我國(guó)乙型肝炎的發(fā)病現(xiàn)狀及的治療進(jìn)展

1、北京林業(yè)大學(xué)題目：我國(guó)乙型肝炎的發(fā)病現(xiàn)狀及的治療進(jìn)展姓名：學(xué)號(hào)：班級(jí)：院系：我國(guó)乙型肝炎的發(fā)病現(xiàn)狀及的治療進(jìn)展 摘要 自從1966年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒（HBV）以來，我們對(duì)于乙肝病毒的了解越來越深刻，乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）是世界上主要的公共健康問題之一。除了可導(dǎo)致每年大約50 000 病人由于急性感染而死亡之外，乙肝病毒可致3億5千萬(wàn)病人慢性感染。肝硬化和肝癌是乙肝病毒慢性感染最重要的遠(yuǎn)期后果，可導(dǎo)致每年大約470 000病人死亡。雖然有效的抗病毒藥物在不斷的被發(fā)現(xiàn)，但是乙肝病毒感染所致的疾病仍不斷發(fā)生。關(guān)鍵詞： 乙肝病毒 急性感染 慢性感染前言乙型肝炎是我國(guó)感染人數(shù)最多、危害最大的傳染病。目前，我國(guó)

2、約有1. 2億人是乙型肝炎病毒(簡(jiǎn)稱乙肝HBV)攜帶者.慢性乙型肝炎患者約有3萬(wàn)人。乙型肝炎如果得不到有效控制進(jìn)一步發(fā)展，將會(huì)演變成為肝硬化和肝癌，使患者的生活質(zhì)量下降，壽命縮短。日前對(duì)于乙型肝炎的治療目標(biāo)，國(guó)內(nèi)外廠泛的共識(shí)是通過藥物治療長(zhǎng)期或持久地抑制乙肝病毒復(fù)制，控制疾病的進(jìn)展，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。本資料就近年來抗乙肝藥物的研究進(jìn)展和臨床評(píng)價(jià)作一綜述，以期增進(jìn)乙肝藥物治療的效果。正文山東省立醫(yī)院肝病科韓國(guó)慶 流行病學(xué)如同丙型肝炎病毒一樣，乙肝病毒是通過非腸道途經(jīng)傳播的。乙肝病毒感染后的慢性化與感染的年齡有關(guān)：對(duì)于嬰兒和年齡小于1歲的兒童，其感染乙肝病毒后發(fā)生慢性化的危險(xiǎn)性是90；對(duì)于年

3、齡在15歲的兒童，其感染慢性化的危險(xiǎn)性為30；對(duì)于年齡在5歲以上的兒童和成人，其感染慢性化的危險(xiǎn)性則降低為2。世界上不同地區(qū)乙肝病毒的流行率不同，流行率比較高的地區(qū)有東南亞地區(qū)、非洲、南美洲的赤道區(qū)域等。不同地區(qū)乙肝病毒的傳播方式也不盡相同：圍產(chǎn)期垂直感染以及兒童時(shí)期的感染是亞洲地區(qū)乙肝病毒的主要傳播途經(jīng)；在非洲大部分的乙肝病人是在童年時(shí)期通過水平傳播患病的；在西歐及美國(guó)等工業(yè)化地區(qū)乙肝病毒主要是通過性傳播和血液、體液等方式傳播的；在東歐地區(qū)則與醫(yī)療器械的重復(fù)應(yīng)用以及不適當(dāng)?shù)南痉椒ㄓ嘘P(guān)；大約有30病人的傳播方式不清楚。我國(guó)是乙肝高地方性流行區(qū)，據(jù)2002年全國(guó)乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)一般人

4、群中HbsAg流行率為9.09，估計(jì)約1.1億人為慢性HBV感染，占全世界慢性HBV感染者的1/3。其中慢性乙肝約為20003000萬(wàn)例。全國(guó)每年死于與乙肝相關(guān)肝病約30萬(wàn)例。雖然我國(guó)屬于HBV高地方性流行區(qū)，但各地一般人群的HbsAg流行率分布并不一致。其中以河南、湖北、湖南、廣東、廣西最高，達(dá)12以上；內(nèi)蒙古、北京、河北、山西、黑龍江吉林、遼寧較低，約為56；其余各省市自治區(qū)為8左右。微生物本身是造成疾病的一個(gè)決定因素，從遺傳學(xué)而言,基因本身又決定了微生物的眾多生物行為。因此不同基因型(genotype) 的HBV 也會(huì)有不同的生物特性,如致病力或?qū)共《舅幬锏闹委煼磻?yīng)等。在亞太地區(qū),HB

5、V 基因型主要為B 型和C 型,在歐美和印度等國(guó)基因型則以A 型和D 型為主。早期研究者根據(jù)HBV 血清免疫擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)結(jié)果,曾將HBV 分為4 種不同的血清型(serotype) 。依據(jù)是HBV表面抗原(HBsAg) 存在的2 對(duì)各自單獨(dú)表現(xiàn)的決定子, d/ y 和w/ r ,這4 種血清型具有一個(gè)共同的決定子a。據(jù)此,4 個(gè)主要的血清型分別為adw , adr , ayw 和ayr。對(duì)應(yīng)于決定簇d 和y 的HBsAg 第122 個(gè)氨基酸分別為賴氨酸和精氨酸,而決定簇w 和r 所對(duì)應(yīng)HBsAg 第160個(gè)氨基酸則分別為賴氨酸或精氨酸。目前已有A H 8 種HBV 基因型被鑒別。不同基因型HBV

6、基因體差異大于8 %?；蜃V顯示,B 型和C 型較為接近,F型與其他型HBV 關(guān)系最為疏遠(yuǎn), 基因體差異甚至可高達(dá)14 %。也有學(xué)者嘗試以S 基因比對(duì)來進(jìn)行分型,以S 基因核苷酸序列差異大于4 %作為分類的基準(zhǔn),結(jié)果和基因體全長(zhǎng)分型結(jié)果相當(dāng)吻合。A 型主要分布于北歐;B 型和C 型主要分布于東南亞和遠(yuǎn)東地區(qū);D 型分布較為廣泛,見于地中海沿岸、近東、中東;E 型則見于撒哈拉沙漠以南的西非; F 型較常見于美洲大陸;G型發(fā)現(xiàn)于法國(guó)和美國(guó);H 型則最近在中美洲和南美洲發(fā)現(xiàn)。B型再細(xì)分為亞洲亞型Ba (B2) 和日本亞型Bj (B1) 。亞洲亞型Ba散布于亞洲,在前C 區(qū)和C 區(qū)發(fā)生與C 型病毒重組

7、的現(xiàn)象。日本亞型主要分布于日本, 在前C 區(qū)和C 區(qū)無(wú)重組的現(xiàn)象。A 型中包含了非洲亞型,與D 型類似,會(huì)發(fā)生前S1 區(qū)第1 個(gè)至11 個(gè)氨基酸缺損的現(xiàn)象。有學(xué)者將C 型分出澳洲亞型;將F 型細(xì)分出F1 亞型和F2 亞型。臺(tái)灣的研究表明,不同籍貫的患者有不同的HBV 血清型。以長(zhǎng)江為界,北方人所感染的HBV 主要為adr 型,而南方人或臺(tái)灣原住民則主要以adw 型為主。臺(tái)灣的另一項(xiàng)研究表明,122 例不同臨床病程的慢性乙型肝炎患者中, adw 型占70 % ,其余為adr 型。約80 %的adw 血清型基因型為B ,10 %為C 型,其余為F 型或A 型。所有adr 血清型皆為C 基因型。中國(guó)

8、大陸B(tài) 和C 基因型最為常見(分別為41 %和53 %) ,少數(shù)為A 和D 型,B型主要在南方,而C 型則多在北方、中原和華東地區(qū)。慢性乙肝給我國(guó)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，疾病經(jīng)濟(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者每年的直接醫(yī)療費(fèi)用為20477元，代償性肝硬化患者為36323元，而失代償性肝硬化和肝細(xì)胞癌患者分別為36757元和38267元，據(jù)此計(jì)算，我國(guó)每年因慢性乙肝的直接經(jīng)濟(jì)損失約為9000億人民幣。 治 療慢性乙型肝炎治療的目的是在肝臟發(fā)生明顯損傷之前抑制HBV的復(fù)制。治療的初期目標(biāo)是抑制病毒復(fù)制，阻止肝臟損傷；治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)是清除病毒，阻止疾病向肝硬化以及肝癌的發(fā)展，延長(zhǎng)生存期。抗病毒治療還用于防止肝

9、移植后、化療或免疫抑制治療時(shí)乙肝病毒的再?gòu)?fù)制。因?yàn)槟壳八械目共《舅幬锊荒苡行У那宄齝ccHBV DNA，所以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期清除HBV的目標(biāo)幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。慢性乙型肝炎的治療有兩種方式：免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒。肝移植可用于對(duì)藥物治療無(wú)效的終末期肝病患者。1.干擾素干擾素是一組具有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖和抗病毒特性的細(xì)胞因子。干擾素具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。自1992年批準(zhǔn)應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎以來，在許多國(guó)家干擾素是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療慢性乙肝病毒感染的藥物。通過對(duì)498例接受36個(gè)月干擾素治療的病人及339例未接受干擾素治療的病人并且隨訪612個(gè)月的臨床資料的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：干擾素誘導(dǎo)HbeAg、HBV DNA

10、以及HbsAg的轉(zhuǎn)陰率分別為33、37和8 ，而對(duì)照組分別為12、17和2(p=00001, p=00001, and p=0001)。與HbeAg持續(xù)陽(yáng)性的病人比較，實(shí)現(xiàn)HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的病人發(fā)生與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性降低。HbeAg 的血清學(xué)轉(zhuǎn)化率與治療前ALT的水平密切相關(guān)：ALT兩倍升高者的HbeAg血清轉(zhuǎn)化率大約為510；ALT升高25倍者為3040。其他可以提高治療應(yīng)答率的因素有女性、HbeAg陽(yáng)性、病史短、病毒水平傳播以及有急性黃膽性病史。經(jīng)干擾素治療后，原來HbeAg陰性的病人反跳率要高于HbeAg陽(yáng)性的病人。干擾素的不良反應(yīng)已經(jīng)被熟知，較重的不良反應(yīng)需要調(diào)整干擾素的劑

11、量甚至是停用。目前，由于口服抗病毒藥物具有給藥容易和不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，干擾素的應(yīng)用在減少。2.聚乙二醇化干擾素(Peg-IFN)將普通干擾素結(jié)合在聚乙二醇分子上而產(chǎn)生的Peg-IFN延長(zhǎng)了普通干擾素的半衰期。Peg-IFN在治療丙型肝炎取得優(yōu)于普通干擾素的療效后，開始用于乙型肝炎的治療，初步的研究結(jié)果顯示：以Peg-IFN2a治療HbeAg陽(yáng)性的病人，療程6個(gè)月，并隨訪24周，病毒及生化均應(yīng)答率為24，而用普通干擾素治療者應(yīng)答率為12。在一組大樣本、多中心、雙盲對(duì)照研究中，單一Peg-IFNa-2b治療52周，隨訪26周，HbeAg的陰轉(zhuǎn)率為36。這些結(jié)果顯示治療HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎

12、，Peg-IFN至少和普通干擾素的療效相似，甚至可能優(yōu)于普通干擾素。3.核苷類似物核苷類似物可以降低乙肝病毒的復(fù)制水平，但是沒有免疫調(diào)節(jié)的作用?，F(xiàn)有的核苷類似物可以使血漿DNA水平下降3xlog10 7Xlog10，但幾乎不能根除病毒，常需要長(zhǎng)期給藥以達(dá)抑制病毒的目的。1.拉米呋啶（3TC）作為第一個(gè)口服抗病毒藥物，拉米呋啶在1996年投放市場(chǎng)。3TC作用于乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的YMDD位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)與HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶相同。拉米呋啶對(duì)HbeAg陽(yáng)性、HbeAg陰性及干擾素治療失敗的病人均有效。每日拉米呋啶100mg，治療一年有效抑制DNA水平，并改善肝組織學(xué)。拉米呋啶治療HbeAg陽(yáng)性的病人1年，

13、HbeAg血清轉(zhuǎn)化率為1617，而安慰劑組僅為46。在血清轉(zhuǎn)化后再繼續(xù)用藥312個(gè)月，可以減少停藥后的復(fù)發(fā)。對(duì)于HbeAg陰性的病人，拉米呋啶可以使2/3的病人病毒量降低到105 copies/mL以下的水平，并且轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，而安慰劑組僅為6。拉米呋啶的遠(yuǎn)期效果有改善肝臟組織學(xué)、維持血清轉(zhuǎn)化和減少肝癌的發(fā)生。拉米呋啶對(duì)包括失代償性肝硬化的肝硬化病人仍然有效，并且可以防止肝移植后乙肝病毒的再發(fā)。拉米呋啶主要的缺點(diǎn)是YMDD變異，1年變異率約為24，4年變異率在67左右。2.阿德福韋酯阿德福韋酯是腺苷類似物，2002年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。兩個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究探討阿德福韋酯的療效：第一個(gè)研究

14、中，世界范圍內(nèi)的1515名HbeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者隨機(jī)接受阿德福韋每日10mg、30mg或者安慰劑治療48周，10mg組HBV DNA水平下降3.52 log copies/ml，30mg組下降4.76 log copies/ml，均明顯高于安慰劑組；并且生化及組織學(xué)改善也優(yōu)于安慰劑組；但HbeAg 的血清轉(zhuǎn)化率較低，30mg組為12，10mg組為14，均明顯高于安慰劑組的6。第二項(xiàng)研究對(duì)象是HbeAg陰性，HBV DNA 陽(yáng)性的慢性乙肝病人，這些病人隨機(jī)的接受阿德福韋每天10mg或者是安慰劑治療48周，阿德福韋組有51的病人病毒復(fù)制得到抑制，而安慰組則沒有；沒有病人獲得HbsAg陰轉(zhuǎn)

15、；阿德福韋組的肝組織學(xué)改善率為64，而安慰組僅為33，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；阿德福韋組的ALT復(fù)常率為72，安慰劑組為29。阿德福韋對(duì)野生株病毒和拉米呋啶耐藥的病毒有同樣的作用，并且對(duì)肝移植者也有相同的作用。阿德福韋以原形的形式從腎臟排除。大劑量的阿德福韋有腎毒性，但是目前的推薦劑量（每天10mg）是相對(duì)安全的。因而在服用阿德福韋過程中監(jiān)測(cè)腎功能非常重要。對(duì)肌酐清除率低于50 mL/min以及正在接受血液透析的病人需要調(diào)整藥物劑量。HbeAg陽(yáng)性的病人服用阿德福韋2年的耐藥發(fā)生率為1.6，明顯低于拉米呋啶。3.恩替卡韋恩替卡韋（ETV）已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療初治和拉米呋啶耐藥的慢性乙型肝炎病人。恩替

16、卡韋對(duì)于野生株及拉米呋啶耐藥的變異株都有效。2項(xiàng)期臨床研究評(píng)價(jià)了恩替卡韋的療效：HbeAg陽(yáng)性的乙肝病人，服用恩替卡韋治療48周后，有69.0的病人HBV DNA400 copies/ml，有21的病人發(fā)生HbeAg血清轉(zhuǎn)化。HbeAg陰性的病人接受恩替卡韋治療48周后，有91的病人血清 HBV-DNA 400 copies/ml，而拉米呋啶組為73(P0.001）。4.治療性疫苗（1） 重組乙肝疫苗曾有臨床研究表明標(biāo)準(zhǔn)的乙肝疫苗(GenHevac B) 可以抑制HBV的復(fù)制。一項(xiàng)包括118例乙肝病人的臨床研究結(jié)果顯示：?jiǎn)斡靡腋我呙纾╬reS2/S vaccine， GenHevac B； P

17、asteur-Merieux, Marnes la Coquette, France或 S vaccine (Recombivax Merck & Co., Westpoint, PA, USA)治療6月后，治療組的HBV清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率明顯高于對(duì)照組，但是隨訪12月后，治療組與對(duì)照組的差異不明顯，未發(fā)現(xiàn)HBsAg消失的病例。另一項(xiàng)對(duì)22例乙肝病人的研究顯示，乙肝疫苗（包含pre-S1, pre-S2 和S）不能誘導(dǎo)HbsAg特異性Th1淋巴因子和HBV特異性CD8T細(xì)胞。因此雖然乙肝疫苗的安全性和耐受性都很好，但是還不足以打破乙型肝炎的免疫耐受狀態(tài)進(jìn)而清除HBV。（2）T細(xì)胞疫苗T細(xì)胞疫

18、苗含有以共價(jià)結(jié)合的幾種成分：源于HBcAg 氨基酸1827的細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原決定族；、源于破傷風(fēng)類毒素的T輔助細(xì)胞抗原決定族和兩個(gè)分子的棕櫚酸，這種疫苗具有較好的安全性，能夠誘導(dǎo)HbcAg特異性的CTL反應(yīng)。其對(duì)慢性乙型肝炎的療效尚需進(jìn)一步的研究。（3）DNA疫苗DNA 疫苗含有編碼HBV抗原的基因序列，可以在體內(nèi)指導(dǎo)合成HBV抗原，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。體內(nèi)合成抗原的抗原提呈比較適當(dāng)，可以誘發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈的體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)。這種新型的疫苗可以克服傳統(tǒng)疫苗的免疫失敗并且有望成為有效的治療性疫苗。動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)表明，DNA疫苗可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體、以及抗原特異性的CD8T細(xì)胞，CD8T細(xì)胞能夠

19、分泌IFN-c，溶解提呈HBsAg CTL抗原決定族的靶細(xì)胞，并且DNA疫苗具有較好的安全性和耐受性。但是需要更深入的研究來評(píng)價(jià)DNA疫苗治療慢性乙型肝炎的療效。5.拉米呋啶-干擾素聯(lián)合治療聯(lián)合應(yīng)用病毒抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的目的是提高病毒清除率，目前尚沒有足夠的證據(jù)表明這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以提高病毒清除率。因此不推薦在臨床上聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物。6.拉米呋啶-阿德福韋聯(lián)合治療對(duì)拉米呋啶耐藥的慢性乙型肝炎，在拉米呋啶的基礎(chǔ)上加用阿德福韋對(duì)抑制病毒復(fù)制、減輕肝組織炎癥的程度是有效的，對(duì)伴有免疫缺陷或是失代償性的慢性乙型肝炎都有很好的療效。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料，對(duì)這部分病人應(yīng)用這兩種藥物聯(lián)合治療，可以維持

20、很長(zhǎng)時(shí)間的治療應(yīng)答（HBV DNA 105 和ALT正常,因?yàn)閷?duì)拉米呋啶和阿德福韋同時(shí)耐藥的事件很少發(fā)生。可是目前還沒有證據(jù)表明拉米呋啶和阿德福韋聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用阿德福韋。因此此兩種藥物聯(lián)合治療推薦應(yīng)用于伴有免疫缺陷的或是失代償?shù)穆砸倚透窝祝粚?duì)其他病人則不推薦該兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。7.拉米呋啶皮內(nèi)注射乙肝疫苗聯(lián)合治療有研究顯示：聯(lián)合應(yīng)用拉米呋啶皮內(nèi)注射乙肝疫苗比單用拉米呋啶可以提高病毒清除率、ALT復(fù)常率以及HbeAg的血清轉(zhuǎn)化率，降低治療后病毒的復(fù)發(fā)率，并且少有并發(fā)癥發(fā)生。8.特殊人群中的乙肝病人（1）與艾滋病病毒（HIV）合并感染因?yàn)榘滩〔《竞鸵腋尾《镜母腥就窘?jīng)相似，所以這兩種病毒

21、合并感染比較常見。當(dāng)有HIV存在的情況下，HBV更不易清除，并且肝損害的進(jìn)展快、向肝硬化的發(fā)展也快。拉米呋啶每日300mg 可用于治療HIV 和 HBV的的雙重感染，但是比單一HBV感染，合并感染時(shí)HBV更容易發(fā)生YMDD變異。阿德福韋酯對(duì)HIV 及 HBV均有抗病毒作用，但是對(duì)HIV有效的較大劑量的阿德福韋酯有腎毒性。Tenofovir disoproxil對(duì)HIV和HBV（包括野生型和YMDD變異型）均有效，有望成為有效的治療HBV和HIV合并感染的藥物。（2）接受腫瘤化療和接受免疫抑制治療的乙肝病人慢性乙肝病人在接受腫瘤化療或是骨髓移植后的免疫抑制治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)病毒的復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致嚴(yán)

22、重的肝炎。因此在腫瘤化療或免疫抑制治療之前，應(yīng)該首先控制好乙肝的病情。拉米呋啶和阿德福韋對(duì)這類病人有預(yù)防和治療的作用。結(jié)論其實(shí)，一般的乙肝病人跟正常人沒什么差別，如果轉(zhuǎn)氨酶特別高就不要參加劇烈運(yùn)動(dòng)，多休息，而一些適量的運(yùn)動(dòng)和家務(wù)是可以幫助患者增強(qiáng)抵抗力的。乙肝病毒攜帶者，其生活更是跟正常人基本一樣，遵循健康的生活習(xí)慣就可以了。但要注意的是，攜帶者也要定期監(jiān)測(cè)，半年左右檢查一下。而肝炎經(jīng)?；顒?dòng)的病人則要遵醫(yī)囑，聽醫(yī)生的安排。對(duì)待乙肝最重要的就是心態(tài)平和，不管別人怎么看，自己要先平和一點(diǎn)，不能自己嚇自己，但是也不能過于放松，要科學(xué)對(duì)待。專家指出，乙肝患者只要生活規(guī)律，避免勞累，忌煙酒，注意飲食，并

23、且在正規(guī)醫(yī)院和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處治療和定期隨訪，仍然可以正常工作和生活，重要的是要及時(shí)抑制病毒復(fù)制。另外，乙肝患者不僅要積極治療肝病，同時(shí)還要醫(yī)治心理的創(chuàng)傷。理智對(duì)待，不急不躁，主動(dòng)就醫(yī)，樹立積極向上的心態(tài)，學(xué)習(xí)和掌握肝病常識(shí)，杜絕盲目投醫(yī)，避免經(jīng)濟(jì)損失和心理傷害，不要濫用藥物和滋補(bǔ)品，堅(jiān)信醫(yī)學(xué)發(fā)展終將徹底治愈乙肝。參考文獻(xiàn)1、孫偉，李靜，李婭娟.慢性肝炎治療藥物研究新進(jìn)展 中國(guó)藥房，2002,13(5):308.2、Janssen HL, Gerken G, Carreno V, et al. Interferon alfa forchronic hepatitis B infection: i

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