EDQAOMCL分析方法驗證指引

1、(13) 82 2R 分析方法驗證歐洲理事會網(wǎng)絡通用文件(13)82 2R檢驗方法驗證文件全名和參考號分析方法驗證(13) 82 2R指南文件類型立法基礎質(zhì)量管理體系審計首版采用日期19991999年10月原生效日期20002000年2月修訂版生效日期20142014年2月原標題/其它參考號(05) 47:(99) 37本文件替代文件(05) 47原文題目/索引號：(99) 37責任機構(gòu)目前文件由網(wǎng)絡/歐洲議會相關網(wǎng)絡分析方法驗證指南概述“：“”（Q2A Q2B） a（）.（）兩個關于分析方法驗證的指南“分析方法的驗證”和“定義 /術語和方法學” （Q 2A和Q2B）包括了一個分析方法驗證中應

2、該考慮的驗證特性的討論（該指南在 討論中也被應用于獸藥產(chǎn)品），它們告訴制藥企業(yè)在提交申請文件時，需要提供哪些驗證數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應證明所提交的檢驗項目、方法、可接受標準是受控的， 足以保證產(chǎn)品放行質(zhì)量重現(xiàn)性及其生命周期（穩(wěn)定性）內(nèi)質(zhì)量充分受控。a -,a -,J，a由于的工作情況與制藥公司并不一樣在大多情況下，并沒有常規(guī)檢驗，但經(jīng)常需要在很短時間內(nèi)做出反應，在進行分析前所要求的方法驗證的程度需要再進行考 慮。另一方面，在所有情況下都需要保證所呈交的結(jié)果是可靠的。在此還需要強調(diào)的是，在驗證研究和分析檢測中對照物質(zhì)均是重要的因素，采用被廣泛認可的對照品在某些特定情況下可以避免考慮某些驗證特征， 這主

3、要表現(xiàn)在生產(chǎn)產(chǎn)品方 面，這些需要個案單獨判斷。- - , . （.）, （ a ）,（.a ; a）, :,本文件的范圍一尤其對于來說一是提供驗證所需進行的深度的指南，它取決于不 同的環(huán)境，也就是分析的目的（例如，剔除不符合者），已有驗證數(shù)據(jù)的數(shù)量（例 如對一個方法進行轉(zhuǎn)移的情況），在單個實驗室已有的歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗（例如， 一個復雜矩陣的回收率，即使是對不同物質(zhì)同樣適用的常規(guī)標準滴定法）等等。 本文件同等適用于合成產(chǎn)品和生化產(chǎn)品。本文件未對一般化驗室規(guī)范提出要求， 例如儀器的特定使用、校正等。a , ; . a , , .(,). . .本文件是對指南的一個注釋，其中詳細說明了驗證的深度取決于

4、分析方法的類別， 需要注意的是總會有一些其它方法來實現(xiàn)相同目的。不管怎樣，對所選擇方法的論述，包括方法本身，應在內(nèi)部分析文件中做一個簡短的描述。已驗證方法(藥 典、上市文件)的驗證數(shù)據(jù)應該保存可查，對原始的經(jīng)過驗證的方法進行修訂需 要進行論證。文件中的定義在此適用。分析的類別().(a,).本章定義了可能發(fā)生在一個里的不同分析情況(類別)，以及需要考慮的相關的驗證特性。(附件表中描述了根據(jù)不同分析程序類別需要考慮的驗證特性供參考), , a正式驗證研究：根據(jù)指南，對于新建方法，或已有方法需要提交完整數(shù)據(jù)時必須 實施()().(.a ),a,.a, a '.方法轉(zhuǎn)移檢查(適用性驗證)：方

5、法轉(zhuǎn)移檢查必須要進行，以表明該方法在指定 的實驗室內(nèi)在實際使用情況下，方法可以滿足使用的要求。這可能表示，例如在 實際檢測進行前需要實施系統(tǒng)適用性(例如，色譜方法分辨率)，報告閥值的控 制，反應步驟的結(jié)束(例如萃取、水解反應)，方法精密度確認等。所以，由于 有些測試是分析方法的一部分，例如一個完整的驗證過的液相色譜方法里描述的 系統(tǒng)適用性，在任何情況下都需要進行確認。對于方法轉(zhuǎn)移尤其如此。,a , ,所有情況下，在內(nèi)部分析文件中均需要提供一個簡短的注釋，以解釋所選擇方法的合理性(取決于所需分析的復雜程度)。不符合本指南的情況需要進行判定。:考慮的情況為以下三類-a方法轉(zhuǎn)移- 篩選-a建立新方法

6、1. a方法轉(zhuǎn)移a »a:a.,.a().此類中，假定該方法已經(jīng)有了一定數(shù)量或因素的驗證數(shù)據(jù)：所以沒有或僅有少量驗證特性需要考慮。在理想的狀態(tài)下，可以由兩個化驗室對同一個樣品進行測定， 對結(jié)果進行比較?！安恍枰降尿炞C”表示前驗證項目已經(jīng)由其它人考慮過了。 當然，任何情況下，都必須進行在實際使用情況下(=方法轉(zhuǎn)移檢查)的方法適 用性驗證。1.1. ().藥典方法1.1.1活性物質(zhì)a a . . ,a()(,).藥典的專論中所述的分析方法被認為是經(jīng)過驗證的。這種情況下，需要確認所有的對照品都是有效的，需要進行系統(tǒng)適用性測試。無論如何，還需要考慮藥典專 論中檢驗方法(有關物質(zhì))的驗證內(nèi)

7、容僅針對列出的雜質(zhì)(已知來源物料，見歐 洲藥典)。:鑒別;不需要正式驗證:雜質(zhì)檢測;不需要正式驗證:含量不需要正式驗證注：，a .此類情況下，需要詳細敘述檢測方法，而不是象有些生物制品案例中僅有方法的 概述1.1.2 藥品),藥典中對特定劑型的專論是建立分析方法的一個很好基礎，盡管如此，在許多情況下，并沒有制劑產(chǎn)品中確切成分信息（賦形劑的定性和定量組成情況），除非 專論中有說明，否則至少必須保證賦形劑對活性物質(zhì)的分析不產(chǎn)生干擾。-:鑒別J不需要正式驗證-:雜質(zhì)檢測J專屬性：賦形劑無干擾（）報告閥值（最少需要定量限）-:含量專屬性1J1 J準確度：主含量回收率，最小一次測定（）： （2 ）精確度

8、（重復性）：在目標濃度上下（最少 2次獨立測定）目標值范圍內(nèi)三個檢測點線性1.2 a .生產(chǎn)商的檢驗方法121:檢驗方法已由公司進行了全面驗證A.1.1.與A.1.1項下相同：申請同時作為活性物質(zhì)和藥品:鑒別不需要正式驗證:雜質(zhì)檢測不需要正式驗證:含量不需要正式驗證122:老的申請文件中沒有驗證數(shù)據(jù)或驗證數(shù)據(jù)不充分1.4, 1.5, 2.13.此情況下應通知官方。需要考慮的驗證特性參見1.4, 1.5, 2.1或3。1.3 .非藥典方法, 1.1 ( )., :驗證時需要考慮的特性總是依賴于提供驗證數(shù)據(jù)的數(shù)量。如果方法已被充分驗證, 數(shù)據(jù)已文字化，與1.1項下應用(活性物質(zhì)和藥品)相同；如果不

9、是，需要考慮 下列情況:鑒別不需要正式驗證:雜質(zhì)檢測J-專屬性- ();-報告閥值(定量限)-指定范圍的精密度/準確度:含量-專屬性：賦形劑無干擾-準確度：目標濃度上下-: (2 )-重復性：目標濃度上下(最少2次獨立測試)-目標值范圍內(nèi)三個檢測點線性1.4 aa a 2 .第二個生產(chǎn)商采用第一個生產(chǎn)商的檢驗方法1.4.1:活性物質(zhì):鑒別不需要正式的驗證:雜質(zhì)檢測()專屬性(雜質(zhì)概況)( ,如果雜質(zhì)概況不同，可能需要進一步驗證的數(shù)據(jù) ):含量-a ;-如果是滴定方法則不需要正式驗證-穩(wěn)定性考察：參見雜質(zhì)檢測142:藥品A ,():一個前提條件是我們有可以比較的制劑（母體）:鑒別不需要正式驗證:

10、雜質(zhì)檢測-（）;-專屬性（賦形劑干擾）- （）;-報告閥值（定量限）-涵蓋范圍的精密度/準確度:含量-專屬性：賦形劑無干擾-準確度：目標濃度上下-: （2 ）-重復性：目標濃度上下（最少2次獨立檢測）-線性：目標值上下范圍內(nèi)三個檢測點1.2.1. 如果矩陣相同，參見 1.2.1.1.5 a .藥用活性物質(zhì)檢測方法此處主要需要考慮的矩陣對分析影響包括賦形劑的干擾:鑒別不需要正式驗證:雜質(zhì)檢測J-專屬性- （）;-報告閥值（定量限）-涵蓋范圍的精密度/準確度:含量-專屬性：雜質(zhì)和賦形劑不產(chǎn)生干擾-準確度：目標濃度上下-: （2 ）-重復性：目標濃度上下（最少2次獨立測試）-線性：目標值上下范圍內(nèi)三

11、個檢測點1.6,（3）方法驗證用來減少、精簡或替代獸用（3R), a , .J1.1().1.21.4.(s).aaa ,.在這種情形下，轉(zhuǎn)移通常涉及到通過綜合試驗來進行驗證、由特定產(chǎn)品的生產(chǎn)商 進行驗證、或由另一個化驗室驗證或公布。 要考慮的驗證屬性取決于所提供的驗 證數(shù)據(jù)的量。如果方法已經(jīng)過了全面驗證，數(shù)據(jù)在文獻上發(fā)布，或在文檔中可以 獲得，則適用1.1相同條款（活性物質(zhì)和制劑）。在 1.2至1.4下所強調(diào)的要素 在這些情形下也相關。應識別關鍵參數(shù)，這些關鍵參數(shù)應能保證檢驗方法的精密 度。應盡可能在所有化驗室使用相同的方案和對照物質(zhì)。如果一個化驗室專注于 綜合性研究來建立一個方法，則在研究

12、期間所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)也可以在常規(guī)化驗室的 驗證包中使用。2.篩選2.1. 不符合檢測篩選a不符合篩選是指分析的目的是檢測出產(chǎn)品潛在的與質(zhì)量標準不符合的項目。當需要一個快速分析方法和/或當方法的驗證數(shù)據(jù)得不到時，會采用篩選。任何情況 下均需要記錄所用的程序。:最小驗證要求:鑒別專屬性:雜質(zhì)檢測J-專屬性- ();-報告閥值(定量限)-涵蓋范圍的精密度:含量J-專屬性：賦形劑和雜質(zhì)無干擾-: ,(2 )-專屬性：目標檢測濃度上下(最少 2次獨立測試)如果檢出不合格或存疑，需要補充驗證，可能的情況需要按標準操作規(guī)程進行跟 蹤。22未知產(chǎn)品的分析a().如果沒有需要檢測的產(chǎn)品關于其標簽申明的相關信息(特定

13、物質(zhì)是否存在)，或由審計方詢問的其它方面申明 內(nèi)容 J檢測時要考慮：鑒別、含量以及可能需要純度檢測，第一個重要步驟是鑒別產(chǎn)品 中的主成份:鑒別：專屬性:含量-專屬性：主峰不受干擾-:,(2 )-純度：在目標檢測濃度左右，主成份回收率(需進行 2次獨立檢測)-:,(2 )-精密度：目標檢測濃度左右(需進行二次獨立檢測)2.3 /污染物/痕量分析方法篩選1 ( a );,.主要會在第1種情況下(方法轉(zhuǎn)移)時碰到，最重要的驗證特點是當然需要考慮 專屬性、檢測限和定量限。3. a新檢測方法的開發(fā)a主要是當產(chǎn)品在一般常規(guī)檢測情況和/或采用自主開發(fā)的檢測方法時。檢測方法 需要按照指南進行驗證。如果檢測中涉及到動物，應盡可能采用歐洲藥典、和關于減少在新程序/檢驗方法驗證中使用動物的建議。（） , .另外，新的含量方法的驗證不應要求對已建立的體內(nèi)測試進行（再）驗證，即 使原始檢驗方法并未根據(jù)現(xiàn)行驗證程序進行驗證。（S）還應盡可能使用自己/其它化驗室和/或文獻中已有的可獲得數(shù)據(jù)。I附表分析方法類別鑒別雜質(zhì)檢測