腸道菌群與肥胖關系的研究進展 - 黃曉飛-

1、腸道菌群與肥胖關系的研究進展黃曉飛1(綜述,陸穎理2(審校(1上海交通大學醫(yī)學院,上海200025;2上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院內分泌科,上海200011中圖分類號:589文獻標識碼:A文章編號:1006-2084(201401-0082-03doi:103969/jissn1006-2084201401029摘要:肥胖現(xiàn)已成為困擾世界各國的公共衛(wèi)生問題之一,其發(fā)生、發(fā)展是遺傳背景和環(huán)境因素綜合作用的結果。近來越來越多的證據(jù)表明,作為人體腸道生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分,腸道菌群與肥胖的發(fā)生、發(fā)展有著密切關系。腸道菌群改變能量攝取、引發(fā)慢性系統(tǒng)炎癥、影響腸道激素分泌、激活內源性大麻素系統(tǒng)等作

2、用的發(fā)現(xiàn),為肥胖的治療提供了新的線索。關鍵詞:腸道菌群;肥胖;能量平衡;慢性系統(tǒng)炎癥esearch Progress of theelationship between Gut Microbiota and Obesity HUANG Xiao-fei1,LU Ying-li2(1Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai200025,China;2Department of Endocrinology,the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaoto

3、ng University School of Medicine, Shanghai200011,ChinaAbstract:Obesity has become a worldwide public health problemIts occurrence and development are generally considered as a combined effect of genetic background and environmental factorsecently,more and more evidence shows that as an important com

4、ponent of human intestinal ecological system,the gut microbiota is closely related to the occurrence and development of obesityProposed mechanisms for the role of gut microbiota include the increase of energy harvest from the diet,causing chronic system inflammation, effects on gut-hormone productio

5、n,and activation of the endocannabinoid systemThese discoveries can pro-vide new clues for the treatment of obesityKey words:Gut microbiota;Obesity;Energy homeostasis;Chronic systemic inflammation隨著人們生活水平的提高,肥胖的發(fā)病率日益增加,現(xiàn)已成為困擾世界各國的公共衛(wèi)生問題之一。肥胖對健康有多種負面影響,肥胖與2型糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病、骨關節(jié)疾病等的發(fā)病有密切關系,嚴重影響人們生活水平。肥胖的病因

6、至今尚未完全明確,一般認為肥胖是在遺傳因素與環(huán)境因素兩方面共同介導下產生。近來越來越多的研究表明,人體腸道菌群在肥胖的發(fā)病過程中也起到重要的作用。本文就腸道菌群與肥胖關系的研究進展綜述如下。1人體腸道菌群概述正常人體的胃腸道內寄居著數(shù)量繁多的微生物,構成了一個巨大而復雜的生態(tài)系統(tǒng)。據(jù)估計,人體腸道中約含有1013 1014個微生物,這些微生物所編碼的基因總數(shù)約是人體基因總數(shù)的100倍1。由于培養(yǎng)條件的限制,使用傳統(tǒng)的細菌培養(yǎng)技術只能分離得到大約30%的腸道微生物,這也限制了研究者對腸道菌群的深入了解。近年來,根據(jù)細菌16SrNA基因序列分析,發(fā)現(xiàn)腸道菌群的種類超過1000種,絕大部分為厭氧菌2

7、?，F(xiàn)已鑒定出腸道菌群主要分布在以下9個門中:厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門、放線菌門、梭桿菌門、藍藻菌門、螺旋體門以及黏膠球形菌門,其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕對優(yōu)勢3。腸道菌群在胃腸道中的分布并不均衡,從胃內的集落形成單位103mL到結腸的1012mL逐漸增多4。腸道菌群與人體的互利共生關系對人體健康有著十分重要的作用,腸道菌群與宿主代謝、營養(yǎng)、免疫等方面有著密切的關系。腸道菌群具有多種代謝酶類,可以將不易消化的大型多糖、未消化的寡聚糖、未吸收的糖和酒精、蛋白質等酵解成短鏈脂肪酸,為宿主提供能量以及腸道菌群生長繁殖所需的營養(yǎng)物質5。除此之外,腸道菌群能合成多種維生素,尤是B族維生素及維

8、生素K,并參與鈣、鎂、鐵等礦物質的吸收6。腸道菌群發(fā)酵產生的短鏈脂肪酸為腸道上皮細胞提供營養(yǎng),刺激其分化、增殖7。與此同時,腸道菌群與小腸潘氏細胞以及腸黏膜淋巴細胞的相互作用對于腸道先天性免疫與獲得性免疫系統(tǒng)的建立與發(fā)育有著重要作用8。屏障保護作用是腸道菌群的另一大重要作用,通過對營養(yǎng)的競爭以及對腸道微環(huán)境的影響,正常菌群的定植可以有效阻止病原菌的定植。2腸道菌群與肥胖發(fā)生的機制21腸道菌群與能量代謝平衡腸道菌群可以從能量進出兩方面影響機體能量平衡,一方面影響機體從食物中的能量攝取,另一方面影響調控能量貯存的基因的表達。Backhed等9的研究發(fā)現(xiàn),與普通小鼠相比,無菌小鼠盡管攝入食物較多,卻

9、含有更少的體內脂肪;再將普通小鼠的腸道菌群接種到無菌小鼠中,在攝食未增加的情況下,導致了無菌小鼠體內脂肪含量迅速增長。研究者認為,產生這一結果有兩方面原因:一方面,腸道細菌將食物中不易消化的糖酵解成單糖及短鏈脂肪酸,增加了能量的攝入;另一方面,腸道菌群能抑制腸道表達禁食誘導因子,而禁食誘導因子可以抑制脂蛋白酯酶的活性,因此禁食誘導因子的減少使脂蛋白酯酶的活性增加,促使三酰甘油在脂肪組織中的積聚。22腸道菌群與慢性系統(tǒng)炎癥近來的研究發(fā)現(xiàn),腸道革蘭陰性細菌細胞壁組成成分之一的脂多糖引起的慢性系統(tǒng)炎癥在肥胖及胰島素抵抗的發(fā)生上起到重要作用。Cani等10-11發(fā)現(xiàn),高脂飲食喂養(yǎng)可以產生肥胖,使得腸道

10、菌群的組成比例發(fā)生改變,革蘭陰性菌的比例增加,導致脂多糖產生增多;與此同時,菌群比例的失調抑制腸道上皮細胞間緊密連接蛋白1的表達,增加腸道上皮通透性,使得脂多糖由腸道入血增多,產生“代謝性內毒素血癥”12。進一步研究發(fā)現(xiàn),脂多糖通過結合固有免疫細胞表面的CD14-Toll樣受體4復合物,刺激多種炎性因子的產生,產生慢性系統(tǒng)炎癥13,而通過剔除CD14或者應用抗生素降低由脂多糖引發(fā)的炎癥狀態(tài)的小鼠中,發(fā)現(xiàn)了肥胖程度的改善,表明由脂多糖引起的慢性系統(tǒng)炎癥是促使肥胖等代謝紊亂的重要因素。在臨床中,Fei等14發(fā)現(xiàn)一種可以產生內毒素的條件致病菌在1例肥胖患者的腸道中過度生長,經(jīng)過營養(yǎng)配方治療后,該病菌

11、數(shù)量明顯下降至檢測不出,該患者體質量也在半年內下降約50kg;而將此種細菌分離出來,接種至無菌小鼠中,產生了明顯的肥胖和胰島素抵抗等代謝障礙,伴隨著升高的血清脂多糖水平。23腸道菌群與胃腸多肽231YY肽YY肽是一種由末端回腸的L細胞分泌的激素。研究發(fā)現(xiàn),由腸道菌群產生的短鏈脂肪酸,除作為能量的來源外,還可以與L細胞的G蛋白偶聯(lián)受體41、43結合,刺激YY肽的分泌,從而抑制腸道運動,延長食物通過時間,使能量吸收增加。而在G蛋白偶聯(lián)受體41受體剔除的小鼠中,由于YY肽分泌減少,食物通過時間更短,體質量也較野生小鼠低15。232胰高血糖素樣肽1胰高血糖素樣肽1 (glucagon-like pep

12、tide-1,GLP-1是由腸道L細胞分泌的一種腸促胰素,通過葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島細胞分泌胰島素,同時可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),使機體產生飽脹感,具有抑制食欲的作用。有研究表明,在ob/ob小鼠食物中添加抗消化淀粉后,發(fā)現(xiàn)其腸道菌群組成的顯著改變,這一改變使得餐后GLP-1的分泌也顯著增多,導致小鼠體質量及糖耐量的改善;而當人為阻斷GLP-1的作用后,添加抗消化淀粉對小鼠代謝產生的這一改善作用也隨之消失16-17。233GLP-2腸道L細胞以共分泌模式分泌GLP-1和GLP-2。近來的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群可能通過GLP-2來影響腸道屏障的通透性,Cani等18發(fā)現(xiàn),在ob/ob小鼠食物中添加

13、寡聚多糖后,與對照組相比,腸道中乳酸桿菌以及雙歧桿菌的比例增加,腸道GLP-2的生成增加,同時腸道上皮細胞間的緊密連接增強,脂多糖入血減少,減輕內毒素血癥以及系統(tǒng)炎癥水平;外源應用GLP-2激動劑可以產生類似的效應,并且這一效應可以被GLP-2拮抗劑消除。24腸道菌群與內源性大麻素系統(tǒng)近來的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群能通過一個稱為內源性大麻素系統(tǒng)來影響能量代謝平衡。這個系統(tǒng)主要由內源性大麻素受體、內源性配體以及相關酶類構成。人體內有兩種內源性大麻素受體:大麻素受體1和大麻素受體2,其中大麻素受體1主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肌肉以及白脂肪組織,大麻素受體2主要分布在免疫系統(tǒng)以及造血細胞中。內源性大麻

14、素是一種神經(jīng)遞質分子,可以特異結合內源性大麻素受體,目前已發(fā)現(xiàn)的有花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油19。近來有研究揭示了內源性大麻素系統(tǒng)與腸道菌群以及脂多糖間的聯(lián)系,Muccioli等20發(fā)現(xiàn),內源性大麻素系統(tǒng)的激活與肥胖有密切聯(lián)系,在肥胖小鼠中,大麻素受體1在結腸中的表達和花生四烯酸乙醇胺水平顯著增加。研究者認為,脂多糖可以使內源性大麻素系統(tǒng)活性增強,增加大麻素受體1在結腸及脂肪組織中的表達,使腸道通透性增加以及脂肪儲存增多,而增加的腸道通透性又使脂多糖入血增多,通過引發(fā)系統(tǒng)炎癥進一步加重肥胖進程。25益生元與益生菌的作用一般意義上,益生元是指能促進腸道益生菌雙歧桿菌或乳酸菌生長的物質,

15、主要包括由2 10個單糖分子組成的低聚糖類。雙歧桿菌可以增強腸道上皮細胞緊密連接蛋白1的表達,降低腸道上皮的通透性,使脂多糖入血減少,從而減輕內毒素血癥,改善胰島素抵抗21。Kondo 等22的研究發(fā)現(xiàn),在小鼠高脂飲食中添加雙歧桿菌后,在進食量相同情況下,體質量增加較對照組小鼠少,并且血糖、胰島素、膽固醇水平也較對照組低,反映了雙歧桿菌對糖脂代謝作用的改善。3結語目前已發(fā)現(xiàn)腸道菌群在肥胖發(fā)生、發(fā)展中的多種可能機制。腸道菌群影響宿主能量代謝的平衡,其結構失調導致代謝性內毒素血癥,引起慢性系統(tǒng)炎癥,誘發(fā)肥胖等代謝性疾病。正常的腸道菌群可以通過刺激胃腸激素的釋放、激活內源性大麻素系統(tǒng),從而影響能量代

16、謝以及代謝性內毒素血癥程度。盡管如此,在該領域中仍有許多疑問有待闡明,如特定菌群在肥胖發(fā)生中產生的作用、腸道菌群引起慢性系統(tǒng)炎癥的分子機制、益生元和益生菌對改善代謝疾病的長期臨床作用等。進一步深入探索腸道菌群影響肥胖的機制將成為今后研究肥胖發(fā)病機制的新方向,為預防、治療肥胖等代謝性疾病提供新的理念和信息。參考文獻1Gill S,Pop M,DeboyT,et alMetagenomic analysis of thehuman distal gut microbiomeJScience,2006,312(5778:1355-13592Neish ASMicrobes in gastrointe

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28、001中圖分類號:749文獻標識碼:A文章編號:1006-2084(201401-0084-04 doi:103969/jissn1006-2084201401030摘要:甲狀腺功能亢進(甲亢是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。如今,越來越多的研究顯示甲亢可能會對認知功能和情緒產生影響。諸多因素能夠影響認知功能和情緒,包括海馬長時程增強、一氧化氮、腦低灌注狀態(tài)、氧化應激等。該文就甲亢對認知功能及情緒的影響這一問題對國內外相關文獻作一總結。關鍵詞:甲狀腺功能亢進;認知功能;情緒Theesearch of Cognitive Function and Emotion in Patients with Hyperthyroidism LIU Sha-sha1, XU Xiao-ming1,WU Wen-chang1,HUANG Ting-ting1,ZHOU Wei2,WANG Jia-lin2(1Graduate Depart-ment,Bengb