 重現(xiàn)性是指不同實驗室之間的精 檢測限度 (&# !%. 貯藏 ! 由于注 射液的安瓶 $ 注射用粉針 劑的分 裝容器 %

6、如安瓶或青霉素瓶 &$ 眼膏的滅菌容器和滴 眼液的容器均為各該制劑的組成部分 " 不同于片劑 或其他制劑的包裝容器 % 玻璃或塑料容器 &" 因而在 貯藏項 下對包裝的 要 求 " 可 寫 為 密 閉 保 存 ( 等 " 而 不用 熔封 ( 或 嚴(yán)封 (# 密度 % 合作研究 "通常用于方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化 &# 某一分析方法的檢測限度是指樣品中的被分 析物能夠被檢測到的最低量" 但不一定要準(zhǔn)確定 量# /%$%& 定量限度 某一分析方法的定量限度是指在合適的準(zhǔn)確 性和精密度下 " 能夠定量測定樣品

7、中被分析物的最 低量# 它是樣品中含量低的化合物定量測定的參 數(shù) " 特別適用于雜質(zhì)和 % 或 & 降解產(chǎn) 物的測定 # ! 新建分析方法的驗證要求 !"#$" 分析方法是指進行分析的方式 " 應(yīng)詳細描述進 行每個分析試驗所必需的步驟# 它包括但不局限 于 ! 樣品 $ 參比對照品 $ 試劑的配制 $ 儀器的使用 $ 標(biāo) 準(zhǔn)曲線的繪制 $ 計算公式的運用等 # /%$%* 線性 分析方法的線性是指在給定的范圍內(nèi)檢測結(jié) /0$ 需驗證的項目 /%$%$ 專屬性 專屬性是指在一些可能存在的組分 " 如雜質(zhì) $ 降解 物 $ 基 質(zhì) 等 存

8、在 時 " 對 被 分 析 物 準(zhǔn) 確 可 靠 測 定 的能力 # 一種分析方法缺乏專屬性時 " 可由其他輔 助 的 分 析 方 法 作 補 充 # 專 屬 性 有 以 下 含 義 !%$& 鑒 別 ! 確證被分析物符合其特性 # %!& 純度檢查 ! 確保 果 與樣品 中 被 分 析 物 的 濃 度 % 量 & 成 比 例 關(guān) 系 的 能 力# /%$%. 范圍 分析方法的范圍是指樣品中被分析物的較高 濃度 % 量 & 和較低濃度 % 量 & 的一個區(qū)間 " 并已證實在 此 區(qū)間內(nèi) " 該 方 法 具 有 合 適

9、 的 準(zhǔn) 確 性 $ 精 密 度 和 線 # !" # !"#$ %&&(#*+,-./ 0112 3-4 5 6-45 性! 化情況下的樣品的測定 ! 耐用性 分析方法的耐用性是指試驗參數(shù)適當(dāng)?shù)匕l(fā)生 對于含量測定 " 需要比較兩種方法的結(jié)果 ! 對于雜質(zhì)檢查 " 要比較雜質(zhì)的概況 ! 峰的純度試驗是很有用的 " 它顯示被測物色譜 峰是單個還是多個成分 %如二極管陣列 $質(zhì)譜 &! 74548 細 小改變 時 " 測 量 保 持 不 受 影 響 的 能 力 " 可 用 于 說 明正常使用時的可靠性 !

10、 749 驗證的要求和過程 74945 專 屬 性 # 在 鑒 別 $ 雜 質(zhì) 和 含 量 測 定 的 方 法 學(xué) 論證中應(yīng)進行專屬性研究 " 證明專屬性的方法將取 決于分析方法的預(yù)期目的 ! 一般一種分析方法不太可能對某一特定的被 分 析物 具 有 專 屬 性 % 完 全 鑒 定 &" 在 此 情 況 下 " 建 議 采用兩種或兩種以上的分析方法以達到能鑒定的 水平 ! 74949 線性 # 線性是在分析方法的范圍內(nèi)對方法進 行評價 ! 可用所建議的分析方法 "直接對原料藥 % 用 標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液稀釋 & 和 % 或 & 對分別稱

11、取制劑組分的 混合物進行測定 " 以證明其線性 ! 線性關(guān)系應(yīng)以信號對被分析物的濃度或含量 做圖 " 根據(jù)圖形是否線性進行評價 ! 如果有線性關(guān) 系 "可 用 適 當(dāng) 的 統(tǒng) 計 方 法 估 算 試 驗 結(jié) 果 "如 最 小 二 乘法 ! 在某些情況下為使分析指標(biāo)和樣品濃度呈線 性關(guān)系" 在回歸分析前應(yīng)對測試數(shù)據(jù)進行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn) 換 ! 由線性回歸估算所測得的數(shù)據(jù)本身又有助于數(shù) 學(xué)評價線性的程度 ! 驗證資料中應(yīng)含相關(guān)系數(shù) $: 軸上的截距 $ 回歸 線的斜率 $ 剩余方差 " 還應(yīng)包括數(shù)據(jù)圖表 ! 另外 " 分 析真值與回歸線的

12、偏差也有助于對線性作評價 ! 一些分析方法 " 如免疫測定法 " 在任何轉(zhuǎn)換后 " 均不能證明呈線性 ! 在這種情況下 " 分析的響應(yīng)值應(yīng) 用樣品 中 被 分 析 物 的 濃 度 % 含 量 & 的 適 當(dāng) 函 數(shù) 來 表 示! 為建立線性 " 建議至少用 ; 個濃度 ! 若用其他 方法則應(yīng)證明其合理性 ! 7494545 鑒別 # 合適的鑒別試驗應(yīng)能區(qū)別出可能存 在結(jié)構(gòu)相似的化合物! 可以通過與已知參比物比 較 " 從含有被分析物的樣品中得到的正結(jié)果和不含 被分析物的樣品中得到的負結(jié)果來確定 ! 此外 " 鑒 別試

13、驗也可以取與被測物結(jié)構(gòu)相似或相關(guān)的物質(zhì) 來試驗而得不到正反應(yīng)來證實 ! 在考慮可能會造成 干擾的前提下 " 應(yīng)根據(jù)合理科學(xué)的判斷來選擇可能 存在的干擾物 ! 7494549 含量測定和雜質(zhì)檢查 # 在色譜方法中 " 應(yīng)用 典型的色譜圖來證明專屬性 " 并在圖上恰當(dāng)?shù)貥?biāo)出 每一種成分 " 其他分離技術(shù)也應(yīng)如此 ! 在色譜方法中 " 應(yīng)在一定程度上考察關(guān)鍵性的 分離 ! 對關(guān)鍵性分離 " 可用兩個洗脫程度最接近的 化合物的分離度來證明其專屬性 ! 下 述 方 法 均 適 用 于 含 量 測 定 和 雜 質(zhì) 檢 查 #%5 & 可以

14、得 到 雜 質(zhì) 的 情 況 # 對 含 量 測 定 來 說 " 專 屬 性 應(yīng) 包括 提 供 被 分 析 物 在 雜 質(zhì) 和 % 或 & 賦 形 劑 存 在 時 能 被 區(qū)分的 證 明 " 實 際 操 作 中 可 以 在 純 物 質(zhì) % 原 料 或 制劑 & 中 加 入 一 定 量 的 雜 質(zhì) 或 輔 料 " 與 未 加 雜 質(zhì) 或 輔料的樣品測定結(jié)果相比較 " 以證明其含量測定結(jié) 果不受這些物質(zhì)的影響 ! 對雜質(zhì)檢查來說 " 通過加 入含有一定量雜質(zhì)的原料藥或制劑 " 證明各雜質(zhì)之 間能分離 "并也能與樣品

15、基質(zhì)中其他組分分離 ! %9 & 無法得到雜質(zhì)的情況 # 如果雜質(zhì)或降解物的對照品 不能得到 " 專屬性可以通過將含一定量的雜質(zhì)或降 解產(chǎn)物的樣品測定結(jié)果與另一種成熟的方法測定 結(jié)果比 較 " 如 藥 典 方 法 或 經(jīng) 驗 證 的 其 他 方 法 % 獨 立 的方法 & 進行比較來證實 ! 必要時 " 應(yīng)包括放置在強 力破壞試驗 條件 下 " 即 光 $ 熱 $ 濕 度 $ 酸 堿 破 壞 及 氧 74947 范圍 # 特定的范圍一般是從線性研究中得到 的 " 它依賴于分析方法應(yīng)用目的 ! 確定范圍的方法 是 # 樣品中含有被

16、分析物的量在范圍內(nèi)或在范圍末 端 "該 分 析 方 法 均 能 獲 得 良 好 的 線 性 $精 密 度 和 準(zhǔn) 確性 ! 至少應(yīng)考慮如下最小的規(guī)定范圍 # 7494745 對原料藥或成品的含量測定 # 測試濃度范 圍一般應(yīng)在 81<"591< 內(nèi) ! 7494749 對含量均勻 度檢查 # 應(yīng)在 測試濃度 =1< " 571< 內(nèi) "超出此范圍 " 應(yīng)有正當(dāng)理由 " 主要是根據(jù)劑 型的特點 %如計量型的吸入劑 &! 7494747 對于溶出度試驗 " 應(yīng)為規(guī)定范圍的 #91< &quo

17、t; 例 如 # 如果是控釋制劑 " 規(guī)定 5> 后達到 91< "92> 后為 ?1<以上 " 它的合理范圍應(yīng)為標(biāo)示量的 1"551< ! 7494742 對于雜質(zhì)檢查 " 應(yīng)為雜質(zhì)的報告水平至標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)定的 591< ! 對已知有異常功效的 $有毒的或有 意外藥理作用的雜質(zhì) " 其檢測限度和定量限度應(yīng)與 藥品評價 !""# 年 第 $ 卷 第 $ 期 " ! " 該雜質(zhì)必須被限制的水平相當(dāng) ! 如果用一個試驗同時進行含量測定和純度檢 查 " 且僅使

18、用 $%"& 的標(biāo)準(zhǔn)品 " 線性范圍應(yīng)覆蓋雜質(zhì) 的報告水平至標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含量的 !"&! 日期 分析者 儀器等 "沒 有 必 要 逐 個 考 察 每 個 因 素& (*!*,*( 重現(xiàn)性 # 重現(xiàn)性通過試驗室之間的試驗來 評價 " 如 果 方 法 需 要 標(biāo) 準(zhǔn) 化 " 如 收 載 到 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 中 的方法 " 則應(yīng)考慮重現(xiàn)性 & (!*# 確性 ! 準(zhǔn)確性 # 應(yīng)在分析方法規(guī)定的范圍內(nèi)建立準(zhǔn) 含量測定 # (*!*,*# (*!*. 驗證數(shù)據(jù) # 在每一種精密度研究中都必須 檢測限度 (*

19、!*#* 報告標(biāo)準(zhǔn)差 相對標(biāo)準(zhǔn)差 ( 變異系數(shù) %和置信區(qū)間 & 根據(jù)分析方法是采用非儀器分析還是儀器分 析可用幾種方法來確定檢測限度 " $ % 原料藥 # 下列幾種方法可用于測定準(zhǔn)確性 # ! 用該分析方法去測定已知純度的被分析物 $ 如參 比物質(zhì) %& " 將建議采用的分析方法的結(jié)果與另一 種成熟的分析方法的結(jié)果比較 " 后者的準(zhǔn)確度是已 知的 & # 準(zhǔn)確性可以在精密度 線性和專屬性建立 后 " 推論而得 ! (!% 制劑 # 下列幾種方法可用于測定準(zhǔn)確性 #! 用 該分析方法去測定按處方量制成的混合物 " 其中

20、加 入了已知量的原料藥 & " 在不能獲得制劑所有組分 的情況下" 可以將已知量的被分析物加入到制劑 中 " 或者將測得結(jié)果與另一種已鑒定的分析方法分 析的結(jié)果進行比較 " 后者的準(zhǔn)確度是已知的 & # 準(zhǔn) 確性 可 以 在 精 密 度 線 性 和 專 屬 性 建 立 后 " 推 論 而 得& (% 雜質(zhì) (定量 %# 準(zhǔn)確性應(yīng)使用在樣品中 ( 原料 藥溶劑 % 加入已知量雜質(zhì)的方式來評價 & 在 不 能 獲 得 含 有 確 定 雜 質(zhì) 和 (或 %降 解 產(chǎn) 物 的 樣品情況下 " 可以考慮與其不同的

21、方法測得的結(jié)果 比較 & 可以使用原料藥的響應(yīng)因子 & 應(yīng) 明 確 如 何 測 定 單 個 或 總 的 雜 質(zhì) "如 #相 對 于 主要被分析物所占的重量百分比或面積百分比 & (# % 驗 證 數(shù) 據(jù) # 準(zhǔn) 確 性 的 評 價 需 要 對 至 少 能 涵 蓋所規(guī)定的線性范圍的 ( 種濃度" 至少測定 + 次 ( 如按完整分析步驟對 ( 種濃度分別測定 ( 次 %& 準(zhǔn)確性可通過在樣品中加入已知量的被分析 物測得的百分回收率或平均值與真值的差異及其 置信區(qū)間來報告 & (*!*.* 根據(jù)直觀評價 # 直觀評價可以用于非儀器 分析方法

22、 " 也可用于儀器分析方法 & 檢測限度的測 定 是 通 過 一 系 列 已 知 濃 度 分 析 物 的 樣 品 進 行 分 析 " 并以能準(zhǔn)確測得被分析物的最小量來建立 ! (*!*.*! 根據(jù)信噪比 # 該方法僅適用于出現(xiàn)基線噪 音的分析方法 ! 信噪比的測定是通過比較含已知低 濃度被分析物的樣品與空白樣品的測試信號 " 確定 被分析物可被確切地檢測的最小濃度 " 當(dāng)信噪比在 (/ 或 !/ 時的檢測限度通常被接受 ! (*!*.*( 根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率 檢測限度 (01 % 表示為 #012$ # 響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差 3# 校正曲線的斜率

23、 斜率 3 可從被分析物的校 正曲線來估 算 "$ 的 值可由多種途徑估算 ! 如 # ( % 根 據(jù) 空 白 的 標(biāo) 準(zhǔn) 差 # 通 過 幾 份 空 白 樣 品 的 分析 " 然 后 計 算 其 響 應(yīng) 值 的 標(biāo) 準(zhǔn) 差 " 測 出 分 析 背 景 響應(yīng)值的大小 ! (! % 根據(jù)校正曲線 # 通過對含有 01 范圍內(nèi)被分析物樣品的分析來研究其標(biāo)準(zhǔn)曲線 " 回 歸線的剩余標(biāo)準(zhǔn)差或回歸線的 4 軸截距標(biāo)準(zhǔn)差都可 作為標(biāo)準(zhǔn)差 ! (!.# 驗證數(shù)據(jù) # 必須同時提供檢測限度和測定 檢測限度的方法 ! 如果 01 是根據(jù)直觀評估或信噪 比得來的 "

24、;應(yīng)提供相關(guān)的一些色譜圖 ! 如通過計算或外推法得到檢測限度的估算值 " 可對一系列接近或等于檢測限度樣品的逐個分析 來論證這一估算值 ! (*!*, (*!*,* 精密度 # 含量測定和雜質(zhì)定量測定的驗證 " 重復(fù)性的評價 #(% 在方法的規(guī)定線性范圍 均包括對精密度的考察 & 內(nèi)至少測定 + 次 ( 如 ( 種濃度 ! 每種方法重復(fù)測定 ( 次 %& (!% 在 %- 的試驗濃度 " 至少測定 . 次 & (!5 定量限度 根據(jù)檢測方法是用非儀器分析還是儀器分析 " 可用幾種方法來評價定量檢測限度 ! (*!*,*! 中間精密

25、度 # 中間精密度的考察程度應(yīng)根 (!5 根據(jù)直觀評價 # 直觀評估既可用于非儀器 據(jù)方法使用的環(huán)境而定 " 驗證者應(yīng)確定隨機事件對 分析方法精密度的影響 & 需研究的典型變異包括 # 的分析方法 "也可用于儀器分析方法 ! 定量限度一般通過對一系列含有已知濃度被 # "! # !"#$ %&&(#*+,-./ 0112 3-4 5 6-45 分析物的樣品分析 " 在準(zhǔn)確度和精密度都符合要求 的情況下" 來確定被分析物能被定量測得的最小 量! B4C4J 耐用性 對耐用性進行評估 " 取決于所研究的分

26、析方法 的類型 " 并能表明方法參數(shù)在微小變異后分析方法 根據(jù)信噪比 & 該方法僅適用于出現(xiàn)基線噪 的可靠性 ! 如果測量結(jié)果表明對分析條件的變化是敏感 的 " 那么該分析條件就應(yīng)適當(dāng)控制或在方法中預(yù)先 注明 ! 耐用性評估的結(jié)果建立了一系列的系統(tǒng)適用 性參數(shù) ( 如分離度試驗 $" 以確保在任何時候使用該 分析方法都是有效的 ! 典型變化的例子 & B4C4D4C 音的分析方法 ! 信噪比的測定是通過比較含有已知低濃度被 分析物的樣品與空白樣品的測定信號 " 來建立被測 物能夠準(zhǔn)確定量的最小濃度 ! 典型信噪比為 51&5! B

27、4C4D4B 根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率 & 定量限度 (EF$表示為 &EFG ! & 響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差 H&校正曲線的斜率 斜率 H 可從被分析物的校 正曲線估算 "! 值的 估算可由多種途徑得到 如 & (5 $ 根據(jù)空白的標(biāo)準(zhǔn)偏差 & 分析幾份空白樣品 " 然后計算其響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差 " 即可得出分析背景響應(yīng) 的大小 ! (C $ 根 據(jù) 校 正 曲 線 & 校 正 曲 線 的 研 究 應(yīng) 通 過 對 幾份含 有 EF 水平被分 析物的樣 品的測試來 進行 ! 回歸線的剩余標(biāo)準(zhǔn)差或回歸線的 I 軸截距標(biāo)準(zhǔn)差都

28、 可作為標(biāo)準(zhǔn)差 ! B4C4J45 在液相色譜條件下的典型變化例子 &(5$ 流 動相 KL 值變 化的影響 "(C$ 流 動相組分 變化的影 響 "(B$ 不同柱子 ( 不 同的批號和 M 或供應(yīng)商 $"(2$ 溫 度" (N$ 流速 ! 在氣相色譜條件下的典型變化例子 &(5$ 不 B4C4J4C 速! 同柱子 ( 不同的批號和 M 或供應(yīng)商 $"(C$ 溫度 "(B$ 流 B4C4O 系統(tǒng)適用性試驗 系統(tǒng)適用性試驗是許多分析方法的組成部分 " 它 對由分 析 設(shè) 備 % 電 子 儀 器 % 實 驗 操 作 和 被 分 析 樣 品組成的完整的