藥物合成反應(yīng)復(fù)習(xí)(共13頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上 第一章 鹵化反應(yīng) 一、烯丙型、芐基型化合物自由基鹵化反應(yīng)鹵化試劑：NBS 、鹵素 溶劑：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反應(yīng)底物自身 2、 芳香環(huán)上的親電鹵化反應(yīng)（1） 鹵素單質(zhì)為鹵化劑的親電取代反應(yīng)（2） 氫鹵酸及其鹽為鹵化劑的鹵化反應(yīng)（三）胺氮鹵化劑為鹵化劑的鹵代反應(yīng)（N-氯代丁二酰亞胺NCS，N-溴代丁二酰亞胺NBS，N-溴代乙酰胺NBA，N-氯代乙酰胺NCA）（四）次鹵酸及其衍生物的鹵化劑的鹵化反應(yīng)3、 芳香烴鹵甲基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng) ） 鹵甲基化試劑：甲醛-鹵化氫、多聚甲醛-鹵化氫、鹵甲醚等。 質(zhì)子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid等均可催化反應(yīng)。

2、4、 不飽和烴與鹵素的親電加成反應(yīng)機(jī)理：1橋金屬離子歷程 2碳正離子歷程五不飽和烴與鹵化氫、氫鹵酸的親電加成六、羰基化合物-位鹵化反應(yīng)鹵化劑：X2、N-鹵代酰胺、 次鹵酸酯、硫酰鹵 溶劑：CCl4, CHCl3, Et2O, AcOH7、 羥基的置換鹵化反應(yīng)鹵化劑：鹵化氫、氫鹵酸、鹵化磷、含硫鹵化物（基本規(guī)律：1芐醇=烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇2HI>HBr>HCL>HF) 二章 硝化反應(yīng)直接硝化（電子云密度高的芳烴） 第四章 氧化反應(yīng)1、 Baeyer-Villiger貝耶爾-菲林格氧化（酮類(lèi)化合物用過(guò)氧酸氧化生成酯） 機(jī)理：酮羰基先與過(guò)氧酸發(fā)生親核加成，然

3、后遠(yuǎn)羰基上的一個(gè)烴基帶著一對(duì)電子遷移到過(guò)氧鍵的氧原子上，同時(shí)過(guò)氧鍵異裂，脫去過(guò)氧酸中的羧酸而形成酯。2、 Sharpless不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng) 在過(guò)渡金屬配合物催化下，用烷基過(guò)氧化氫作氧化劑，可選擇性地對(duì)烯丙醇的雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化。用四異丙醇鈦提供金屬配位中心，在反應(yīng)中引入不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的酒石酸導(dǎo)引實(shí)現(xiàn)了氧化反應(yīng)的對(duì)映選擇性，形成了Sharpless 反應(yīng)。3） Sharpless不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)三、Oppenauer氧化 反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑） 氧化特點(diǎn)： 第五章 還原反應(yīng)一、克萊門(mén)森還原鋅粉在HCl、CH3COOH中可還原多種化合物，鋅汞齊與鹽酸的組合可將醛、酮中的羰基還原為亞甲

4、基。 鋅粉在氫氧化鈉介質(zhì)中是芳香硝基化合物發(fā)生雙分子還原生成氧化偶氮化合物，偶氮化合物，氫化偶氮化合物等還原產(chǎn)物。氫化偶氮苯在酸作用下，發(fā)生重排，生成聯(lián)苯胺。2、 凱希涅-吳爾夫-黃鳴龍法 是一種聯(lián)氨還原羰基為亞甲基的化學(xué)還原方法。反應(yīng)是將羰基化合物轉(zhuǎn)化為腙之后，不經(jīng)分離直接在強(qiáng)堿村不在下強(qiáng)熱，分子中的氮轉(zhuǎn)化為氮?dú)馀懦?，腙還原為亞甲基。 機(jī)理：醇鈉或氫氧化鉀首先奪取腙氨基上的氫，同時(shí)N-H鍵上的健電子轉(zhuǎn)移形成N=N，此時(shí)碳表現(xiàn)出親核性而與溶劑中的氫結(jié)合生成偶氮化合物，堿進(jìn)一步奪取最后一個(gè)氫放出碳負(fù)離子，進(jìn)而從化水中奪取氫完成還原反應(yīng)。 優(yōu)點(diǎn)：1 不會(huì)生成副產(chǎn)物醇或不飽和化合物2 可用分子量較大

5、的羰基化合物的還原，不影響收率3用于對(duì)酸敏感的化合物4受空間效應(yīng)影響小。 條件：溫度高170180°C 沸點(diǎn)高的二乙二醇縮水化合物，常壓進(jìn)行。操作方便，時(shí)間短，收率高。反應(yīng)體系中過(guò)多水對(duì)反應(yīng)有極大的影響，造成腙的水解羰基唄還原成醇，產(chǎn)品純度降低，少量水會(huì)催化。 第六章 烴基化反應(yīng)一、Williamson 醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚（親核取代反應(yīng)）二、鹵代烴作為烴基化試劑的N-烴化反應(yīng)通式 R可以是脂肪基、脂環(huán)基或芳香基，X為鹵素（Cl、Br、I）。 Gabriel 反應(yīng) 概念：以鄰苯二甲酰亞胺和烴基化劑為原料，在堿性條件下經(jīng)N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，再水解形成伯胺。反

6、應(yīng)通式： R為烷基、烯丙基、芐基等， X為鹵素（Cl、Br、I）、OTf、OMs等。水解方式：（1）酸性條件水解；（2）水合肼肼解3、 芳烴的Friedel-Crafts烴基化反應(yīng) （親電取代反應(yīng)）概念：反應(yīng)是在路易斯酸或質(zhì)子酸催化下完成的，烴基化劑可以是鹵代烴、醇或不飽和烴等。 反應(yīng)通式鹵代烴活性順尋：RF<RCL<RBr<RI4、 Grignard試劑為烴基化劑 概念：有機(jī)鹵化物與金屬鎂在無(wú)水乙醚中反應(yīng)生成有機(jī)鎂化合物，即Grignard試劑。反應(yīng)通式：反應(yīng)機(jī)理： 第七章 ?；磻?yīng) O-?；?. 羧酸為?；瘎?采用質(zhì)子酸、Lewis酸、強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂或者負(fù)載Lewis

7、酸的樹(shù)脂進(jìn)行催化。屬可逆反應(yīng)，應(yīng)除生成之水。 可逆反應(yīng)2. 羧酸酯為?；瘎?酯可以與醇、羧酸和酯發(fā)生交換反應(yīng)，與醇的交換反應(yīng)稱(chēng)為醇解。酸催化的反應(yīng)機(jī)理：堿催化的反應(yīng)機(jī)理一般要求ROH的酸性比ROH的酸性強(qiáng) 各類(lèi)醇的相對(duì)酸性強(qiáng)度：甲醇 > 一級(jí)醇 > 二級(jí)醇 > 三級(jí)醇3 酸酐為?；瘎?酸酐為一強(qiáng)?；瘎?，多用在反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基?；?，反應(yīng)時(shí)常用酸或堿進(jìn)行催化。酸催化 堿催化：4酰鹵為?；瘎?酰鹵很活潑，可?；蛔璐蟮拇家约胺?，在不易制備(混)酸酐的情況下，酰鹵法更具優(yōu)越性。反應(yīng)一般要加入有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作縛酸劑。第2節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng) 胺類(lèi)化合物(脂肪胺或者芳胺) 可

8、以采用羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮?；?，氨基氮上的電子云密度越大、空間位阻越小，反應(yīng)的活性就越強(qiáng)。 1. 羧酸為?；瘎┮话阈枰趶?qiáng)熱條件并有脫水劑存在時(shí)反應(yīng)。 2. 酸酐作為?；噭?酸酐的?；钚员容^強(qiáng)，反應(yīng)是不可逆的，可加入催化量的酸或堿催化反應(yīng)。阿莫西林的工業(yè)生產(chǎn)： 也可以使用混合酸酐如羧酸-羧酸酐、羧酸-磺酸酐、羧酸-磷酸酐以及羧酸-碳酸酐等作為?；瘎?。 4. 酰鹵作為?；噭?常用的酰鹵是酰氯，活性高，酰化反應(yīng)進(jìn)行很劇烈。 一般加入有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作為反應(yīng)的縛酸劑。 第3節(jié) C原子?；?、 芳烴的C-?；?. Friedel-Crafts?；磻?yīng) ?；瘎┰谫|(zhì)子酸或Lewis酸催化下對(duì)

9、芳烴進(jìn)行親電取代形成芳酮的反應(yīng)。 4. Vilsmeier-Haauc反應(yīng)以N-取代的甲酰胺為甲?；瘎┰谌然趿椎淖饔孟?，在芳環(huán)或芳雜環(huán)上引入甲?；姆磻?yīng)。 第八章 縮合反應(yīng)1、 Aldol 縮合反應(yīng) 含有活性-氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生交叉縮合，生成-羥基醛或-羥基酮的反應(yīng)，稱(chēng)Aldol縮合（醛醇縮合，羥醛縮合）。-羥基醛或-羥基酮不穩(wěn)定，易脫水生成，-不飽和醛或酮。2、 酯縮合反應(yīng) 酯與具有活性甲基、亞甲基的化合物在堿催化劑下縮合，脫去一分子醇，生成-羰基類(lèi)化合物的反應(yīng)稱(chēng)為酯縮合反應(yīng)，又稱(chēng)Claisen酯縮合反應(yīng)。三、 Michael反應(yīng) 活性亞甲

10、基化合物在堿性催化劑存在下，與，-不飽和羰基類(lèi)化合物之間發(fā)生的共軛加成反應(yīng)稱(chēng)為Michael反應(yīng)四、 Robinson環(huán)化反應(yīng)脂環(huán)酮與，-不飽和酮在堿催化下，通過(guò)Micheal加成、Aldol縮合以及脫水消去等3步反應(yīng)，在原來(lái)環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入一個(gè)新環(huán)，此反應(yīng)稱(chēng)為Robinson環(huán)化反應(yīng)。5、 Knoevenagel反應(yīng) 醛或酮與含有活性亞甲基的化合物在氨、胺或它們的羧酸鹽等弱堿催化下，發(fā)生縮合反應(yīng)，脫水而生成，-不飽和化合物的反應(yīng)稱(chēng)為Knoevenagel反應(yīng)。6、 Darzens反應(yīng) 醛或酮與-鹵代羧酸酯在強(qiáng)堿催化下縮合，生成，-環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱(chēng)為Darzens反應(yīng)，又稱(chēng)為縮水甘油酯縮合（

11、Glycidic ester condensation）。7、 Reformatsky反應(yīng) 醛或酮與-鹵代酸酯在金屬鋅存在下縮合生成-羥基酸酯或，-不飽和酸酯的反應(yīng)稱(chēng)為Reformatsky反應(yīng)。八、 Mannich反應(yīng) 含有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）以及胺（伯胺、仲胺）發(fā)生縮合，活性氫被胺（或氨）甲基所取代的反應(yīng)稱(chēng)為Mannich反應(yīng)，又稱(chēng)為胺甲基化反應(yīng)。其反應(yīng)產(chǎn)物叫做Mannich堿或Mannich鹽。3、 4+2環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng) 4+2 環(huán)加成是加熱允許的反應(yīng)。 光照是禁阻的。Diels-Alder反應(yīng)的特點(diǎn) 1）Diels-Alder反應(yīng)是可逆反應(yīng)，其逆反應(yīng)又

12、稱(chēng)為逆Diels-Alder反應(yīng)。2）二烯體的s-順式構(gòu)象是Diels-Alder反應(yīng)能夠發(fā)生的先決條件，如果兩個(gè)雙鍵固定于反式結(jié)構(gòu)，不能通過(guò)單鍵的旋轉(zhuǎn)得到順式構(gòu)象，則不能夠發(fā)生反應(yīng)。3）在正常電子要求的反應(yīng)中，含有供電基的二烯體和含有吸電基的親雙烯體（如CHO, COR, COOR, CN, C=C, Ph, 或鹵素）有利于反應(yīng)的進(jìn)行。4）順式加成規(guī)則：雙烯體和親雙烯體的立體化學(xué)特征仍然保留在加成產(chǎn)物中。5）區(qū)域選擇性規(guī)則：取代基相互之間為1,3-位的產(chǎn)物始終不是主要的。6）內(nèi)向加成（endoaddition)規(guī)則：加成反應(yīng)過(guò)程中如果可能有兩種異構(gòu)體生成物，則在過(guò)渡態(tài)中不飽和單元彼此靠近的那

13、個(gè)異構(gòu)體形成較快，得到內(nèi)向加成產(chǎn)物。Diels-Alder反應(yīng)的應(yīng)用由蒂巴因?yàn)樵虾铣砂Ｍ蟹鹊倪^(guò)程中，利用蒂巴因C環(huán)的二烯體結(jié)構(gòu)和乙烯基甲基酮發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，然后再與正丁基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)完成整個(gè)轉(zhuǎn)化。 重排反應(yīng)1、 Pinacol重排反應(yīng) 在酸的催化下，鄰二叔醇失去一分子水，形成碳正離子，經(jīng)過(guò)R基團(tuán)的1,2-遷移，重排生成醛或酮的反應(yīng)稱(chēng)為Pinacol重排反應(yīng)。 遷移基團(tuán)的活性趨勢(shì)是苯基烷基氫。當(dāng)芳基上包含有不同取代基時(shí)，也會(huì)影響遷移活性，推電子基有利于芳基遷移。大體上變化趨勢(shì)為：對(duì)甲氧基取代對(duì)甲基取代鄰甲基取代鄰甲氧基取代無(wú)取代對(duì)氯取代間甲氧基取代間氯取代。2、 Benzilic acid重排反應(yīng) 二苯基乙二酮在堿的作用下重排生成-二苯基羥基乙酸衍生物反應(yīng)被稱(chēng)為Benzilic acid重排反應(yīng)。使用醇鉀（如叔丁醇鉀），重排產(chǎn)物為相應(yīng)的-羥基乙酸酯（10-31）。如果是非對(duì)稱(chēng)的乙二酮，重排反應(yīng)表現(xiàn)出一定的選擇性。二芳基乙二酮的重排產(chǎn)物與環(huán)上取代基的電子效應(yīng)相關(guān)。3、 Beckman重排反應(yīng) 肟類(lèi)化合物在酸性條件下重排形成N-烴基酰胺的反應(yīng)稱(chēng)為Beckma