仿制藥注冊(cè)申報(bào)流程及資料

1、新法規(guī)對(duì)仿制藥的要求新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：1. 對(duì)被仿制藥品選擇提出要求 注冊(cè)管理辦法第七十四條規(guī)定 -仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥 途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指 導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。一 般應(yīng)首先選擇以進(jìn)口原研藥，因?yàn)樵l(fā)廠產(chǎn)品經(jīng) 過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。其 次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進(jìn)口原研產(chǎn)品的， 有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。人體生物等 效性試驗(yàn)與質(zhì)量對(duì)比研究的參比

2、品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品， 以全面說明其物質(zhì) 基礎(chǔ)及體內(nèi)過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2. 增加生產(chǎn)現(xiàn)場檢查項(xiàng)目 注冊(cè)管理辦法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申 請(qǐng)之日起 5 日內(nèi)組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查， 并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生 產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查， 現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3 批樣品， 送藥品檢驗(yàn) 所檢驗(yàn)。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條的規(guī)定 。原法規(guī)對(duì)于藥物通過小試后達(dá)到中試的研究水平后批準(zhǔn)生產(chǎn)，由于工藝不成熟，在 驗(yàn)證的時(shí)候修訂處方工藝后真正進(jìn)入大生產(chǎn)； 現(xiàn)法規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過中試規(guī)

3、模完善處方工藝， 用完善的處方工藝進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，保證始終如一按既定處方工藝能生 產(chǎn)出均一穩(wěn)定的樣品后省局現(xiàn)場核查， 抽取樣品檢驗(yàn)合格后，國家局對(duì)申報(bào)材料進(jìn)行審 評(píng)， 綜合結(jié)合研制現(xiàn)場檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查結(jié)果才能批準(zhǔn)生產(chǎn)。這樣的審批程序可解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的弊端，同時(shí)保證申報(bào)工藝的大生產(chǎn) 可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場核查、藥審中心審評(píng)結(jié)論、生產(chǎn) 檢查及藥檢報(bào)告三項(xiàng)都過關(guān)，才能拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)，加強(qiáng)了監(jiān)管力度，體現(xiàn)了仿制藥 的過程控制理念。3. 需要提供工藝驗(yàn)證工作八號(hào)資料項(xiàng)目要求 - 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料： 包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起 始原料

4、和有機(jī)溶媒、 反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、 精制方法、 主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等， 并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能 產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物， 尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料 。制劑處方及工藝研究 資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及 驗(yàn)證資料 。工藝研究工作一般包括：實(shí) 驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。其中小試研究、中試放 大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)， 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不 可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有 重要意義。隨著研究工作的推進(jìn)，制備工藝的不

5、斷優(yōu)化，通過放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證實(shí)現(xiàn) 工業(yè)化生產(chǎn)。 工藝驗(yàn)證的目的是模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定 的產(chǎn)品， 通過工藝驗(yàn)證， 能確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的 產(chǎn)品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時(shí)不用進(jìn)行臨床，或進(jìn) 行生物等效性試驗(yàn)或 100 對(duì)臨床， 要求工藝驗(yàn)證工作必不可少， 最大限度保證工藝的重 現(xiàn)性。4. 按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料申報(bào)工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)接， 藥品申報(bào)前必須完成中試放大與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備上 的工藝放大與工藝驗(yàn)證等藥學(xué)研究工作， 保證大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一 致，保證臨床效果的有效性，同時(shí)最大程度

6、保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝的一致性，有效 地貫徹 GMP ，按照國家批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。5. 強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究管理辦法附件 2 要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、 處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究， 按國家標(biāo)準(zhǔn)與 已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究， 否則應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。 仿制藥不同于創(chuàng)新 藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明藥物的安全有效性， 仿制藥通過與上市產(chǎn)品的對(duì)比性 研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。 通過對(duì)比研究來判斷兩者質(zhì)量是否一致，但對(duì)比研究不同于對(duì)比檢驗(yàn)， 研究的項(xiàng)目應(yīng)全 面，方法也不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但方法要經(jīng)過驗(yàn)證或與藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)比較，由于處方工

7、藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話， 應(yīng)通過全面的質(zhì)量研究制定適合工藝的個(gè)性化標(biāo)準(zhǔn)，但必須通過嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證工作， 有充足的理由。對(duì)比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國內(nèi)雖然很多品種上市很久，但由于歷史原 因和當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究，臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，不良反應(yīng)監(jiān)測體系不完善，雜質(zhì)控制的 合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證， 上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于 FDA、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準(zhǔn)，無法要求其提高標(biāo)準(zhǔn)或撤市，而新報(bào)批的仿 制藥必須同國外制劑對(duì)比， 尤其是雜質(zhì)的種類和個(gè)數(shù)不能多于原研藥品， 否則不予批準(zhǔn)。對(duì)比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上

8、市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性， 但這是一種靜態(tài)狀況下 的情況反映， 樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個(gè)有效期內(nèi)仍能保持其 質(zhì)量等同性， 尤其是制劑中主藥所處環(huán)境與原研藥不相同，有條件的可以進(jìn)行穩(wěn)定性的 對(duì)比研究（影響因素試驗(yàn)、 加速試驗(yàn)等） ，主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作用后， 通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個(gè)數(shù)及含量等方面的對(duì)比，分析其降解動(dòng)力學(xué)的異同，考證動(dòng)態(tài) 狀況下的質(zhì)量等同性， 可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ) 和科學(xué)依據(jù)。 仿制藥研究的總體目標(biāo)是設(shè)計(jì)、 研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制 藥品，在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)，選準(zhǔn)仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品

9、，確 定研究達(dá)成的目標(biāo)， 從而確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照國家要求保證大生 產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性， 以往廣種薄收、 粗制濫造的思路不可取， 應(yīng)精耕細(xì)作， 質(zhì)量為上， 不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路?；瘜W(xué)藥物六類仿制需要提交的申報(bào)資料目錄根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件規(guī)定，化藥六類藥物注冊(cè)申報(bào)需要提交的項(xiàng)目表如下： 一 綜述資料：1 、藥品名稱2 、證明性文件3、立題目的與依據(jù)4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)5 、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)6 、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿二 藥學(xué)研究資料：7、藥學(xué)研究資料綜述8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，

10、必須提供原料藥的 合法來源證明文件，一式 2 份，分別放入資料項(xiàng)目 2 的資料和資料項(xiàng)目 13 號(hào)的資料中。使用 國產(chǎn)原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料 藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書、與該原 料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供與該原料 藥生產(chǎn)企業(yè)或國內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證、口 岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。藥品注冊(cè)過程中，研制制劑所用的進(jìn)口原料藥 未取得進(jìn)口藥品注冊(cè)證 或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理

11、局批準(zhǔn)。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料11 、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三 藥理毒理研究資料：16 、藥理毒理研究資料綜述21 、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺 激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用藥除按所屬注 冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21 ，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）四 臨床研究資料：28、國內(nèi)外相

12、關(guān)的臨床研究資料綜述29 、臨床研究計(jì)劃及研究方案30 、臨床研究者手冊(cè)31 、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32 、臨床研究報(bào)告注：其中，2932項(xiàng)，對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，一般為 18 至24 例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng) 當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為 100 對(duì)。原料藥一般不用 進(jìn)行臨床試驗(yàn)。仿制藥的立項(xiàng)準(zhǔn)備工作藥物研發(fā)立項(xiàng)三大主要因素1）市場因素：企業(yè)生存根本： 追求利潤最大化的， 正像余世維的一句名言所說“除了利潤，什么都是 假的”；2）法規(guī)因素：一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)， 規(guī)避專利和各種藥品保護(hù)， 不要“知其不可而為之” ；3）技術(shù)因素

13、：自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。仿制藥研究前期準(zhǔn)備工作一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料初步調(diào)查品種的基本情況， 包括品種的市場份額， 銷量， 藥物的研究歷史等安全有效性 信息，有無專利和保護(hù)信息和技術(shù)壁壘情況。二、綜合評(píng)估：撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告， 包括產(chǎn)品基本信息， 立項(xiàng)目的與依據(jù)， 產(chǎn)品有無知識(shí)產(chǎn)權(quán)和 藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無技術(shù)壁壘， 產(chǎn)品優(yōu)勢和劣勢，經(jīng)費(fèi)預(yù)算與市場回報(bào)。三、是否有合法原料提供，原料價(jià)格?；瘜W(xué)藥物研發(fā)的初始點(diǎn)即是有合格的原料藥作為基礎(chǔ)， 必須有合法的原料， 如果只是進(jìn) 行制劑的仿制研究， 必須提供原料藥的合法證明， 對(duì)于原料藥的購買

14、來源可以選擇國家食品 藥品監(jiān)督批準(zhǔn)的原料廠家進(jìn)行購買有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥， 也可以購買國外廠家的原料， 但必 須提供合法的證明文件， 價(jià)格可以通過網(wǎng)絡(luò)上查詢，電話溝通商定。對(duì)于仿制原料的話，必 須進(jìn)行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)， 質(zhì)量合格， 雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必 須于制劑一同申報(bào)。四、臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料必須拿到產(chǎn)品的說明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反應(yīng)，藥理毒理等相關(guān)資料，美國上市藥物可以通過 FDA網(wǎng)站查詢橙皮書，歐洲EMEA網(wǎng)站查詢或通過 查詢，或通過原研廠家網(wǎng)址查詢到，對(duì)于在美國上市的藥物的臨床情況可以通過查詢。五、國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格全面

15、掌握擬仿制藥物的國內(nèi)已上市產(chǎn)品情況，包括上市的劑型規(guī)格，廠家，具體信 息通過國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢得到。六、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仿制藥品的相對(duì)容易之處就是有可借鑒的資料文獻(xiàn)較多， 其中藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最重要， 要想方法查閱到產(chǎn)品相關(guān)的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)）和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)國內(nèi) 產(chǎn)品可以通過藥典，衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)找到，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行理解和 消化，并試著草擬自己的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那 是重要的檢測方法及限度的參考標(biāo)準(zhǔn)。七、工藝研究資料因?yàn)槭欠轮扑帲瑓⒖嫉奈墨I(xiàn)資料很多，工藝相對(duì)成熟，可以通過維普，cnki ，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工

16、藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對(duì)其 進(jìn)行分析匯總，形成自己的研究方案。八、專利情況專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國內(nèi)外的專利 都查閱齊全，國外的專利可以作為文獻(xiàn)參考資料，國內(nèi)的專利一定要重視，不能侵權(quán)， 但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經(jīng)過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國 專利可以到國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。九、國家政策情況對(duì)研究的藥物要保證是國家鼓勵(lì)的研發(fā)方向， 查詢?cè)撍幬锸欠袷菄裔t(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種，十、生產(chǎn)注冊(cè)情況對(duì)仿制藥品種的立項(xiàng)， 要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名 廠商，該藥物是今年來批準(zhǔn)的，這樣可以保證藥物臨床的安全有效