藥理學(xué)課件 6章 膽堿受體原

1、2022-1-221同學(xué)們好同學(xué)們好2022-1-2222022-1-223l l M膽堿受體激動藥:臨床藥物l 較多，具有較好的臨床實(shí)用l 價值。l膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥l N膽堿受體激動藥:主要有尼l 古丁，對 N1、N2受體均有激動l 作用，無實(shí)用價值，僅具有l(wèi) 毒理學(xué)上的意義。2022-1-224l （一）、膽堿酯類（一）、膽堿酯類(M(M、N N受體激動藥）受體激動藥）l 乙酰膽堿乙酰膽堿( (acetylcholine,Ach) l1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。l2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道

2、的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用。2022-1-225l由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價值。 Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。l1.1.心血管作用心血管作用l（1）血管舒張：）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張全身血管舒張而造成血壓短暫下降血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制機(jī)制是由于激動激動血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌平滑肌細(xì)胞松弛松弛l（2）減慢心率：）減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動除極

3、延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長動作電位達(dá)閾值的時間，導(dǎo)致心率減慢。2022-1-226（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh可延長延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。（4）減弱心肌收縮力：）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對心室肌有一定抑制抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對心室肌的直接抑制作用直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動交感神經(jīng)末

4、梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。（5）縮短心房不應(yīng)期：）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。2022-1-227 2.胃腸道胃腸道 ACh可明顯興奮興奮胃腸道，增加增加其收縮幅度收縮幅度和張力張力，也可增加增加胃腸平滑肌蠕動蠕動，并可促進(jìn)促進(jìn)胃腸分分泌泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 3.泌尿道泌尿道 ACh可增強(qiáng)增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動蠕動和膀胱逼尿肌的收縮收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加排空壓力增加，降低降低膀胱容積容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱導(dǎo)致膀胱排空排空。

5、 4.其他其他 ACh可增加增加多種腺體的分泌分泌、收縮支氣管收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮興奮，肌肉收縮肌肉收縮。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。 2022-1-228l 卡巴膽堿卡巴膽堿(carbachol)l卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時間較長。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。l 醋甲膽堿醋

6、甲膽堿(methacholine)l藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。2022-1-229l 貝膽堿貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）l藥理作用與Ach相似,不易被AchE水解。本品對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。2022-1-2210l 膽堿脂類藥物藥理特性比較膽堿脂類藥物藥理特性比較 藥物 對AchE 阿托品 M樣作用 N樣作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃腸道 膀胱 眼 Ach + + + + + + +卡巴膽堿 - + + + +

7、 + +醋甲膽堿 + + + + + + + 貝膽堿 - + + + + - 2022-1-2211l 二、二、M M受體激動藥受體激動藥l 毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品匹魯卡品)l作用機(jī)制機(jī)制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)l生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，l對心血管的影響小。2022-1-2212l1.1.對眼睛的作用對眼睛的作用l(1)(1)縮瞳縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。2022-1-2213l(2)(2)降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓l房水產(chǎn)生及回流2022-1-22142022-1-2215l(3)(3)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣l睫狀肌

8、M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。l l 睫狀肌l l 懸韌帶 晶狀體2022-1-22162022-1-2217l2.對腺體作用對腺體作用l皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。l1.青光眼青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。l特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 2022-1-2218l l 閉角型閉角型(angle-closure glauconma 充血l 性青光眼)：前房角間隙狹窄 。 l青光眼青光眼l 開角型開角型(open-closure glauconma 單純性

9、l 青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。l 2022-1-2219同學(xué)們好同學(xué)們好2022-1-22202022-1-22212022-1-22222022-1-22232022-1-22242022-1-2225l2022-1-22262022-1-22272022-1-22282022-1-22292022-1-22302022-1-22312022-1-22322022-1-22332022-1-22342022-1-22352022-1-22362022-1-2237l 依酚氯胺依酚氯胺(edrophonium choride)l特點(diǎn)特點(diǎn)：l1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作l用快、

10、強(qiáng)、短。515min后作用消失，故不作為治療用藥。l2、主要用于診斷重癥肌無力。2022-1-2238l方法方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，3045秒l后未見藥效 再靜脈注射8mg 出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。2022-1-22392022-1-22402022-1-22412022-1-22422022-1-2243有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類 l（一）中毒機(jī)制（一）中毒機(jī)制 有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制為:可與AChE牢固結(jié)合牢固結(jié)合，形成難以水解難以水解的磷?；疉chE，使AChE失去水解失去水解AC

11、h的能力能力，造成造成體內(nèi)ACh大量積聚積聚而引起引起一系列中毒中毒癥狀。若不及時搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”。此時即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過程可能需要幾周時間。l （二）中毒表現(xiàn)（二）中毒表現(xiàn) l1.急性中毒 l2.慢性中毒 2022-1-2244(三）中毒防治三）中毒防治 1.預(yù)防預(yù)防 2.急性中毒的治療急性中毒的治療 （1）消除毒物）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場移出現(xiàn)場。 對由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚清洗皮膚。 經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出抽出胃液和毒物， 并用微溫的2碳酸氫鈉溶液或1鹽水反

12、復(fù)洗胃洗胃， 直至洗出液中無農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉導(dǎo)瀉。 敵百蟲敵百蟲口服中毒時不用堿性不用堿性溶液洗胃洗胃， 因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的敵敵畏。 眼部染毒，可用2碳酸氫鈉溶液或 0.9鹽水 沖洗沖洗數(shù)分鐘。 2022-1-2245（2）解毒藥物：）解毒藥物： 阿托品：阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效高效 能能解毒藥物。 能迅速迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用。 由于阿托品對中樞對中樞的煙堿受體無明顯作用無明顯作用， 故對對有機(jī)磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀中樞癥狀， 如驚厥、燥動不安等對抗作用較差作用較差。 應(yīng)盡量早期給藥盡量早期給藥，并根據(jù)中毒

13、情況 采用較大劑量，直至M膽堿受體興奮 癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托 品化）。 對中度或重度中毒病人，必須采用阿托品 與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施。2022-1-2246機(jī)制機(jī)制是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性恢復(fù)活性的藥物。l常用藥物常用藥物有有1.碘解磷定 2.氯解磷定 3.雙復(fù)磷。 2022-1-22471.碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM） 進(jìn)人體內(nèi)后，與AChE生成生成磷酸化AChE和解磷定的復(fù)合物復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解裂解為磷?；饬锥?，同時AChE游離出來，恢復(fù)恢復(fù)其水解ACh的活性活性。此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，成為無毒的磷?；饨饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性。 【特點(diǎn)】【特點(diǎn)】本藥對不同有機(jī)磷酸酯類中毒療效存在差異差異，如對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒療較好較好，對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差稍差，而對樂果中毒則無效無效。 碘解磷定對骨骼肌的作用最為明顯最為明顯，能迅速控制迅速控制肌束顫顫動動，對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢較差。對中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中中毒毒癥狀也有一定改善改善作用。由于碘解磷定不能直接對抗體內(nèi)積聚的 ACh的作用，故應(yīng)與阿托品合用應(yīng)與阿托品合用。 2022-1-2248 一般治療量時，不良反應(yīng)少