超聲介入無水乙醇消融治療肝癌

1、超聲介入無水乙醇消融治療肝癌         【摘要】  全文綜述超聲引導(dǎo)無水乙醇注入療法（PEI）治療肝癌的原理、適應(yīng)證、治療方法與效果，重點(diǎn)介紹乙醇消融治療肝癌的量化概念與治療方法。 【關(guān)鍵詞】  原發(fā)性肝癌超聲介入量化治療無水乙醇消融   1   超聲引導(dǎo)無水乙醇注入療法治療復(fù)發(fā)性肝癌的原理與適應(yīng)證   經(jīng)皮肝穿刺注射無水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）治療HCC在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。

2、1983年日本學(xué)者Surgiural率先報(bào)道PEI治療小肝癌，獲得成功。乙醇注射療法的主要機(jī)制是利用高濃度乙醇滲透腫瘤組織可立即引起腫瘤細(xì)胞及其血管內(nèi)皮細(xì)胞迅速脫水、壞死和血小板聚集而產(chǎn)生腫瘤內(nèi)部的微血管栓塞、蛋白凝固，癌細(xì)胞變性、壞死以及癌周血管閉塞，繼而引起癌組織缺血、凝固性壞死與纖維組織形成。由于肝癌富血供的病理特點(diǎn)有助于乙醇在腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)部均勻擴(kuò)散，同時由于腫瘤內(nèi)部組織較周圍硬化組織柔軟，且由于原發(fā)性肝癌或復(fù)發(fā)性肝癌的腫瘤結(jié)節(jié)多有假包膜，因此注射的乙醇比較容易聚集在腫瘤內(nèi)部彌散分布，且不易向正常組織擴(kuò)散，使乙醇對正常肝組織影響較小。   目前PEI治療復(fù)發(fā)性肝癌公認(rèn)的

3、適應(yīng)證為：直徑小于3cm的小肝癌；癌結(jié)節(jié)數(shù)目少于3個；無大量腹水；凝血功能正常。其禁忌證為：大量腹水；嚴(yán)重出血傾向，凝血酶原時間延長3秒以上；嚴(yán)重乙醇過敏者；嚴(yán)重肝功能不全，全身情況差或已出現(xiàn)惡液質(zhì)者不能耐受PEI治療。   2   PEI治療肝癌的方法與效果   對于HCC或復(fù)發(fā)性肝癌的PEI治療，全世界范圍內(nèi)已有較為深入的研究，無論從注射方法、療效評價，還是從其復(fù)發(fā)因素，以及對預(yù)后的估計(jì)等方面都有諸多的報(bào)道，但如何掌握乙醇注射總量與每次注射量，以及注射時間間隔等關(guān)鍵技術(shù)問題尚不完全一致，導(dǎo)致療效不一的結(jié)果。  

4、 目前多采用以下幾種方案：按V=4/3(r+0.5)3(式中V為注射總劑量，r為病灶半徑)公式計(jì)算；采用公式：注射量(ml)=直徑(cm)或注射量(ml)=直徑(cm)+1(腫瘤直徑5cm)和注射量(ml)=直徑(cm)+2(腫瘤直徑5cm)計(jì)算的方法，以上兩種方法一般每周注射1次；無水乙醇多點(diǎn)注入治療，注射部位包括腫瘤中央，周邊及緊貼腫瘤包膜外至整個腫瘤回聲均勻增強(qiáng)，每次注射1ml20ml，每周12次等方法。由于以上方法中有的僅有總量，缺乏每次注射量，臨床不易掌握，或有的缺乏注射次數(shù)以及由于腫瘤大小、肝功能分級與病情等不同，造成許多報(bào)道療效差異甚大的情況。郭佳等報(bào)道無水乙醇瘤內(nèi)注射治療肝癌2

5、 000例共注射31 000余例次，結(jié)果顯示：PEI治療肝癌取得較好的效果，直徑3cm和35cm的肝癌患者1年及3年生存率分別為98.1%、80.0%和89.6%、42%。但日本肝癌小組對4 037例經(jīng)PEI治療和8 010例手術(shù)切除的肝癌患者進(jìn)行長達(dá)8年的全國性隨訪比較1，結(jié)果表明單發(fā)腫瘤直徑小于2cm的臨床期患者以及直徑25cm的臨床、期患者手術(shù)切除5年生存率分別為71.5%和58.3%、45.1%、42.8%，均明顯高于PEI對應(yīng)的54.2%和38.6%、28.8%、8.8%。認(rèn)為對于適合手術(shù)的肝癌患者手術(shù)切除仍為首選治療方法，但同時也認(rèn)為許多肝癌特別是復(fù)發(fā)性肝癌常呈多結(jié)節(jié)特性，并且90

6、%都合并不同程度的肝硬化，只有不到20%的肝癌患者適合于手術(shù)切除，尤其是復(fù)發(fā)性肝癌，因此PEI治療仍起非常重要的作用。Shiina等10報(bào)道PEI治療83例直徑2cm的小肝癌，術(shù)后1、3、5、7、10年生存率分別為92%、82%、72%、66%、66%。Yamamoto等11報(bào)道97例直徑3cm的小肝癌，其中39例行PEI，術(shù)后1、3、5年生存率分別為100%、82.1%、59%，58例行手術(shù)切除，術(shù)后1、3、5年生存率分別為96.6%、84.4%、61.5%，認(rèn)為直徑3cm的小肝癌PEI可取得與手術(shù)相同的療效。   3   超聲介入無水乙醇量化注射治療

7、HCC的實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用   3.1   乙醇消融治療肝癌量化概念與注射量回歸方程   筆者根據(jù)HCC病理生長的空間與時間特點(diǎn)，即癌灶假包膜與周圍存在微小衛(wèi)星癌灶，以及隨腫瘤的生長或注射乙醇時間間隔的延長，癌結(jié)節(jié)內(nèi)纖維隔增多的病理生物學(xué)特性，提出注射乙醇量的彌散范圍需超過癌結(jié)節(jié)直徑12cm的足量與短間隔（23天）注射的量化治療概念12，13（圖1）。通過對168個癌結(jié)節(jié)注射無水乙醇，對于腫瘤結(jié)節(jié)最大直徑小于5cm的肝癌結(jié)節(jié)注射的乙醇量為乙醇彌散區(qū)超過瘤體最大直徑12cm，對于腫瘤結(jié)節(jié)最大直徑大于5cm的肝癌結(jié)節(jié)根據(jù)患者的耐受情況行多

8、點(diǎn)注射盡量使乙醇彌散整個瘤體，據(jù)此統(tǒng)計(jì)乙醇注射量與其彌散范圍最大徑的相關(guān)關(guān)系，并計(jì)算出腫瘤結(jié)節(jié)最大直徑與乙醇注射量的回歸方程12：Y=2.885X(當(dāng)腫瘤直徑5cm時)，Y=1.805X(當(dāng)腫瘤直徑5cm時)計(jì)算，式中X為腫瘤最大直徑（cm），Y為注射乙醇量（ml）。   3.2   實(shí)驗(yàn)研究   取人肝癌SMMC-7721裸鼠皮下移植24只，隨機(jī)分為乙醇量化短間隔組(每5d注射1次) (A組)、乙醇量化長間隔組(10d注射1次) (B組)、乙醇少量長間隔組(C組)各8只，全部裸鼠在接種10d后瘤內(nèi)注射無水乙醇，每組均共計(jì)注射2次。各

9、組均在末次注射后5d處死，取腫瘤組織分別行病理組織學(xué)、電鏡檢查，治療前后分別采用高頻超聲測量腫瘤三徑并計(jì)算腫瘤生長指數(shù)。所有實(shí)驗(yàn)均在雙盲條件下進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)研究表明無水乙醇治療肝癌量化與短時間間隔(35d注射1次)，對徹底消滅腫瘤及周邊癌細(xì)胞以及防止癌瘤內(nèi)纖維隔形成、提高療效有重要作用。   3.3   量化治療與非量化治療的對比研究   筆者通過觀察量化治療組（足量短間隔）238例，按上述量化治療方法。非量化治療組(少量長間隔) 148例，其乙醇注射量按注射量(ml)=直徑(cm)+1(腫瘤直徑5cm)和注射量(ml)=直徑(cm)+2

10、(腫瘤直徑5cm)計(jì)算，每周注射1次。量化組與非量化組的Child-Pugh肝功分級、UICC肝癌TNM分期、腫瘤大小、合并肝硬化、性別及年齡等指標(biāo)差異均無顯著性意義（P0.05）。經(jīng)410次PEI（1個療程）后隨訪12個月60個月，統(tǒng)計(jì)兩組1、2、3、4、5年生存率。結(jié)果顯示量化組總的1、2、3、4、5年生存率分別為92.0%、82.4%、71.4%、62.1% 和 52.7%， 明顯高于非量化組的 86.5%、72.8%、57.7%、48.1%和 31.6%（P0.01）。其中量化組中直徑3cm腫瘤的1、2、3、4、5年生存率分別為96.3%、87.4%、84.4%、74.0%和65.0%

11、，亦明顯高于直徑3cm腫瘤的88.6%、80.0%、61.3%、54.0%和43.8%（P0.01）。386例HCC經(jīng)無水乙醇注射治療共4 121例次，均無大出血和嚴(yán)重心、肝、腎功能損害等并發(fā)癥發(fā)生。因此，超聲介入無水乙醇量化治療HCC實(shí)際上也就是針對腫瘤生長的空間與時間特點(diǎn)進(jìn)行治療的方法，其療效明顯優(yōu)于非量化治療，有較高的臨床應(yīng)用價值，尤其對手術(shù)復(fù)發(fā)性肝癌更有獨(dú)特作用，值得深入研究14。   近年來為了治療直徑大于3cm的晚期復(fù)發(fā)性HCC，PEI技術(shù)也有一些新嘗試，如：（1）全麻下一次注入大量無水乙醇治療。Giorgio等15報(bào)道112例肝癌患者在全身麻醉下行大劑量無水乙

12、醇瘤內(nèi)注射治療，每次注射劑量為16ml120ml，其中5例患者在術(shù)后7h10h內(nèi)死亡，剩余107例患者1、2、3年生存率分別為88%、76%和76%，研究結(jié)果表明足量乙醇注射可提高療效，但其毒副反應(yīng)也隨之增大。因此對于腫塊較大的復(fù)發(fā)性肝癌必須嚴(yán)密觀察患者全身與肝功能等情況選擇適當(dāng)?shù)膭┝?。?）將加熱的乙醇注入瘤體（PHEIT）16，17，加熱乙醇可提高乙醇的彌散能力和殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。（3）經(jīng)皮動脈內(nèi)注射無水乙醇（PIAEI）,Kawai等16報(bào)道18例無法常規(guī)治療的肝癌患者（腫瘤最大直徑35mm90mm；平均52mm±16mm）在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮向腫瘤供血動脈內(nèi)注射無水乙

13、醇，結(jié)果表明對于不適合其它治療的晚期HCC，PIAEI是一種有效治療方案。不同作者的PEI療效見表1。   4   合并門靜脈癌栓肝癌的治療   HCC合并門靜脈癌栓（PVTT）高達(dá)50%90%18，這亦是復(fù)發(fā)性肝癌的重要病理生物學(xué)特性。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院一組復(fù)發(fā)性肝癌320例，合并門靜脈癌栓達(dá)162例（50.6%）。門靜脈癌栓又是造成肝癌復(fù)發(fā)與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的重要因素，明顯影響肝癌的治療效果與預(yù)后。因此早期診斷與早期治療是延長患者生存率的關(guān)鍵。林禮務(wù)等19報(bào)道對38例PVTT采用彩色多普勒超聲檢查，以門靜脈栓子中檢出搏動性動脈血流為

14、診斷標(biāo)準(zhǔn)，對PVTT診斷具有較高的敏感性(86.3%)和極高的特異性（93.8%）。對于彩色多普勒診斷不明確的病例可采用細(xì)針抽吸活檢而取得滿意結(jié)果20。   對合并PVTT的復(fù)發(fā)性肝癌治療時，除了對肝內(nèi)癌結(jié)節(jié)治療外，尚需積極治療PVTT，除了手術(shù)取栓、切除以及TACE等方法外，超聲引導(dǎo)門靜脈穿刺直接對PVTT注射無水乙醇尚少見報(bào)道。筆者21曾對18例PVTT行門靜脈穿刺PEI治療，每周12次，每次注入無水乙醇3ml5ml，57次為1個療程，隨訪6個月12個月，其中7例（38.9%）癌栓消失，8例（44.4%）癌栓縮小。該研究組根據(jù)PVTT的雙重或多重供血特點(diǎn)，采用門靜脈聯(lián)合

15、肝動脈穿刺PEI（雙介入）治療取得較好療效22，23。參見表2。    5   肝癌合并肝硬化門靜脈高壓的PEI治療   湯釗猷等27報(bào)道上海肝癌研究所19581996年間對1 785例肝癌行手術(shù)切除，結(jié)果顯示合并肝硬化達(dá)85.4%。復(fù)發(fā)性肝癌可   肝表面或肝包膜下往往是HCC或復(fù)發(fā)性肝癌的好發(fā)部位，由于位置特殊，不僅常被許多檢查疏漏而誤診，而且PEI治療時也常由于肝包膜富含神經(jīng)而引起劇痛，給PEI治療造成困難。也有作者認(rèn)為位于肝表面的小肝癌，PEI治療可能造成乙醇滲漏至腹腔和癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)種植，故被視

16、為PEI的相對禁忌證。因此對于肝表面的復(fù)發(fā)性小肝癌需要行PEI時，應(yīng)注意操作技術(shù)，力爭準(zhǔn)確一次穿刺成功，并注入適量的無水乙醇，當(dāng)乙醇彌散結(jié)節(jié)后，停留時間適當(dāng)延長（1min左右），這樣使乙醇完整滲透、使已凝固癌組織充分失去活性，并逐步退針，或?qū)⒍嘤嘁掖汲槲?，以減少乙醇滲漏。筆者據(jù)此方法治療肝表面小肝癌88例127個結(jié)節(jié)，先后行812例次PEI治療均獲成功，除上述的疼痛外隨訪4年未發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)種植現(xiàn)象。而且由于乙醇是良好的栓塞劑與止血劑，亦未發(fā)現(xiàn)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。   7   高齡肝癌患者的PEI治療   高齡患者由于病情遷延期長、肝臟儲備

17、功能明顯下降，另一方面高齡患者常并發(fā)冠心病、肺心病與高血壓等嚴(yán)重心血管疾病，更增加了手術(shù)的危險(xiǎn)性。有報(bào)道高齡肝癌患者（70歲），由于長時間肝臟功能衰竭與出血使患者術(shù)后1個月死亡率高達(dá)12.5%(4/32)，總的住院死亡率為18.8%，高齡肝癌患者的治療問題成為臨床研究熱點(diǎn)。非手術(shù)治療可成為延長高齡肝癌患者生命，提高生存質(zhì)量的重要途徑。   筆者采用PEI方法對62例高齡肝癌患者進(jìn)行治療，隨訪12個月60個月，1、3和5年累計(jì)生存率分別高達(dá)86.7%、67.3%、48.3%，但必須指出此62例先后進(jìn)行612例次PEI，3例患者其中1例肝功能A級、2例為B級，于注射無水乙醇56

18、次，腹水加重，繼而出現(xiàn)明顯黃疸，13個月后死于肝功能衰竭。此外另有3例（4.8%）患者在注射乙醇中出現(xiàn)短暫心房纖顫，12d后恢復(fù)正常；另有12例（19.4%）患者出現(xiàn)一過性血壓升高，12h后恢復(fù)正常，其余未出現(xiàn)大出血等其它嚴(yán)重的并發(fā)癥。結(jié)果表明量化治療同樣可明顯提高高齡肝癌患者的生存率。            此外，我們認(rèn)為在PEI量化治療高齡肝癌患者中應(yīng)注意：應(yīng)密切注意與監(jiān)測心血管情況，注射前后測量血壓，對嚴(yán)重高血壓與明顯心血管疾病應(yīng)視為禁忌證。高齡肝癌患者肝硬化程度更為嚴(yán)重，應(yīng)根據(jù)病情決定注

19、射量與注射時間間隔，同時治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化。首先穿刺至腫瘤中軸的后部注射，以免前部注射乙醇后聲衰減使腫瘤后部顯示不清。對結(jié)節(jié)融合型復(fù)發(fā)性肝癌，由于纖維隔的存在影響乙醇的彌散，應(yīng)注意行多點(diǎn)、多平面注射。注射過程中，如瘤體外側(cè)肝組織內(nèi)小血管內(nèi)有乙醇高回聲流線者，改變進(jìn)針方向或深度以使乙醇均勻充盈整個瘤體，或抽吸過多乙醇以減少乙醇對瘤體外肝組織的損害。對于腫瘤治療前超聲造影出現(xiàn)增強(qiáng)的病例，于療程結(jié)束再次行造影檢查，可監(jiān)測中遠(yuǎn)期療效。綜上，超聲介入無水乙醇量化治療高齡肝癌患者有較高的臨床應(yīng)用價值，并應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證與PEI治療中操作要點(diǎn)與注意事項(xiàng)。   8 &#

20、160; PEI治療肝癌的副作用與局限性   雖然PEI治療肝癌因療效肯定、方法簡便得到臨床肯定，但方法存在一定的局限性，如療程較長、需反復(fù)多次治療、尚不能一次根治、對較大直徑的腫瘤無水乙醇的彌散范圍因腫瘤內(nèi)纖維隔的影響受到限制。因此需多方向、多平面注射，由于治療周期的延長可能造成針道癌細(xì)胞種植，甚至導(dǎo)致患者肝功能不全與加重肝硬化的程度。   Ishii等28曾報(bào)道348例大于2cm的肝癌PEI治療后4例出現(xiàn)針道癌細(xì)胞種植。新近在臨床上試用多位多孔注射裝置可一次性均勻注射56cm直徑的腫瘤結(jié)節(jié)，有望使PEI治療肝癌取得更好的效果。  

21、 郭佳等報(bào)道超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇治療復(fù)發(fā)性、繼發(fā)性肝癌2 000例，共注射31 000余例次，全部患者治療后未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)證。因此認(rèn)為PEI治療肝癌具有操作簡便、適應(yīng)證廣、副作用少、療效好、價廉、患者易于接受等優(yōu)點(diǎn)。筆者曾報(bào)道PEI量化治療與非量化治療復(fù)發(fā)性肝癌369例共計(jì)注射4 072例次，除1例注射乙醇后第2天出現(xiàn)黑便、17例注射23天后出現(xiàn)黃疸，經(jīng)一般治療12周后恢復(fù)正常外，其他均無大出血、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；約34.6%(128/369)患者于第12次注射時有不同程度疼痛，30分鐘內(nèi)未經(jīng)處理自行緩解；61.5%(227/369)患者發(fā)生低燒，24天自然消退；GPT升

22、高患者占23.5%(87/369)，停止注射1個月內(nèi)恢復(fù)正常；所有患者注射后腎功能與心電圖檢查無明顯變化。369例4 072例次隨訪12個月60個月無一例發(fā)生針道癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，因此針對肝臟腫瘤生長的空間與時間特點(diǎn)進(jìn)行無水乙醇量化治療有較高的臨床應(yīng)用價值13，14。   對PEI 不能根治的反復(fù)發(fā)作的頑固性肝癌與直徑較大的肝癌可聯(lián)合其他介入治療方法，如經(jīng)股動脈插管肝動脈栓塞（TACE）、射頻或微波等綜合治療，對提高療效與延長患者生存率有一定幫助?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S, et al. Results of

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