腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生及其調(diào)節(jié)

1、腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生及其調(diào)節(jié)         【關(guān)鍵詞】  腦缺血；神經(jīng)發(fā)生；調(diào)節(jié)   傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（，）在損傷后缺乏自身修復(fù)能力，自年，等運(yùn)用無血清培養(yǎng)基從小鼠紋狀體分離出神經(jīng)干細(xì)胞（，），并證明它能夠分化成的三類主要細(xì)胞，打破了這一觀點(diǎn)。將的生物學(xué)特征概括為：來源于神經(jīng)組織并可生成神經(jīng)組織；具有自我更新能力；可通過不對(duì)稱分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞類型。目前已公認(rèn)，在成年哺乳動(dòng)物中存在的主要腦區(qū)是側(cè)腦室外側(cè)壁的室下帶（，）和海馬齒狀回（，）的顆粒下層（，）。在

2、一定條件下可增殖分化成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)功能的修復(fù)過程，稱為神經(jīng)發(fā)生。腦缺血是造成神經(jīng)功能缺損的常見疾病，研究缺血后腦組織的病理生理改變及自體的反應(yīng)和調(diào)節(jié)，具有重要的臨床意義。   腦缺血后神經(jīng)發(fā)生的部位 .    在哺乳動(dòng)物大腦的發(fā)育過程中，由神經(jīng)管直接衍生的胚胎神經(jīng)上皮細(xì)胞位于胚胎腦室腔的表面，組成腦室?guī)В規(guī)е械哪承┘?xì)胞深入腦組織組成。等研究發(fā)現(xiàn)，該區(qū)主要有三種細(xì)胞類型：型細(xì)胞：是數(shù)量最多并具有遷移性的成神經(jīng)細(xì)胞；型細(xì)胞：即星形細(xì)胞，在型細(xì)胞外形成髓鞘；型細(xì)胞：是最活躍的增殖細(xì)胞。等應(yīng)用局灶腦缺血模型，采用溴脫氧尿嘧啶核

3、苷（，）標(biāo)記結(jié)合免疫組織化學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)腦缺血后，的明顯增殖，且神經(jīng)母細(xì)胞呈鏈狀伸展至梗死灶旁的紋狀體；缺血后，新紋狀體標(biāo)記細(xì)胞向神經(jīng)元分化，提示腦缺血促進(jìn)的神經(jīng)發(fā)生。 .    成年海馬位于齒狀回的和顆粒細(xì)胞最內(nèi)層。 研究證實(shí)，腦缺血后齒狀回細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的增殖反應(yīng)。等將攜帶有綠色熒光蛋白（）的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒注入沙土鼠，后閉塞雙側(cè)頸總動(dòng)脈造成全腦短暫缺血模型，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的陽性細(xì)胞都存在于，這些細(xì)胞增殖并遷移到顆粒細(xì)胞層（，），表達(dá)生長中的神經(jīng)元標(biāo)記多聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（，）和，后分化成成熟神經(jīng)元，提示腦缺血促進(jìn)了區(qū)的神經(jīng)發(fā)生。 . 

4、0;室管膜、室管膜下和脈絡(luò)叢細(xì)胞  等采用對(duì)室管膜細(xì)胞進(jìn)行分化成嗅球的神經(jīng)元，而體外培養(yǎng)標(biāo)記的細(xì)胞能分裂并發(fā)育成神經(jīng)球，表明室管膜細(xì)胞即為。等采用大鼠大腦中動(dòng)脈線栓模型（，），用標(biāo)記腦缺血、和后室管膜、室管膜下和脈絡(luò)叢細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)后的，陽性細(xì)胞存在室管膜和室管膜下細(xì)胞形成的小丘中，并散在分布于脈絡(luò)叢細(xì)胞，缺血后達(dá)高峰；約.表達(dá)神經(jīng)元核抗原（，），約.表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（，），表明腦缺血也促進(jìn)了室管膜、室管膜下和脈絡(luò)叢的神經(jīng)發(fā)生。   腦缺血后神經(jīng)發(fā)生的主要形式 .  原位激活  正常狀態(tài)下，成年哺乳動(dòng)物中的大多處于靜息狀態(tài)。腦缺血

5、可激活靜息態(tài)的在原位增殖，而后向損傷部位遷移并分化。等在大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)腦缺血后，缺血同側(cè)區(qū)標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)量明顯增加，時(shí)達(dá)高峰；腦缺血后，與嗅球內(nèi)免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞數(shù)增加一致，并且缺血同側(cè)存在大量免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞提示局灶性腦缺血能誘導(dǎo)同側(cè)細(xì)胞增殖和分化。 .  異位激活  腦缺血不僅可以激活缺血區(qū)的，還可以激活遠(yuǎn)隔部位的，甚至使缺血灶周圍的某些成熟細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞骨架的胚胎回復(fù)，出現(xiàn)胚胎神經(jīng)上皮細(xì)胞特性的再表達(dá)。等發(fā)現(xiàn)，后，缺血灶中心處的星形細(xì)胞開始表達(dá)巢蛋白（），隨著時(shí)間的推移，缺血灶及周邊區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞也表達(dá)，并延續(xù)到缺血后周，而且缺血灶附近的一些神經(jīng)元也呈現(xiàn)

6、陽性，因其具有成熟神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞特性，提示是逆向轉(zhuǎn)化的，而不是來源于和。等利用永久性局灶腦缺血模型，研究對(duì)側(cè)半球區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)腦缺血后，陽性反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量增加倍，其中超過的新生細(xì)胞表達(dá)，約的陽性細(xì)胞表達(dá)，提示腦缺血可刺激對(duì)側(cè)半球神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖分化，增加遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)發(fā)生。           腦缺血后神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié) .1  內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（）和干細(xì)胞因子（）  腦缺血后海馬和皮層可表達(dá)多種如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（）、表皮生長因子（）、腦

7、源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（）等。等發(fā)現(xiàn)，腦缺血后向腦室內(nèi)注入可顯著促進(jìn)內(nèi)源性的激活、增殖，隨后遷移入海馬，整合入腦的環(huán)路，改善了神經(jīng)功能缺損的癥狀。是一種具有多種生物活性的，在腦缺血和外傷中起著重要的自我修復(fù)作用。等證實(shí)，腦缺血再灌注后海馬部位于缺血后開始增高，持續(xù)周，表達(dá)的時(shí)間規(guī)律與神經(jīng)元發(fā)生基本一致。 等報(bào)道，腦缺血促進(jìn)和合成，同時(shí)的受體在和的表達(dá)也增高?？梢娔X缺血后和水平的增高促進(jìn)了腦內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生。的調(diào)節(jié)作用并不是獨(dú)立的，它們相互作用，相互影響。除和外，的增殖和分化還受多種的協(xié)同和拮抗作用的影響。作為存活的也需要、的共同作用。 .  神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)不僅介導(dǎo)神經(jīng)元之間和神經(jīng)

8、元與效應(yīng)器之間的信號(hào)傳遞，還參與的增殖和分化。神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)的作用在腦缺血與正常狀態(tài)下時(shí)有所不同。腦缺血時(shí)，興奮性谷氨酸釋放，通過甲基天門冬氨酸（）受體使細(xì)胞去極化，從而引起細(xì)胞內(nèi)與增殖有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖。腦缺血早期，較低濃度的谷氨酸促進(jìn)及其受體的表達(dá)，而稍后爆發(fā)性增高的谷氨酸則導(dǎo)致神經(jīng)毒性。   問題與展望 腦缺血可以激活自體的增殖、遷移、分化，但增殖的數(shù)量有限，而且某些調(diào)節(jié)遷移、分化、存活、神經(jīng)元修復(fù)和突觸形成的因子也不足，不能完成自身修復(fù)。如何增加自體的神經(jīng)發(fā)生，如何誘導(dǎo)損傷區(qū)域內(nèi)神經(jīng)發(fā)生向神經(jīng)元方向分化并在神經(jīng)組織內(nèi)整合，如何避免體內(nèi)抑制神經(jīng)發(fā)生的因素，如何防止新生神經(jīng)元的凋亡等，都值得進(jìn)一步研究。目前，修復(fù)研究已經(jīng)形成兩個(gè)重要的研究方向：試圖控制神經(jīng)元存活和軸突生長的信號(hào)途徑，改變中樞神經(jīng)內(nèi)在的生長能力；采用干預(yù)手段，創(chuàng)造中受損神經(jīng)元生存的合適環(huán)境，進(jìn)一步激活自身的和內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制。若能促進(jìn)自體在體