第二十四章-利尿藥及脫水藥

1、第二十四章 利尿藥及脫水藥授課時(shí)間】 2010年4月 19 22日 【授課對(duì)象】 五年制臨床醫(yī)學(xué)本科授課教師】 段小毛【授課時(shí)數(shù)】 2 學(xué)時(shí)目的與要求 】1. 掌握各類利尿藥的藥理作用及作用機(jī)制、 臨床應(yīng)用及應(yīng)用原則、 主要不 良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)。2. 了解脫水藥的作用機(jī)制，熟悉其臨床用途。授課 重點(diǎn)】1. 利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)；髓袢升支粗段與尿液稀釋和濃縮的關(guān)系。2. 高、中、低效利尿藥作用部位與作用的關(guān)系，作用機(jī)制、臨床用途。3. 利尿藥對(duì)Na+、Cl-、Ca2+、Mg2+、K+等電解質(zhì)的影響機(jī)制4.脫水藥的作用特點(diǎn)、臨床用途、禁忌癥。授課 難點(diǎn)】1. 髓袢升支粗段髓質(zhì)部、皮質(zhì)部與尿液

2、稀釋和濃縮的關(guān)系。2. 高、中、低效利尿藥的作用部位與機(jī)制?！窘虒W(xué)內(nèi)容】第一節(jié) 利尿藥 Diuretics、概念：利尿藥：是作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，使尿量增多的藥物。 用于治療各種水腫及其他一些疾病，如高血壓、腎結(jié)石、尿崩癥、 高鈣血癥，加速毒物的排泄等。、常用利尿藥的分類： 按作用部位及機(jī)制分1. 碳酸酐酶抑制藥： 作用于近曲小管乙酰唑胺2. 滲透性利尿藥（脫水藥） ：作用于髓袢及腎小管其他部位甘露醇3. 袢利尿藥（高效）：作用于髓袢升枝粗段 呋噻咪4. 噻嗪類利尿藥（中效） ：作用于遠(yuǎn)曲小管近段 HCT5. 留 K+ 利尿藥（低效）：作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管螺內(nèi)酯【利尿藥作用的生理

3、學(xué)基礎(chǔ)】一、 尿液的形成過程 ：腎小球?yàn)V過腎小管、集合管的再吸收 腎小管、集合管的分泌【腎小球的濾過作用】 圖解正常人原尿量180 L/日終尿量12 L/日，99%原尿被腎小管再吸收近曲 小管通過Na+ K+ATP酶和H+ Na+交換子再吸收原尿中 Na+的65%。抑制碳酸酐酶（CA）使H+生成減少，H+-Na+交換減少，由于以下各 段對(duì) Na+ 的再吸收代償性增多，故利尿作用弱。低效能利尿藥 .【髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部】 圖解是高效利尿藥的重要作用部位。再吸收原尿中的Na+ 約 35%，依賴于管腔膜上的Na+K+ 2CI-共轉(zhuǎn)運(yùn)子。此段對(duì)水不通透，隨著 NaCl 的再吸收，原尿滲透壓逐漸降

4、低稀釋功 能轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液中的 NaCI 在逆流倍增機(jī)制的作用下，與尿素一起共同 形成髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時(shí)，在抗利尿激素調(diào)節(jié)下，大量的水 被再吸收濃縮功能。作用于髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部的藥物影響尿液形成的稀釋和濃縮功能利尿作用強(qiáng)。 同時(shí)增加 NaCl、 Mg2+、 Ca2+ 的排出。 【遠(yuǎn)曲小管近端及集合管】 圖解遠(yuǎn)曲小管近端再吸收原尿 Na+ 10%，通過Na+ Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子。氫氯 噻嗪的作用部位，產(chǎn)生中度的利尿作用。遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管再吸收原尿 Na+ 5%，通過H+Na+交換、K+ Na+交換-醛固酮調(diào)節(jié)二、常用利尿藥（一）高效利尿藥 （袢利尿藥）呋噻米 furosemi

5、de （速尿）；依他尼酸 ethacrynic acid （利尿酸）， 布美他尼 bumetanide （丁苯氧酸），托拉塞米 torsemide 體內(nèi)過程】1. 顯效快（呋噻米口服 30 min，靜注5min），2. 生物利用度達(dá) 60%；3. 主要由近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制分泌，隨尿排出體外，t1/2為1h,腎 功能不全時(shí)可延長(zhǎng)為 10h。分泌的影響因素： 吲哚美辛和丙磺舒與袢利尿藥相互競(jìng)爭(zhēng)分泌途徑。 藥理作用】1. 利尿作用：部位： 髓袢升支粗段皮質(zhì)部和髓質(zhì)部 利尿作用的分子機(jī)制： 抑制Na+ K+2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子尿中Na+、K+、Cl-排出T稀 釋功能J; 髓質(zhì)高滲壓濃縮功能水的重吸收

6、K+的重吸收管腔膜電位J- Mg2+、Ca2+再吸收J(rèn); 輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的 Na+ T,又促進(jìn)K+Na+交換T -K+排出T。最終排出大量的等滲尿大量 Na+、 K+、 Cl- 、 Mg2+、 Ca2+ 隨 尿排出。特點(diǎn) ： 高效、迅速、短暫。使腎小管對(duì)Na+重吸收降低約20%左右，持續(xù)給予大劑量可 使成人 24h 排尿 5060L。2、擴(kuò)血管作用 對(duì)血管床有直接作用， 增加腎血流量， 同時(shí)可降低充血性心力衰竭患 者的左心室充盈壓，減輕肺淤血。 降低腎血管阻力，增加腎血流量； 促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用；臨床應(yīng)用】1. 急性肺水腫和腦水腫通過： 擴(kuò)張靜脈回心血量J

7、 肺水腫減輕， 利尿血液濃縮血漿滲透壓T減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。2. 嚴(yán)重水腫：主要用于其它利尿藥無效的心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼 呋噻米 4050倍，代替其治療嚴(yán)重水腫。3. 急慢性腎功衰竭4. 高鈣血癥，抑制Ca2+的重吸收，降低血鈣5. 加速某些毒物排泄不良反應(yīng)及防止】1. 水和電解質(zhì)紊亂 ：低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。低鉀 可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，晚期肝硬化患者易誘發(fā)肝昏迷。 注意補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥。2. 耳毒性 :耳鳴、聽力下降或暫時(shí)性耳聾。 腎功不全或合用其他耳毒性藥物時(shí)易發(fā)生。3. 高尿酸血癥：呋噻米與有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)同一排泄途徑，使尿酸排出J,而

8、 誘發(fā)痛風(fēng)；同時(shí)細(xì)胞外液容積J導(dǎo)致近曲小管對(duì)尿酸鹽重吸收T。4. 其他：消化道癥狀，白細(xì)胞、血小板過敏反（皮疹、嗜酸性細(xì)胞T、間質(zhì)性腎炎等）二. 中效利尿藥：噻嗪類：氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide； 氯噻嗪 chlorothiazide其它類似噻嗪類的藥物吲噠帕胺indapamide氯噻酮 chlortalidone美托拉宗metolazone喹乙宗 quinethazone藥理作用】1. 利尿作用：增加 NaCl 和水的排出，溫和持久。作用機(jī)制： 抑制遠(yuǎn)曲小管近端 Na+ Cl -共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制 NaCl 再吸收促進(jìn) K+Na+交換一排出 Na+、K+、Cl-T;輕度抑制碳

9、酸酐酶一 HC03-排出略T;促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2換一 Ca2+重吸收T-尿C0 J促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。排 Na + TT2. 抗利尿作用：明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴；3. 降壓作用：輕度高血壓患者有效。臨床應(yīng)用】1. 水腫： 輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合 用螺內(nèi)酯；2. 高血壓病基礎(chǔ)降壓藥；3.尿崩癥；4. 特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者。不良反應(yīng)】1. 電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、代謝性堿血癥等。2. 高尿酸血癥： 痛風(fēng)者慎用。3. 高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；4.高血脂：增加血清膽固醇和 LDL-cho ，并伴有 HDL 的

10、減少。5. 過敏反應(yīng)：三. 低效利尿藥：螺內(nèi)酯 (spironolactone) ， 化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似【藥理作用】 是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥， 競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固 酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的 K+ Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多, K+的排出減少一留鉀利尿藥。特點(diǎn)： 僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用；排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長(zhǎng)?！九R床應(yīng)用】1. 治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫；2. 充血性心力衰竭。不良反應(yīng)】1.輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂；2.久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時(shí)；3. 性激素樣副作用 。氨苯蝶啶（ triamter

11、ene ，三氨蝶啶）；阿米洛利（ amiloride ，氨氯吡咪） 特點(diǎn)： 1.藥理作用相同。作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而減少對(duì)Na+的再吸收，又因Na+的減少使管腔的負(fù)電位降低， 使K+分泌的 驅(qū)動(dòng)力產(chǎn)生了排鈉保鉀的利尿作用。 2.通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。乙酰唑胺acetazolamide （醋唑磺胺 diamox）【作用及機(jī)制】1抑制碳酸酐酶一 H+和H+-Na+交換J, Na+、水和重碳酸鹽排出 T 一利尿，很弱。2.抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸 酐酶,減少房水 和腦脊液的生成,降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療（少用） 。第二節(jié) 脫水藥 osmo

12、tic diuretics即滲透性利尿藥共同特點(diǎn)】 靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織； 易經(jīng)腎小球?yàn)V過； 不被或少被腎小管重吸收；甘露醇 mannitol （ 20% 高滲液）藥理作用】1. 脫水作用：迅速提高血漿滲透壓一組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移，組織脫水；2利尿作用：組織脫水一血容量及腎小球?yàn)V過率T,在腎小管中幾乎不吸收一原尿滲透壓T 一使近曲小管和髓袢降支細(xì)段對(duì)水的重吸收J(rèn),抑制髓袢升支再吸收Na+ 髓質(zhì)高滲區(qū)的滲透壓J -抑制集合管對(duì)水的再吸收。【臨床應(yīng)用】1. 腦水腫、青光眼，降低顱內(nèi)壓的首選藥；2. 預(yù)防急性腎衰，脫水可減輕腎間質(zhì)水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質(zhì)，保護(hù)腎小管免于壞死。不良反應(yīng) 】1. 少，注射過快有一過性頭痛，旋暈，視力模糊；2. CHF 患者可增加心臟負(fù)荷，禁用。3. 活動(dòng)性顱內(nèi)出血者禁用。山梨醇 sorbitol （25% 高滲液）作用同mannitol，因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元作用較弱。葡萄糖 glucose （50% 高滲液靜注） 可部分從血管彌散進(jìn)入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。 用于腦水腫和急性肺水腫。Glucose可進(jìn)入腦脊液使顱內(nèi)壓回升引起 反跳”與mannitol交替 應(yīng)用。思考題】1. 簡(jiǎn)述高效利尿藥、中效利尿藥、低效利尿藥的作用部位與