《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》

1、原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識     原發(fā)性肝癌是一種惡性程度高、浸潤和轉(zhuǎn)移性強(qiáng)的癌癥，治療首選手術(shù)。然而，多數(shù)患者就診時已是中晚期，只能接受介入、消融、放療、化療等非手術(shù)治療。以索拉 非尼為代表的分子靶向藥物的出現(xiàn)，為這類患者提供了新選擇。目前我國在肝癌診治方面仍缺乏規(guī)范化的指導(dǎo)，由全國多學(xué)科專家共同參與編寫的原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識應(yīng)運(yùn)而生。我們將分次介紹共識，同時邀請部分執(zhí)筆者對共識進(jìn)行解讀。1 前言     原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.

2、6萬/年，居于惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬 /年，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位。肝癌在我國高發(fā)，目前，我國發(fā)病人數(shù)約占全球的55%；在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌嚴(yán)重威脅我國人民健康和生命。     為了推動我國臨床腫瘤學(xué)事業(yè)的發(fā)展，提高肝癌多學(xué)科規(guī)范化綜合治療和研究水平，積極學(xué)習(xí)和應(yīng)用國內(nèi)、外的符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級別證據(jù)，制訂符合我國國情 的肝癌臨床實(shí)踐指南，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會（CSLC）、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組共同發(fā) 起，組織多學(xué)科專家參與，制訂了本原發(fā)性肝癌規(guī)范化診

3、治專家共識。     2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召開了三次專家共識研討會。會議由葉勝龍教授和秦叔逵教授共同主持，吳孟超院士、湯釗猷院士、孫燕院士和管忠震教授親臨指導(dǎo)，國內(nèi)肝癌診治領(lǐng)域的60多位著名專家出席會議。    會上，專家們系統(tǒng)地復(fù)習(xí)了當(dāng)前肝癌的國際指南與共識，討論了肝癌的診斷、手術(shù)治療（肝切除與肝移植）、介入治療、局部消融治療（主要包括射頻消融、微波消 融和高強(qiáng)度聚焦超聲治療）、放射治療、生物治療、分子靶向治療、系統(tǒng)化療以及中醫(yī)藥治療等一系列問題。各位專家認(rèn)真準(zhǔn)備、積極參與，基

4、于尊重循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 的原則，與國際上的診治理念接軌，特別是針對我國肝癌診治的現(xiàn)狀和發(fā)展，大家各抒己見、集思廣益，提出了許多良好的建議。    會后，由部分專家執(zhí)筆，廣泛征求意見，反復(fù)多次修改，最終形成了原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識。2 對國際肝細(xì)胞癌診療指南與共識的評價    由于肝癌中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌（HCC），臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸多學(xué)科，因此對于肝癌規(guī)范化診治需要多學(xué)科專家共同討論制訂，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。   

5、; 目前國際上已有可供借鑒和參考的肝癌治療指南，主要包括：美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）肝癌臨床實(shí)踐指南；美國肝病研究學(xué)會（AASLD）HCC臨床治療指南；英國胃腸病學(xué)會（BSG）治療指南；美國外科學(xué)院（ACS）制定的共識。    肝細(xì)胞癌的分期    對于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不統(tǒng)一，側(cè)重點(diǎn)也不盡相同。    NCCN 采用的TNM分期方式在國際上最為規(guī)范，但被認(rèn)可程度卻較低，原因在于：對于HCC的治療和預(yù)后至關(guān)重要的血管侵犯，在

6、治療前（特別是手術(shù)前）難以準(zhǔn)確 判斷；治療HCC非常強(qiáng)調(diào)肝功能代償，而TNM分期并沒有說明患者肝功能狀況；各版TNM分期的變化較大，難以比較和評價。    AASLD采用的是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，并且具有循證醫(yī)學(xué)高級別證據(jù)的支持，目前全球范圍比較公認(rèn)而廣泛采用。    肝細(xì)胞癌的監(jiān)測和篩查    上述四項(xiàng)國際指南都十分強(qiáng)調(diào)肝細(xì)胞癌的早期篩查和早期監(jiān)測，均以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作為依據(jù)，可信度較高。對篩查指標(biāo)的看法比較一致，

7、主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲檢查兩項(xiàng)。    對于35歲的男性、具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6個月進(jìn)行一次檢查。對AFP>400g/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)注意排除妊娠、活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤；如能排除，應(yīng)進(jìn)行CT和（或）磁共振成像（MRI）等檢查。如AFP出現(xiàn)升高但并未達(dá)到診斷水平，除了應(yīng)該排除上述可能引起AFP增高的情況外，還應(yīng)密切追蹤AFP的動態(tài)變化，將超聲檢查間隔縮短至12個月，需要 時進(jìn)行CT和（或）MRI檢查。若高度懷疑肝癌，則建議進(jìn)行數(shù)字減影血管造影（D

8、SA）肝動脈碘油造影檢查。    肝細(xì)胞癌的診斷    HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷方法包括血清腫瘤標(biāo)志物AFP檢測、影像學(xué)檢查（包括超聲、CT、MRI和DSA等）以及病理組織學(xué)檢查（主要是肝組織活檢）。    BSG指南提出，對于有肝硬化的患者，首先應(yīng)確定肝硬化的存在，隨后以占位大小2 cm為界限開始診斷流程；而對于非肝硬化患者，則以AFP水平來引導(dǎo)診斷的流程。    在國際上,目前應(yīng)用AASLD的診斷流程較

9、多，以占位1 cm、12 cm和2 cm，對腫物和診斷流程進(jìn)行區(qū)分，著重強(qiáng)調(diào)早期診斷。    肝細(xì)胞癌的治療    ACS 的共識指出，HCC的治療目標(biāo)包括：治愈，局部控制腫瘤，為移植作準(zhǔn)備，局部控制腫瘤，開展姑息治療。提高生活質(zhì)量也是重要的治療目標(biāo)之一。治療方 法大致包括手術(shù)治療（肝切除術(shù)、肝移植和姑息治療手術(shù)）、非手術(shù)治療（局部治療、動脈化療栓塞、化療、放療、生物治療和分子靶向治療）以及其他治療方法 （包括參加臨床研究）。    NCCN強(qiáng)調(diào)，在遵循循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上與時俱

10、進(jìn)，其2008版治療指南已引入了近兩年來肝癌治療領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，即將分子靶向治療藥物索拉非尼列為不能手術(shù)和晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一。    參與執(zhí)筆 楊秉輝、叢文銘、周曉軍、陳孝平、楊甲梅、樊嘉、王建華、楊仁杰、李槐、蔣國 、曾昭沖、陳敏華、陳敏山、梁萍、呂明德、羅榮城、劉魯明、秦叔逵、葉勝龍等    整理 葉勝龍、秦叔逵    審閱 吳孟超、湯釗猷、孫燕、管忠震3原發(fā)性肝癌的診斷肝癌的早期診斷    肝癌的早期診斷 

11、0;  原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）的早期診斷至關(guān)重要。從20世紀(jì)7080年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、實(shí)時超聲顯像和CT的逐步普及和廣泛應(yīng) 用，大大促進(jìn)了肝癌的早期診斷。由于早期診斷率明顯提高，手術(shù)切除率隨之提高，預(yù)后亦獲得明顯改善，肝癌的診斷，尤其是早期診斷，是臨床診療和預(yù)后的關(guān)鍵。    就早期診斷而言，對于患者的肝病背景應(yīng)予充分重視。我國95%的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染。    對下列危險

12、人群應(yīng)特別加以關(guān)注：中老年男性中HBV載量高者、HCV感染者、HBV和HCV重疊感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此類人群 在3540歲后，每6個月應(yīng)定期進(jìn)行篩查（包括血清AFP檢測和肝臟超聲檢查）；當(dāng)出現(xiàn)AFP升高或肝區(qū)“占位性病變”時，應(yīng)立即進(jìn)入診斷流程，嚴(yán)密觀 察，力爭早期作出診斷。    肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷方法    目前，在我國肝癌的定性診斷仍以檢測血清AFP為主，應(yīng)高度重視：    1. 在我國，60%以上肝癌病例的血清AFP>400 g/L；&

13、#160;   2. 目前還沒有其他腫瘤標(biāo)志物的特異性可與AFP相媲美；    3. AFP檢測較少依賴影像學(xué)設(shè)備和新技術(shù)。    肝癌的影像學(xué)診斷方法    近年來，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查手段的進(jìn)步明顯，為臨床上肝癌的“四定”（定位、定性、定量、定期）和制定治療方案提供了可靠的依據(jù)。    超聲檢查    超聲檢查為非侵入性檢查，對人體組織無任何不良影響，其操作簡單、直觀準(zhǔn)確、費(fèi)用低

14、廉、方便無創(chuàng)、廣泛普及，可用于肝癌的普查和治療后隨訪。    實(shí)時超聲造影對于小肝癌的鑒別診斷具有重要的臨床價值，常用于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，對于肝癌與肝囊腫和肝血管瘤的鑒別診斷較有參考價值，而術(shù)中超聲直接在 開腹后的肝臟表面探查，避免了超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT、超聲檢查皆未發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)小病灶。但是，超聲檢查容易受到檢查者經(jīng)驗(yàn)、手法和細(xì) 致程度的影響。    多層螺旋CT    CT的分辨率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于超聲，圖像清晰而穩(wěn)定，能全面客觀地反映肝癌的特性，用于肝癌常規(guī)診斷檢查和

15、治療后的隨訪檢查。    CT 有以下方面的優(yōu)勢：CT增強(qiáng)掃描可清楚地顯示肝癌的大小、數(shù)目、形態(tài)、部位、邊界、腫瘤血供豐富程度，以及與肝內(nèi)管道的關(guān)系；對門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈 是否有癌栓，肝門和腹腔淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，肝癌是否侵犯鄰近組織器官都有重要的診斷價值；還可通過顯示肝臟的外形、脾臟的大小以及有無腹水來判斷肝硬化的 輕重，因此CT已經(jīng)成為肝癌診斷的重要常規(guī)手段。特別是CT動態(tài)增強(qiáng)掃描可以顯著提高小肝癌的檢出率；肝動脈碘油栓塞34周后進(jìn)行CT掃描也能有效發(fā)現(xiàn)小肝癌病灶。    磁共振成像（MRI）  

16、  MRI具有很高的組織分辨率和多參數(shù)、多方位成像等特點(diǎn)，而且無輻射影響，因此MRI是繼CT之后的又一高效而無創(chuàng)傷性的肝癌檢查診斷方法。    應(yīng)用肝臟特異性MRI造影劑能夠提高小肝癌檢出率，對肝癌與肝臟局灶性增生結(jié)節(jié)、肝腺瘤等的鑒別亦有較大幫助；另外，對于肝癌患者肝動脈化療栓塞 （TACE）療效的跟蹤觀察，MRI較CT有更高的臨床價值，對肝內(nèi)小病灶的檢出、血管的情況以及腫瘤內(nèi)結(jié)構(gòu)及其壞死狀況等的顯示有獨(dú)到之處，可以作為 CT檢查的重要補(bǔ)充。    正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（PET）-CT &#

17、160;  PET-CT是將PET與CT融為一 體而成的功能分子影像成像系統(tǒng)，既可由PET功能顯像反映肝臟占位的生化代謝信息，又可通過CT形態(tài)顯像進(jìn)行病灶的精確解剖定位，并且同時全身掃描可以了 解整體狀況和評估轉(zhuǎn)移情況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶的目的，同時可了解腫瘤治療前后的大小和代謝變化。    選擇性肝動脈造影    選擇性肝動脈造影是侵入性檢查，同時進(jìn)行化療和碘油栓塞還具有治療作用，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，選擇性肝動脈造影適用于其他檢查后仍未能確診的患者。   &#

18、160;肝細(xì)胞癌“五大型六亞型”：     1. 彌漫型，小癌結(jié)節(jié)彌漫分布全肝；     2. 巨塊型，瘤體直徑大于10 cm；     3. 塊狀型，瘤體直徑在510 cm之間，根據(jù)腫塊數(shù)量和形態(tài)，又分為單塊型、融合塊狀型、多塊狀型；     4. 結(jié)節(jié)型，瘤體直徑在35 cm之間，根據(jù)結(jié)節(jié)數(shù)量和形態(tài)，又可分為單結(jié)節(jié)型、融合結(jié)節(jié)型、多結(jié)節(jié)型；     5. 小癌型：瘤體直徑小于3 cm。

19、0;   dmondson-Steiner分級法：    級：癌細(xì)胞呈高分化狀態(tài)，核/質(zhì)比接近正常；    級：癌細(xì)胞中度分化，但核/質(zhì)比增加，核染色更深；    級：癌細(xì)胞分化較差，核/質(zhì)比更高，核異質(zhì)明顯，核分裂多見；級：癌細(xì)胞分化最差，胞質(zhì)少，核染色質(zhì)濃染，細(xì)胞形狀極不規(guī)則，排列松散。    （注：圖片由第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科 叢文銘 提供）    

20、肝癌的病理診斷    病理學(xué)檢查是診斷原發(fā)性肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍需特別重視結(jié)合臨床。肝癌病理組織學(xué)主要分為肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和混合性肝癌三種類型。纖維板層癌是HCC的一種特殊類型，常見于青少年，多不伴肝硬化，生長緩慢，預(yù)后較好。    鑒于HCC與ICC在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特性、臨床表現(xiàn)、治療方法和預(yù)后等方面有所不同，應(yīng)注意鑒別，分別制定相應(yīng)的診療規(guī)范。主要診斷依據(jù)如下：    1. HCC以梁索狀排列多見，癌細(xì)胞呈多邊形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核圓形，梁索間襯

21、覆血竇，但也可出現(xiàn)多種細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)上的特殊類型，如常見的假腺管結(jié)構(gòu) 等，需要仔細(xì)鑒別診斷。代表性免疫組化染色：肝細(xì)胞抗原（Hep Par1）示細(xì)胞質(zhì)陽性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示細(xì)胞膜（毛細(xì)膽管）陽性，CD34示微血管彌漫陽性。    2. HCC大體分型可參考中國肝癌病理研究協(xié)作組于1979年制定的“五大型六亞型”分類，癌細(xì)胞分化程度可參考埃德蒙森（Edmondson）-斯坦納（Steiner）四級分級法。    3. ICC以腺管狀排列為主，癌細(xì)胞呈立方形或低柱狀，細(xì)胞質(zhì)淡染或嗜堿性，纖維間質(zhì)豐富，但也

22、可出現(xiàn)多種細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)上的特殊類型，需要仔細(xì)鑒別診斷。代表性免疫組化染色：細(xì)胞角蛋白19（CK19）和黏糖蛋白-1（MUC-1）示細(xì)胞質(zhì)陽性。    4. ICC的大體類型可分為結(jié)節(jié)型、管周浸潤型和結(jié)節(jié)浸潤型，癌細(xì)胞分化程度可分為好、中、差。    5. 混合性肝癌為在一個肝癌結(jié)節(jié)內(nèi)同時存在肝細(xì)胞癌和膽管癌兩種成分，生物學(xué)特性介于兩種類型之間。    小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶，其手術(shù)切除療效不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝

23、功能處于代償狀態(tài)，也不代表都是可切除的。病理診斷報告的內(nèi)容應(yīng)包括：腫瘤的部位、大小、數(shù)目、細(xì)胞和組織學(xué)類型、分化程度、血管和包膜侵犯、衛(wèi)星灶和轉(zhuǎn)移灶，以及癌旁肝組織病變情況等。報告還可附有與肝癌藥物靶向分子、生物學(xué)行為以及判斷預(yù)后相關(guān)的免疫組化和分子標(biāo)志物的檢測結(jié)果，以供臨床參考。4原發(fā)性肝癌的外科治療    原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）的外科治療包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝切除術(shù)的基本原則包括：徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；安全性：最大 限度保留正常肝組織，降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。在術(shù)前應(yīng)對肝功能儲備進(jìn)行評價，通常采用Child-

24、Pugh分級評價肝實(shí)質(zhì)功能，采用CT和 （或）磁共振成像（MRI）計算余肝體積。    肝切除術(shù)    肝切除的方法分類    肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：腫瘤數(shù)目不超過2個；無門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓；無肝 內(nèi)、外轉(zhuǎn)移，完整切除肉眼所見腫瘤，切緣無殘癌；術(shù)后影像學(xué)檢查未見腫瘤殘存，術(shù)前甲胎蛋白（AFP）陽性者術(shù)后隨訪2個月內(nèi)血清AFP降至正常。    肝癌手術(shù)治療的適應(yīng)證

25、    隨著現(xiàn)代肝臟外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤大小并不是手術(shù)的關(guān)鍵限制因素。能否切除和切除的療效不僅與腫瘤大小和數(shù)目有關(guān)，還與肝臟功能、肝硬化程度、腫瘤部位、腫瘤界限、有無完整包膜及靜脈癌栓等有非常密切的關(guān)系。    中華外科學(xué)會肝臟學(xué)組頒布的肝癌手術(shù)適應(yīng)證    患者的一般情況（必備條件）：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害（Child-Pugh A級），或肝功能分級屬B級，經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)到A級；肝儲備功能如吲哚菁綠15分鐘儲

26、留率（ICGR15）基本在正常范圍以內(nèi)；無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤。    可行根治性肝切除的局部病變須滿足下列條件：單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞 的肝組織<30%，或受腫瘤破壞的肝組織>30%但無瘤側(cè)肝臟明顯代償性增大達(dá)全肝組織的50%以上；多發(fā)性腫瘤，結(jié)節(jié)<3個，且局 限在肝臟的一段或一葉內(nèi)。    可行姑息性肝切除的局部病變須符合下列條件：35個多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切 除；腫瘤局限于相鄰23個肝段或半肝內(nèi)，無瘤肝組織明顯代償性增大達(dá)全肝的

27、50%以上；肝中央?yún)^(qū)（中葉或、段）肝癌，無瘤肝組織明顯代償性 增大達(dá)全肝的50%以上；肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療；周圍臟器受侵犯者一并切除。    姑息性肝切除還涉及以下幾種情況：肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）和（或）腔靜脈癌栓、肝癌合并膽管癌栓、肝癌合并肝硬化門脈高壓以及難切性肝癌的切除。每種情 況均有其對應(yīng)手術(shù)治療的適應(yīng)證（表1）。此外，對于不適宜姑息性切除的肝癌，應(yīng)考慮姑息性非切除外科治療，如術(shù)中肝動脈結(jié)扎和（或）肝動脈、門靜脈插管化療等。    對于肝內(nèi)微小病灶的治療值得關(guān)注

28、。部分微小病灶經(jīng)影像學(xué)檢查或術(shù)中探查都不能被發(fā)現(xiàn)，致使肝切除后的復(fù)發(fā)率升高。如果懷疑 切除不徹底，那么術(shù)后采用肝動脈化療栓塞（TACE）是理想的選擇，因除了治療的意義外，還有檢查殘留癌灶的意義。如有殘留癌灶，應(yīng)及時采取補(bǔ)救措施。此 外，術(shù)后病例應(yīng)進(jìn)行肝炎病毒載量乙肝病毒（HBV）DNA/丙肝病毒（HCV）RNA檢查，如有指征，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，以減少肝癌再發(fā)的可能。    表1 肝癌姑息性肝切除適應(yīng)證    肝移植術(shù)    肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)   &

29、#160;目前，我國每年大約開展4000例肝移植手術(shù)，其中肝癌患者比例高達(dá)40%。在我國，肝癌肝移植僅作為補(bǔ)充治療，用于無法手術(shù)切除、不能進(jìn)行射頻、微波和 TACE治療、肝功能不能耐受的患者。關(guān)于肝移植適應(yīng)證，國際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)和加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)；而國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo) 準(zhǔn)，已有多家單位提出了不同標(biāo)準(zhǔn)，主要有上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)及成都標(biāo)準(zhǔn)等。這些標(biāo)準(zhǔn)對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求比較一致，但對腫瘤 的大小和數(shù)目的要求不盡相同。我國的標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了肝癌肝移植的適應(yīng)證范圍，能使更多的肝癌患者因手術(shù)受益，可能更為符合我國國情和患者的實(shí)際情況，但有待于 依據(jù)高

30、水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而形成相對統(tǒng)一的中國標(biāo)準(zhǔn)。    肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防    一般認(rèn)為術(shù)后進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕熂翱共《局委熡锌赡軠p少肝癌復(fù)發(fā)、改善生存，但需要進(jìn)一步研究。    肝移植及肝切除的選擇外科治療手段主要是肝切除和肝移植，如何選擇，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，對于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，則應(yīng)首選肝切除；如果合并肝硬化，肝 功能失代償（Child-Pugh C級），且符合移植條件，應(yīng)首選肝移植；對于可切除的局限性肝癌且肝功能代償良好（Child-Pugh A級

31、），是否可進(jìn)行肝移植，目前爭議較大。歐洲專家支持首選肝移植，理由是肝切除的復(fù)發(fā)率高，符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者的長期生存率和無瘤生存率顯 著優(yōu)于肝切除患者。就某一患者而言，強(qiáng)調(diào)根據(jù)具體情況，綜合評價分析，制定手術(shù)方案。此外，對于可切除的肝癌，即使影像學(xué)表現(xiàn)為局限性可切除肝癌，也應(yīng)進(jìn) 行術(shù)前血管造影，因其可發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)手段無法發(fā)現(xiàn)的病灶，還可明確有無血管侵犯。5原發(fā)性肝癌的介入治療    適用人群    1. 不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）患者；   

32、60;2. 能手術(shù)切除，但由于其他原因（例如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的患者。    對于上述患者，放射介入治療可以作為非手術(shù)治療中的首選方法。    國內(nèi)臨床經(jīng)驗(yàn)表明，放射介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌、大肝癌比較有效。對于可切除肝癌，優(yōu)先選擇外科切除或介入治療的影響因素包括：血清甲胎蛋白（AFP）水平；腫瘤病灶是否包膜完整、邊界清楚；門靜脈有無癌栓。    適應(yīng)證和禁忌證    肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（H

33、AE）均有明確的適應(yīng)證和禁忌證（表1）；化療栓塞（TACE）非常重要，單純給予HAI是不夠的。    表1 肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（HAE）的適應(yīng)證和禁忌證適應(yīng)證禁忌證肝動脈化療 失去手術(shù)機(jī)會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌 肝功能較差或難以采用超選擇插管 肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)或術(shù)后預(yù)防性肝動脈灌注化療 肝功能嚴(yán)重障礙 大量腹水 全身情況衰竭 白細(xì)胞和血小板顯著減少肝動脈栓塞 肝腫瘤切除術(shù)前應(yīng)用，可使腫瘤縮小，利于切除。同時能明確病灶數(shù)目，控制轉(zhuǎn)移 無肝腎功能嚴(yán)重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據(jù)率小于70% 外科手術(shù)失敗或切除術(shù)后復(fù)發(fā) 控制疼痛，出血及動靜脈瘺

34、 肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性肝動脈化療栓塞術(shù) 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā) 肝功能嚴(yán)重障礙，屬Child-Pugh C級 凝血機(jī)能嚴(yán)重減退，且無法糾正 門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側(cè)支血管形成少（若肝功基本正?？刹捎贸x擇導(dǎo)管技術(shù)對腫瘤靶血管進(jìn)行分次栓塞） 感染，如肝膿腫 全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，估計治療不能延長患者生存期 全身情況衰竭 癌腫占全肝70%或以上（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）操作程序和要點(diǎn)    1. 肝動脈造影：采用塞爾丁格（Seldinger）方法，經(jīng)動脈穿刺插管，導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動脈造影，造影圖像采集應(yīng)包括動脈期、實(shí)質(zhì)期及靜

35、脈期。    2. 灌注化療：仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血動脈后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)給予灌注化療。    3. 肝動脈栓塞：需選擇合適的栓塞劑，一般用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，碘油用量應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡靈活掌握，栓塞時必須采用超選擇插管。    肝癌的TACE非常強(qiáng)調(diào)超選擇插管。過去僅對小肝癌強(qiáng)調(diào)超選擇插管，現(xiàn)在特別強(qiáng)調(diào)針對所有的肝癌，除多發(fā)結(jié)節(jié)以外，均應(yīng)采用超選擇插管。對于大肝癌，超選擇插管更有利于控制

36、腫瘤的生長，保護(hù)正常肝組織。    隨訪和治療間隔    隨訪期通常為介入治療后35天至3個月，原則上自患者從介入術(shù)后恢復(fù)算起，至少持續(xù)3周以上。介入治療的頻率依隨訪結(jié)果而定：若介入術(shù)后一個月影 像學(xué)檢查肝腫瘤病灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進(jìn)展，則暫不作介入治療。治療間隔應(yīng)盡量延長。最初幾次治療時密度可加大，此后，在腫瘤 不進(jìn)展的情況下延長治療間隔，以保證肝臟功能的恢復(fù)。在治療間隔期，可利用磁共振成像（MRI）動態(tài)增強(qiáng)掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次 進(jìn)行介入治療。 

37、60;  肝動脈化療栓塞（TACE） 為主的“個體化”方案    1. 肝癌縮小后二期切除：在大肝癌介入治療明顯縮小以后，可采取外科手術(shù)。    2. 肝癌術(shù)后的預(yù)防性介入治療：由于大部分肝癌在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，多數(shù)病例為多發(fā)病灶，部分小病灶可能在術(shù)中未被發(fā)現(xiàn)，對于懷疑為非根治性切除的患者，建議術(shù)后40天左右作預(yù)防性灌注化療栓塞。    3. 門靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓的治療：可采用放置支架和放射治療，關(guān)于下腔靜脈癌栓，如果是由腫瘤增大壓迫引起，且患者無癥

38、狀，可不放置支架，僅采用 TACE，觀察腫瘤能否縮小，如果癌栓是由腫瘤侵犯下腔靜脈引起，主張在TACE治療的同時放置下腔靜脈支架或先放置支架。    4. TACE為主的個體化方案還涉及到肝腫瘤破裂出血的治療、肝癌伴肺轉(zhuǎn)移的治療、TACE聯(lián)合消融、放療、基因和靶向治療等方面?？傊?，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)積極采用以TACE為主的綜合治療措施，方能獲得良好的療效。6 原發(fā)性肝癌的消融治療    概述    消融治療是指在影像技術(shù)引導(dǎo)下進(jìn)行的局部直接殺滅腫瘤的一類治療手段，目前以射頻和微波消融及無水酒精注

39、射最為常見。消融可經(jīng)皮膚入路，也可在腹腔鏡手術(shù) 或開腹手術(shù)中應(yīng)用。影像引導(dǎo)手段主要包括超聲和CT。在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮消融的方法，具有微創(chuàng)、安全、簡便、易于反復(fù)施行、成本費(fèi)用相對低廉等顯著優(yōu)點(diǎn)，對 于有肝硬化背景和高度復(fù)發(fā)傾向的原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）患者來說，臨床依從性較高，在我國已得到廣泛的應(yīng)用。目前在腫瘤消融技術(shù)的規(guī)范化應(yīng)用 方面已取得國際共識參見放射學(xué)雜志（Radiology 2005, 235:728-739）。    適應(yīng)證和禁忌證    適應(yīng)證 對于直徑5cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑3cm的多發(fā)結(jié)節(jié)（3個以內(nèi)），無血管

40、、膽管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh A或B級的早期肝癌患者，射頻或微波消融是外科手術(shù)以外的最好選擇。對于單發(fā)腫瘤直徑3cm的小肝癌多可獲得根治性消融，酒精消融也可能達(dá)到同樣的目的。對于無嚴(yán)重肝腎心腦等器官功能障礙、凝血功能正常或接近正常的肝癌，不愿接受手術(shù)治療的 小肝癌以及深部或中心型小肝癌，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)或中晚期癌等各種原因不能手術(shù)切除的肝癌，肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤化療后、等待肝移植前控制腫瘤生長以及移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等患者均可采取消融治療。    由于局部治療有一定的局限，按照現(xiàn)有的技術(shù)水平不推薦對>5cm的病灶單純施行消融治療。腫瘤距肝門部肝總管、左

41、右肝管的距離應(yīng)至少為5mm。對于多個病灶或更大的腫瘤，根據(jù)患者肝功能狀況，采取治療前肝動脈化療栓塞（TACE或TAE）射頻聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純的射頻治療。對位于肝表 面、鄰近心膈、胃腸管區(qū)域的腫瘤，可選擇開腹或腹腔鏡下治療，也可以射頻結(jié)合無水酒精注射。此外，射頻術(shù)后進(jìn)行TACE或其他治療也有可能提高療效。    禁忌證 位于肝臟臟面，其中1/3以上外裸的腫瘤；肝功能Child-Pugh C級，TNM 期或腫瘤呈浸潤狀；肝臟顯著萎縮，腫瘤過大，需消融范圍達(dá)1/3肝臟體積者；近期有食管（胃底）靜脈曲張破裂出血；彌漫性肝癌，合并門脈主干至二 級分支癌栓或肝靜脈癌栓；主要

42、臟器嚴(yán)重的功能衰竭；活動性感染尤其是膽系炎癥等；不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴(yán)重異常的血液??；頑固性大量腹 水；意識障礙或惡液質(zhì)。    基本技術(shù)要求    1. 強(qiáng)調(diào)應(yīng)在影像技術(shù)引導(dǎo)下進(jìn)行操作，以保證治療的安全性、準(zhǔn)確性和有效性。    2. 消融范圍應(yīng)力求包括0.5 cm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉(zhuǎn)移癌，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議擴(kuò)大瘤周安全范圍達(dá)1 cm或以上。    3. 評估局部療效的規(guī)

43、范方法是在消融后一個月左右，采用對比增強(qiáng)CT/磁共振成像（MRI）或超聲造影判定腫瘤是否被完全消融（Complete response, CR）。獲得CR的病灶表現(xiàn)為完全無血供（即表現(xiàn)為無增強(qiáng)）。若消融不完全，可即刻補(bǔ)充治療。若經(jīng)3次消融仍不能獲得CR，應(yīng)放棄消融療法，改用其他治療。    4. 治療后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，以及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復(fù)施行的優(yōu)點(diǎn)，有效地控制腫瘤進(jìn)展。    注：本共識由中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會（CSLC）、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）和中

44、華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組共同制訂。    常見消融手段的選擇和應(yīng)用    射頻消融（RFA） RFA是應(yīng)用較為廣泛的熱消融手段。大量文獻(xiàn)以及幾項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，與酒精消融相比，RFA對35 cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢。但射頻消融存在導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外也不適 用于位于影像盲區(qū)的肝癌。    微波消融（MWA） MWA也是常用的熱消融方法。隨機(jī)及回顧性比較研究表明，MWA和RFA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存

45、方面都無顯著差異。現(xiàn)在的MWA技術(shù)也能一 次性滅活腫瘤。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場范圍，保證凝固效果。對于血供豐富的腫瘤，應(yīng)先凝固阻斷腫瘤的主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤，這樣可以提高療效。    無水酒精注射（PEI） PEI適用于直徑在3 cm以內(nèi)的小肝癌及復(fù)發(fā)小肝癌的治療。對于3 cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復(fù)發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用。臨床上有10%25%的病灶部位貼近肝門、膽囊、胃腸道等組織臟器，射頻或微波等熱消融治 療可能造成損傷，因此對這些部位的腫瘤可采用酒精注射或與熱消融并用，以防止并發(fā)癥的發(fā)生。    高強(qiáng)度聚焦超聲

46、消融（high intensity focused ultrasound，HIFU） 與其他消融方法相比，HIFU是一種非侵入性的體外適形治療腫瘤的新技術(shù)，療效確切。存在的問題如下：HIFU聚焦區(qū)域小，常需反復(fù)多次進(jìn)行；通過超聲探 測腫瘤存在盲區(qū)；治療中存在照射通道被肋骨遮擋的問題，甚至需要切除肋骨，違背微創(chuàng)的初衷；由于肝臟受呼吸運(yùn)動的影響, 使準(zhǔn)確定位有一定的難度。目前認(rèn)為，HIFU 還不能作為PLC的單獨(dú)治療模式，可以考慮在TACE后作為補(bǔ)充治療，或作為姑息治療手段。    消融治療與外科手術(shù)治療小肝癌的有關(guān)問題   &

47、#160;目前, 對于5cm以下的肝癌是首選外科治療還是經(jīng)皮消融治療，學(xué)術(shù)界存在爭議。    已有數(shù)項(xiàng)臨床前瞻性隨機(jī)對照和回顧性比較研究結(jié)果顯示，局部消融（主要是射頻和微波）治療小肝癌可獲得與手術(shù)切除相近的遠(yuǎn)期生存療效。但是兩者相比，外科 手術(shù)切除的優(yōu)勢是經(jīng)驗(yàn)豐富、普及率高和復(fù)發(fā)率低，而經(jīng)皮局部消融并發(fā)癥發(fā)生率低、恢復(fù)快、住院時間短。就治療效果而言，有兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示消融治療和手術(shù)切除者的生存率沒有明顯差別，但在無瘤生存期（DFS）及復(fù)發(fā)率方面，手術(shù)更具優(yōu)勢。    在臨床上，應(yīng)該根據(jù)患者的肝功能和體質(zhì)，腫瘤的

48、大小、數(shù)目、位置，本單位技術(shù)力量以及患者的意愿等進(jìn)行全面考慮，選擇合適的初始治療手段。一般認(rèn)為，如果 患者能耐受解剖性肝切除，應(yīng)首選外科切除，因其可清除相應(yīng)肝段或肝葉的微小轉(zhuǎn)移灶，有效防止術(shù)后復(fù)發(fā)。大多數(shù)專家認(rèn)為，外科治療仍是小肝癌治療的首選。對于同時滿足局部手術(shù)治療和消融治療指征的5cm的肝癌，在有條件時還是進(jìn)行手術(shù)治療，局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對于肝臟深部或中央型3cm的肝癌，可優(yōu)先選擇局部消融，以達(dá)到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下的根治；對于35 cm 的肝癌，通過選擇適宜的儀器針具、掌握合理的消融技術(shù)、積累一定的治療經(jīng)驗(yàn)等，可提高治療效果。此外，肝移植也屬于手術(shù)治療范疇，

49、目前還缺乏消融治療與肝 移植、解剖性肝切除術(shù)的比較數(shù)據(jù)。對于大肝癌（5cm）是否可以多位點(diǎn)或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，目前缺乏可供參考的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此不宜推薦。    射頻消融與微波消融兩者都是通過熱效應(yīng)使得腫瘤組織細(xì)胞壞死。微波消融導(dǎo)入的能量可能較大，消融的范圍相對更廣，不過兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥， 還是生存率方面都無顯著差異。消融治療后應(yīng)定期觀察病灶壞死的情況，如有病灶殘留應(yīng)積極治療，以提高消融的療效。射頻消融RFA術(shù)前對比增強(qiáng)CT示2.0 cm×2.0 cm肝細(xì)胞癌RFA術(shù)后30分鐘對比增強(qiáng)CT動脈相示低衰減的卵圓形消融

50、帶（射頻消融技術(shù)成功的標(biāo)志）微波消融WA術(shù)前對比增強(qiáng)CT示肝左葉4.3 cm×5.1 cm肝細(xì)胞癌MWA術(shù)后1個月對比增強(qiáng)CT示5.7 cm×6.8 cm凝固灶酒精消融酒精消融術(shù)前對比增強(qiáng)CT示肝細(xì)胞癌酒精消融術(shù)后對比增強(qiáng)CT示大部分腫瘤無明顯增強(qiáng)，提示已阻斷血供7原發(fā)性肝癌的放射治療    放射治療是惡性腫瘤治療的基本手段之一，但在20世紀(jì)90年代以前，由于放療效果較差，且對肝臟損傷較大，因此原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）患者較少 接受放療。20世紀(jì)90年代中期以后，三維適形放療（3DCRT）和調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）等現(xiàn)代放療

51、技術(shù)逐漸成熟，為放療在肝癌治療中的應(yīng)用提供了新 的機(jī)會。目前，采用3DCRT和IMRT技術(shù)治療不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的研究已陸續(xù)公布，對于局限于肝內(nèi)的肝癌患者，放療結(jié)合介入治療的3年生存率已 達(dá)25%30%。    肝癌的放療指征    瘤局限、因肝功能不佳不能進(jìn)行手術(shù)切除，或腫瘤位于重要解剖位置，在技術(shù)上無法切除，或患者 拒絕手術(shù)。患者一般情況好，如KPS（生活質(zhì)量評分）70分。    術(shù)后有殘留病灶。    需要進(jìn)行局部腫瘤處理，否則會產(chǎn)生

52、一些并發(fā)癥，如對膽管的梗阻、門靜脈和肝靜脈的瘤栓進(jìn)行放療。對膽管梗阻的患者可以先進(jìn)行引流，緩解黃疸，再進(jìn)行放療。    對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移，放療可減輕患者癥狀、改善生活質(zhì)量。    肝癌放療的技術(shù)    放療劑量的分割    已有的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，大分割照射，如每次5Gy左右，每日1次，每周照射3次，總劑量50Gy左右，對腫瘤的殺滅效應(yīng)強(qiáng)，但是對正常肝臟的放射損傷也大。常規(guī)分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次

53、，總劑量5062Gy，對腫瘤有明顯的抑制作用，正常肝臟的耐受性也較好。如果采用48Gy/次的低分割適形放療，一旦發(fā)生放射性肝損傷，70以上的患者將在短期內(nèi)死于肝衰竭。然而，究竟哪種分割方法更好，還需進(jìn)一步的臨床研究來證明。    放射計劃    放療技術(shù)：劑量學(xué)比較的結(jié)果顯示，與3DCRT比較，IMRT放療的靶區(qū)劑量適形性更好，而且正常肝臟的受照劑量更小。因此一般首選3DCRT技術(shù)，如 果達(dá)不到劑量學(xué)要求，再用IMRT技術(shù)。IMRT更適用于下述患者：肝癌體積較大以致正常肝組織受到較大劑量照射或因肝硬化嚴(yán)重而不能耐受大劑量照射

54、的患者。    呼吸的控制：建議使用呼吸控制技術(shù)如主動呼吸控制調(diào)節(jié)器（ABC），以限制腫瘤在放療中的運(yùn)動，從而減少對正常肝臟的放射劑量。    靶區(qū)定位：為了提高肝癌大體腫瘤范圍（GTV）勾畫的準(zhǔn)確性，建議CT采用動脈相，因?yàn)楦伟┙^大多數(shù)屬于動脈供血；但是當(dāng)確定靜脈癌栓時，必須采用靜脈相，動脈相可作為參考，因?yàn)橛行┌┧ㄒ灿袆用}血供。在磁共振成像（MRI）上勾畫時，建議肝內(nèi)病灶用T2相；同時建議使用CT和MRI圖像的融合技術(shù)，以提高GTV勾畫的精確性。結(jié)合介入栓塞化療（TACE）后的碘油沉積圖像可以確定腫瘤靶區(qū)。在實(shí)際工作中，確定肝癌的

55、GTV時要留有充分的余地，因?yàn)樵S多 患者的腫瘤在CT和MRI圖像上的邊界并不十分清楚。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV外加4mm；計劃放療靶區(qū)（PTV）在CTV的基礎(chǔ)上再外擴(kuò)510 mm（根據(jù)不同醫(yī)院的情況決定）；所以，從GTV 到PTV，要外擴(kuò)1015mm。當(dāng)然，如果肝臟的放射劑量超過了耐受范圍，為了使放療能夠進(jìn)行，可以考慮減少外擴(kuò)的距離。PTV在使用ABC裝置條件下為CTV外加6mm。在沒有使用ABC時更要根據(jù)患者的呼吸來確定。    目前，有一些單位在放療前先進(jìn)行2個療程TACE，間隔36周后，再進(jìn)行評估以決定是否需要放射治療。這種方案可能具有以下好

56、處：TACE過程中可以發(fā)現(xiàn)和治療小的肝癌病灶；有利于腫瘤靶區(qū)的認(rèn)定；有利于完成放療計劃實(shí)施前的驗(yàn)證。    放射治療的并發(fā)癥    PLC放射治療的并發(fā)癥包括急性期（放療期間）及放療后期（4個月內(nèi)）的肝損傷。    急性毒副作用    放療期間主要的毒副作用包括：    厭食、惡心、嘔吐，較嚴(yán)重的有上消化道出血，特別是放射野累及較大體積的十二指腸、空腸和胃的患者；    急性肝功能損害，

57、表現(xiàn)為血清膽紅素和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）上升；    骨髓抑制，特別是大體積的肝臟受照的患者或伴脾功能亢進(jìn)的患者。    放射后期損傷    主要的放射后期損傷是放射誘導(dǎo)的肝?。≧ILD）。它的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：    接受過肝臟大劑量放療；    在放療結(jié)束后發(fā)生；    臨床表現(xiàn)有兩種：典型的RILD發(fā)病快，患者在短期內(nèi)迅速出現(xiàn)大量腹水和肝臟腫大，伴堿性磷酸酶（AKP）升高到正常值的2倍以上，或A

58、LT上升至正常 值的5倍以上；非典型RILD僅有肝功能受損，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，沒有肝臟的腫大和腹水；    能排除肝腫瘤發(fā)展、放療或介入后、藥物性肝病或病毒性肝炎活動造成的臨床癥狀和肝功能損害。    對 RILD的治療是對癥治療，包括使用腎上腺皮質(zhì)激素、利尿劑，同時給予積極的保護(hù)肝臟的藥物和支持療法。RILD是一種嚴(yán)重的放射并發(fā)癥，一旦發(fā)生，可引 起肝功能衰竭，死亡率很高。避免RILD發(fā)生的最關(guān)鍵措施是在設(shè)計放療計劃時，把正常肝臟受照劑量嚴(yán)格限制在能耐受的范圍內(nèi)。根據(jù)我國的資料，肝

59、臟的耐受 劑量（全肝平均劑量）在Child-Pugh A級患者可能是23Gy，Child-Pugh B級患者可能是6Gy，該結(jié)論來自于大分割的放療，即每次46Gy，每周照射3次，總劑量50Gy左右。對容易發(fā)生RILD的患者，如原有的肝臟功能差（Child-Pugh B級）、正常肝臟的受照體積大、劑量高、放療與TACE聯(lián)合治療的間隔時間短于1個月的患者，更應(yīng)該小心對待。另外，在放療期間出現(xiàn)急性肝功能損傷如肝損 傷RTOG 級的患者，如繼續(xù)放療，則以后發(fā)生RILD的幾率高達(dá)60%。因此，對這類患者應(yīng)停止放療，以免發(fā)生治療后RILD。急性肝損傷往往可逆、易修復(fù)；而后 期肝損傷常常不可逆，是嚴(yán)重的放射

60、性損傷，一旦發(fā)生，死亡率很高。    小結(jié)    在PLC的治療中，放療可以應(yīng)用于下列情況。    局限于肝內(nèi)的肝細(xì)胞癌：放療與介入聯(lián)合治療有可能延緩肝內(nèi)局部播散，顯著提高有效率和生存率，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為C級；    肝細(xì)胞癌伴癌栓：針對外科或介入治療后出現(xiàn)的癌栓以及原發(fā)灶的癌栓（包括下腔靜脈癌栓）所進(jìn)行的放療，可以延長患者生存期，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為C級；    肝細(xì)胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：放療可顯著改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌患者的生存期，

61、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為C級；    肝細(xì)胞癌腎上腺轉(zhuǎn)移：放療可緩解腎上腺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的癥狀，但尚無證據(jù)說明放療可以延長生存期；    肝細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移：放射治療的目標(biāo)為緩解癥狀從而提高患者生存質(zhì)量，但無證據(jù)說明能夠延長患者生存期；    肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌：放療可延長切除術(shù)后切緣殘癌和不能切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的生存期，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為C級。上述PLC的放療大部分屬于姑息性的手段，療效較差，即使能延長生存期，也僅為數(shù)月，但由于其他的治療方法也未能顯示更好的療效和更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，放療仍然是可考慮的重要治療方法之一

62、，特別是針對肝外的轉(zhuǎn)移病灶。8 生物治療與分子靶向治療     國內(nèi)外已廣泛開展原發(fā)性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）的生物治療，涉及免疫治療（細(xì)胞因子、過繼性細(xì)胞免疫、單克隆抗體、腫瘤疫苗）、基因治療、內(nèi)分泌治 療、干細(xì)胞治療等多個方面。目前，大多數(shù)生物治療方法或技術(shù)尚處于研發(fā)和臨床試驗(yàn)階段，小部分已應(yīng)用于臨床。一些單中心小規(guī)模臨床試驗(yàn)提示，生物治療可提 高患者生活質(zhì)量，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。乙型肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌（HCC）患者根治性切除術(shù)后長期應(yīng)用干擾素（INF）輔助治療，可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā) 率，并具抗病毒療效。一般認(rèn)為，適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽1和白介素（IL）

63、2可增強(qiáng)免疫功能、輔助抗病毒和抗腫瘤作用，有助減少術(shù)后復(fù)發(fā)、改善生活質(zhì)量。國內(nèi)學(xué) 者的多數(shù)報告均為細(xì)胞因子與其他抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用。目前用于肝癌過繼性細(xì)胞免疫治療的免疫活性細(xì)胞主要是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（CIK）細(xì)胞和特異殺傷 性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）。CIK細(xì)胞對清除殘癌、減少抗腫瘤毒副反應(yīng)、改善生活質(zhì)量有較好療效。放射免疫靶向治療具有一定療效。我國食品與藥品監(jiān) 督管理局（SFDA）已批準(zhǔn)碘（131I）-美妥昔單抗注射液用于肝癌治療，但須擴(kuò)大病例進(jìn)一步觀察，以獲更確切證據(jù)，尚不推薦作為常規(guī)治療。正在進(jìn)行有 關(guān)肝癌疫苗和基因治療的臨床試驗(yàn)，其中樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗受到較多關(guān)注。生物化療

64、等綜合治療模式顯示出良好的效果和耐受性，但缺乏大規(guī)模、多中心協(xié)作 研究證據(jù)。由于生物治療開展隨機(jī)對照大規(guī)模臨床試驗(yàn)難度大，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不充分，不推薦作為常規(guī)治療，但可作為輔助治療或不能手術(shù)情況下的治療選擇。    已知肝癌發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因突變、細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在多個關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，正是進(jìn)行分子靶向 治療的理論基礎(chǔ)和重要潛在靶點(diǎn)。近年來，分子靶向藥物治療肝癌已成為新研究熱點(diǎn)，主要包括：抗表皮生長因子受體（EGFR）藥物，如厄洛替尼和西妥昔單 抗；抗血管生成藥物，如貝伐單抗和Brivanib等；信號傳導(dǎo)通路抑制劑，如mTOR抑制劑依維莫司；多靶點(diǎn)抑制劑，如索拉非尼和舒尼替尼等。    索拉非尼是一種口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR）阻斷腫瘤血管生成，又可 通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對照的國際多中心期臨床研究表明，索拉非尼能延緩HCC進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期